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CAR-T与阻断PD-1联合治疗在实体瘤中的研究进展

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中国药学杂志 2024年第11期59卷 961-969页

作者：郑梦王燕缪丽燕苏州大学附属第一医院临床药理实验室江苏苏州215006 苏州大学药物研究与转化交叉研究所江苏苏州215123

近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中的临床疗效显著,但在实体瘤的治疗中面临诸多挑战。在实体肿瘤微环境中,CAR-T细胞表面高表达的程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell... 详细信息

近年来,嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells,CAR-T)在血液系统肿瘤中的临床疗效显著,但在实体瘤的治疗中面临诸多挑战。在实体肿瘤微环境中,CAR-T细胞表面高表达的程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death-1,PD-1)是限制发挥疗效的主要因素。故而,阻断PD-1可以提高CAR-T细胞的效应功能,并显著降低肿瘤负荷。本文总结了CAR-T与PD-1阻断联合治疗在实体瘤中临床前及临床中的研究现状。

关键词：嵌合抗原受体T细胞免疫疗法程序性细胞死亡蛋白-1 实体瘤免疫疗法

产前诊断的先天性十二指肠梗阻胎儿出生后的临床特点及治疗

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中华小儿外科杂志 2024年第4期45卷 329-333页

作者：王林燕陈益薛佳金钱云忠钭金法高志刚陈青江浙江大学医学院附属儿童医院普外科国家儿童健康与疾病临床医学研究中心浙江省腹腔脏器微创诊治临床医学研究中心杭州310052

目的总结产前诊断的先天性十二指肠梗阻胎儿出生后的临床特点及治疗经验。方法回顾性分析2011年1月至2020年12月浙江大学医学院附属儿童医院收治的产前诊断为十二指肠梗阻且出生后接受手术治疗的105例患儿临床资料,其中男48例,女57例;... 详细信息

目的总结产前诊断的先天性十二指肠梗阻胎儿出生后的临床特点及治疗经验。方法回顾性分析2011年1月至2020年12月浙江大学医学院附属儿童医院收治的产前诊断为十二指肠梗阻且出生后接受手术治疗的105例患儿临床资料,其中男48例,女57例;首次诊断胎龄在15~39周,出生时胎龄为31^(+1)~42周;患儿出生时体重为(2746.9±608.6)g;早产38例;入院时患儿中位年龄为9 h,范围在1 h至21 d。出生后患儿呕吐40例,其中未开奶26例,开奶14例。伴发其他系统畸形80例,其中先天性心脏病69例,36例患儿合并2种及2种以上畸形。所有患儿均接受手术治疗,术中证实患儿病理类型,术后记录患儿开始进食时间、术后住院时间,观察患儿并发症情况。结果105例患儿手术均成功完成,其中开腹手术23例,腹腔镜手术80例(中转开腹2例),机器人辅助2例。术中发现病理类型包括环状胰腺78例,十二指肠闭锁15例,十二指肠狭窄10例,肠旋转不良13例,十二指肠前门静脉2例,空肠起始部闭锁1例;其中14例患儿同时存在2处或2处以上梗阻。术后开始进食时间(7.64±3.28)d,术后住院时间(16.66±9.12)d。术后出现并发症3例,其中1例吻合口漏及1例肠梗阻患儿,经保守治疗后好转;另1例十二指肠远端闭锁及空肠近端Ⅲ型闭锁术后吻合口狭窄,再次行肠切除肠吻合联合十二指肠成形术后好转。结论产前诊断的先天性十二指肠梗阻胎儿出生后就诊及治疗时间提前,出生后应禁食及胃肠减压,早期手术治疗后预后良好。环状胰腺为最常见的病理类型。通常伴发合并其他系统畸形,产前需重点筛查染色体及心脏。

关键词：十二指肠梗阻产前诊断新生儿病理腹腔镜手术

人参皂苷Rg调控SIRT3介导ATP5A1去乙酰化减轻HL-1心肌细胞缺氧/复氧损伤的研究

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中国中药杂志 2024年

作者：陈原原辛高杰刘子馨张会雨郭帆胥淑娟王苑崔晓珊郭浩付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病临床医学研究中心

探讨人参皂苷Rg1通过沉默信息调节因子3（silent information regulator 3， SIRT3）抑制ATP合成酶α-亚基（ATP synthase subunit alpha， ATP5A1）乙酰化减轻HL-1细胞缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation， H/R）损伤的机制。该研究以HL-1细胞为研究对象，通过缺氧6 h、复氧2 h构建H/R损伤模型。首先采用细胞活力检测试剂盒筛选人参皂苷Rg1的最佳有效浓度，然后通过微量法检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase， LDH）漏出量，评估人参皂苷Rg1对HL-1心肌细胞H/R损伤的保护作用。进一步采用蛋白印迹法检测心肌细胞中SIRT3表达量和线粒体蛋白乙酰化水平；荧光素酶法测定三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）含量，免疫共沉淀检测ATP5A1乙酰化水平；Seahorse XFp测定细胞耗氧率（oxygen consumption rate， OCR）和流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果显示，与对照组比较，模型组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高；与模型组比较，人参皂苷Rg1组LDH漏出量显著减少，SIRT3表达量升高，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著降低，OCR升高，ATP含量增加，细胞凋亡率减少；与人参皂苷Rg1组比较，人参皂苷Rg1+si SIRT3组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高。综上所述，人参皂苷Rg1可以通过SIRT3抑制ATP5A1乙酰化改善线粒体呼吸功能减轻HL-1细胞H/R损伤。

关键词：人参皂苷Rg ATP5A1乙酰化缺氧/复氧损伤线粒体呼吸功能

基于质量控制状况、临床应用及网络药理学的天麻质量标志物预测分析

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中国新药杂志 2024年第13期33卷 1329-1338页

作者：祁昱彤孟硕彭勍任钧国张淼刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所/中药药理北京市重点研究室北京100091

天麻是息风止痉类代表中药,药用历史悠久。临床上以天麻为君药的复方不胜枚举,疗效十分广泛。然而现行质量标准仅以天麻素和对羟基苯甲醇2个指标的含量来评价天麻品质的优劣,并不十分科学,且已经不能满足中药天麻的进一步开发和利用。... 详细信息

天麻是息风止痉类代表中药,药用历史悠久。临床上以天麻为君药的复方不胜枚举,疗效十分广泛。然而现行质量标准仅以天麻素和对羟基苯甲醇2个指标的含量来评价天麻品质的优劣,并不十分科学,且已经不能满足中药天麻的进一步开发和利用。本文对天麻质量控制状况及临床应用进行综述,基于中药质量标志物(quality marker,Q-marker)理论,从传统药性及药效、特有化学成分、网络药理学等角度对天麻进行Q-marker初步预测分析,为天麻质量控制提供科学依据。

关键词：天麻质量控制网络药理学质量标志物酚酸类

人参皂苷Rg1调控SIRT3介导ATP5A1去乙酰化减轻HL-1心肌细胞缺氧/复氧损伤的研究

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中国中药杂志 2024年第19期 5273-5280页

作者：陈原原辛高杰刘子馨张会雨郭帆胥淑娟王苑崔晓珊郭浩付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病临床医学研究中心

探讨人参皂苷Rg1通过沉默信息调节因子3（silent information regulator 3, SIRT3）抑制ATP合成酶α-亚基（ATP synthase subunit alpha, ATP5A1）乙酰化减轻HL-1细胞缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation, H/R）损伤的机制。该研究以HL-1心肌细胞为研究对象，通过缺氧6 h、复氧2 h构建H/R损伤模型。首先采用细胞活力检测试剂盒筛选人参皂苷Rg1的最佳有效浓度，然后通过微量法检测乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）漏出量，评估人参皂苷Rg1对HL-1心肌细胞H/R损伤的保护作用。进一步采用蛋白免疫印迹法检测心肌细胞中SIRT3表达量和线粒体蛋白乙酰化水平；荧光素酶法测定三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）含量，免疫共沉淀检测ATP5A1乙酰化水平；Seahorse XFp测定细胞耗氧率（oxygen consumption rate, OCR）,流式细胞仪检测细胞凋亡情况。结果显示，与正常组比较，模型组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高；与模型组比较，人参皂苷Rg1组LDH漏出量显著减少，SIRT3表达量升高，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著降低，OCR升高，ATP含量增加，细胞凋亡率减少；与人参皂苷Rg1组比较，人参皂苷Rg1+si SIRT3组LDH漏出量显著增加，SIRT3表达量降低，线粒体蛋白乙酰化水平和ATP5A1乙酰化水平显著升高，OCR降低，ATP含量减少，细胞凋亡率升高。综上所述，人参皂苷Rg1可以通过SIRT3抑制ATP5A1乙酰化改善线粒体呼吸功能减轻HL-1细胞H/R损伤。

关键词：人参皂苷Rg1 ATP5A1乙酰化缺氧/复氧损伤线粒体呼吸功能

痰瘀同治方基于TGF-β信号通路维持血管稳态治疗动脉粥样硬化的机制研究

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中国中药杂志 2024年

作者：崔晓珊张会雨陈原原李亮高佳明郝伟谢成志刘建勋付建华郭浩中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病临床医学研究中心

以转化生长因子-β（TGF-β）/ SMAD 家族成员 2/3（Smad2/3）信号通路为切入点，探讨痰瘀同治方治疗小鼠动脉粥样硬化（AS）的可能作用机制及组方配伍意义。8只C57BL/6J小鼠作为正常组，给予普通饲料喂养，35只同品系ApoE-/-小鼠通过... 详细信息

以转化生长因子-β（TGF-β）/ SMAD 家族成员 2/3（Smad2/3）信号通路为切入点，探讨痰瘀同治方治疗小鼠动脉粥样硬化（AS）的可能作用机制及组方配伍意义。8只C57BL/6J小鼠作为正常组，给予普通饲料喂养，35只同品系ApoE-/-小鼠通过高脂饲料喂养8周制备AS模型。造模成功后随机分为模型组、痰瘀同治组(18.2 mg·kg-1)、化痰组(10.4mg·kg-1)、祛瘀组(7.8 mg·kg-1)各8只。除正常组外，其余各组均采用高脂饲料连续8周喂养制备AS模型，之后各组小鼠均灌胃8周。采用ELISA检测总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素18（IL-18）水平；HE染色、油红O染色及Russell-Movat五色染观察小鼠主动脉组织的病理学形态变化，并计算主动脉斑块面积占比、红染脂质面积占比、胶原纤维及弹力纤维占比；免疫荧光法检测基质金属蛋白酶2（MMP2）及组织金属蛋白酶抑制物-2（TIMP2）蛋白表达水平；Western blot检测主动脉TGF-β1、TGF-β2、Smad2/3、Smad7的蛋白表达；实时荧光PCR法检测小鼠主动脉组织转化生长因子-β受体（TGF-βR）、TGF-β1、Smad2/3、Smad7、细胞黏附分子-1（ICAM-1）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1） mRNA表达量。结果显示，与正常组比较，模型组血浆TC、LDL-C升高，HDL-C显著降低；血浆IL-1β、IL-18显著升高；主动脉斑块面积占比、红染脂质面积占比及胶原纤维占比增加;主动脉弓中MMP2表达显著上调， TIMP2表达显著下调;主动脉组织TGF-βR、TGF-β1、p-Smad2/3蛋白及mRNA表达水平显著升高，Smad7表达水平降低；与模型组比较，痰瘀同治组血浆TC、LDL-C显著降低，HDL-C显著升高；血浆IL-1β、IL-18显著降低；主动脉斑块明显缩小，主动脉斑块病变程度显著减小；主动脉弓中MMP2表达明显下调；ICAM-1、VCAM-1 mRNA表达水平显著降低；主动脉组织TGF-β1、p-Smad2/3蛋白及mRNA表达水平显著降低，Smad7蛋白表达水平不同程度升高；与痰瘀同治组比较，祛瘀组LDL-C显著升高，血浆IL-1β、IL-18升高；化痰组主动脉弓中MMP2表达上调， TIMP2表达下调。综上，痰瘀同治方基于痰毒、瘀血致病组方配伍而成，化痰组主要发挥调节血脂代谢、调控炎症因子等作用，而祛瘀组主要发挥维持血管壁通透性、抑制斑块发展、稳定斑块的作用，全方维持血管稳态，其作用机制可能涉及抑制主动脉中TGF-β1的表达，减少Smad2/3的磷酸化，同时提高Smad7的表达水平。

关键词：动脉粥样硬化痰瘀同治方血管稳态转化生长因子-β Smad2/3 Smad7

胃窦癌组织中LAG-3 FGL1 MHC-Ⅱ的表达与预后的关系

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中国肿瘤临床 2024年第2期51卷 64-69页

作者：戚颖黄子祺别鸿宇颜次慧任秀宝天津医科大学肿瘤医院生物技术研究室国家恶性肿瘤临床医学研究中心天津市恶性肿瘤临床医学研究中心天津市肿瘤免疫与生物治疗重点实验室天津市300060

目的:探索新型免疫检查点淋巴细胞激活基因3(lymphocyte-activation gene 3,LAG-3)、纤维蛋白原样蛋白1(fibrinogenlike protein 1,FGL1)、主要组织相容性复合体Ⅱ类分子(major histocompatibility complex classⅡ,MHC-Ⅱ)在胃窦癌(gastric antral cancer,GAC)中的表达情况与预后的相关性。方法:收集2012年1月至2014年12月于天津医科大学肿瘤医院诊断为GAC的67例患者病理标本,分别进行石蜡切片制作,采用免疫组织化学法检测LAG-3、FGL1、MHC-Ⅱ三个指标的表达情况,并用统计学方法分析组间差异。采用Kaplan-Meier法评估LAG-3、FGL1、MHC-Ⅱ的表达水平与GAC患者预后之间的关系并绘制生存曲线。结果:GAC患者中,肿瘤大小0.05)。结论:GAC患者LAG-3、MHC-Ⅱ在不同区域的表达量存在差异,GAC患者LAG-3及其配体在免疫细胞的表达对预后产生积极影响,提示免疫细胞中LAG-3/MHC-Ⅱ可以作为GAC患者预后标志物,为临床个体化免疫治疗提供新的依据。

关键词：胃窦癌淋巴细胞激活基因3 纤维蛋白原样蛋白1 主要组织相容性复合体Ⅱ类分子生存预后

不同年龄下总前列腺特异性抗原和游离/总前列腺特异性抗原比值筛查前列腺癌的最佳切点值探讨及验证

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中华肿瘤杂志 2024年第4期46卷 354-364页

作者：刘晓敏段洪媛张东琦陈冲吉雨婷张芸萌冯卓伟刘亚李净净张钰李晨阳张雅聪杨雷吕章艳宋方方宋丰举黄育北国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市肿瘤分子流行病重点实验室、天津医科大学肿瘤医院肿瘤流行病与生物统计研究室天津300060 国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究、天津医科大学肿瘤医院信息处天津300060 国家恶性肿瘤临床医学研究中心、天津市恶性肿瘤临床医学研究、天津医科大学肿瘤医院检验科天津300060 北京市肿瘤防治研究办公室、恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室、北京大学肿瘤医院北京100143

目的探讨总人群及不同年龄下总前列腺特异性抗原(tPSA)和游离前列腺特异性抗原(fPSA)与tPSA比值(fPSA/tPSA)筛查前列腺癌的最佳切点值及筛查准确性。方法基于天津市常见恶性肿瘤联合筛查项目人群及同期天津市常见恶性肿瘤队列人群,选取2... 详细信息

目的探讨总人群及不同年龄下总前列腺特异性抗原(tPSA)和游离前列腺特异性抗原(fPSA)与tPSA比值(fPSA/tPSA)筛查前列腺癌的最佳切点值及筛查准确性。方法基于天津市常见恶性肿瘤联合筛查项目人群及同期天津市常见恶性肿瘤队列人群,选取2017年以来基线未患癌且接受tPSA及fPSA检测的男性,基于Cox回归采用时间依赖的受试者工作特征曲线(tdROC)及曲线下面积(tdAUC)评价tPSA和fPSA/tPSA比值筛查2年内总体人群及年龄特异性(研究,中位随访1.48年后,共发现332例前列腺癌患者。总人群中(n=5180),tPSA和fPSA/tPSA筛查2年内新发前列腺癌的tdAUC分别为0.852和0.748,最佳切点值分别为5.08 ng/ml和0.173。按年龄分层后,<60岁、60~<70岁和≥70岁年龄组tPSA年龄特异性切点值分别为3.13、4.82、11.54 ng/ml,年龄别特异性fPSA/tPSA最佳切点值分别为0.153、0.135、0.130。相应年龄别特异性切点值下,<60岁、60~<70岁和≥70岁男性tPSA筛查前列腺癌的灵敏度分别为92.3%、82.0%和77.6%,特异度分别为84.7%、81.3%和75.4%;fPSA/tPSA筛查前列腺癌的灵敏度分别为74.4%、53.3%和55.9%,特异度分别为83.8%、83.7%和83.7%。Bootstrap内部验证及PLCO外部验证均得到类似的结果,tPSA及fPSA/tPSA联合后可进一步改善筛查的准确性。结论为提高筛查准确性,推荐在一般风险人群中,采用年龄别特异性的tPSA和fPSA/tPSA筛查切点值来筛查前列腺癌。

关键词：前列腺肿瘤总前列腺特异性抗原游离前列腺特异性抗原筛查年龄特异性筛查切点值

中美两国恶性肿瘤疾病负担、流行趋势及归因风险因素比较

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中华肿瘤杂志 2024年第7期46卷 646-656页

作者：吉雨婷刘斯文张芸萌段洪媛刘晓敏冯卓伟李净净吕章艳黄育北天津医科大学肿瘤医院肿瘤流行病与生物统计研究室/国家恶性肿瘤临床医学研究中心/天津市恶性肿瘤临床医学研究中心/天津市肿瘤分子流行病重点实验室天津300060

目的比较中美两国主要恶性肿瘤的疾病负担、流行趋势、5年相对生存率和归因风险因素差异,为制定中国肿瘤防控政策提供参考。方法采用描述性研究方法,数据来源于GLOBOCAN数据库,美国国家癌症研究所的监测、流行病学与终末结果项目数据库... 详细信息

目的比较中美两国主要恶性肿瘤的疾病负担、流行趋势、5年相对生存率和归因风险因素差异,为制定中国肿瘤防控政策提供参考。方法采用描述性研究方法,数据来源于GLOBOCAN数据库,美国国家癌症研究所的监测、流行病学与终末结果项目数据库,全球疾病负担2019数据库以及既往研究。主要指标包括不同部位恶性肿瘤的发病例数、死亡例数、Segi's世界人口年龄标准化发病率(世标发病率)和死亡率(世标死亡率),5年相对生存率,人群归因分数(PAF)。结果2022年中国新发恶性肿瘤482.5万例,死亡257.4万例,世标发病率(201.6/10万)低于美国(367.0/10万),世标死亡率(96.5/10万)高于美国(82.3/10万)。肺癌高居中国恶性肿瘤疾病负担首位,发病和死亡例数分别占全部恶性肿瘤的22.0%和28.5%。乳腺癌(11.5%)、前列腺癌(9.7%)和肺癌(9.5%)是美国发病前3位的恶性肿瘤,同时也是前5位死因的癌种,而中国恶性肿瘤死因第2~5位均为消化系统肿瘤(肝癌12.3%,胃癌10.1%,结直肠癌9.3%,食管癌7.3%)。2000—2018年,中国恶性肿瘤总体世标发病率呈上升趋势,世标死亡率呈下降趋势,而美国在2000年以后恶性肿瘤的发病率和死亡率均有明显下降趋势。中国乳腺癌、结直肠癌和甲状腺癌发病率上升较快,胃癌、肝癌和食管癌的发病率和死亡率下降,但仍具有较重的疾病负担。2003—2015年,中国总体恶性肿瘤5年相对生存率从30.9%上升到40.5%。但除食管癌外,其他主要恶性肿瘤5年相对生存率均低于美国。2019年,归因于潜在可改变风险因素的中国恶性肿瘤死亡PAF为48.3%,与美国相近(49.8%),其中,吸烟是最主要的可改变风险因素,中美两国PAF均>30%。另外,中国约有18.8%的恶性肿瘤来源于可以预防的慢性感染,如乙型肝炎病毒、幽门螺旋杆菌等,而美国只有<4%的恶性肿瘤归因于感染。结论中国恶性肿瘤防治工作取得了长足进展,但仍然面临严重的疾病负担,癌谱正在从发展中国家向发达国家转变,应重视可改变因素,综合施策,科学防癌。

关键词：恶性肿瘤发病死亡流行趋势 5年生存率归因风险