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基于网络药理学和实验验证的桂枝甘草汤抗心肌缺血再灌注损伤的作用机制研究

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中国中药杂志 2024年第3期49卷 798-808页

作者：李连雨陈林霖刘萍湖北中医药大学中药资源与中药复方教育部重点实验室湖北武汉430065 湖北中医药大学基础医学院湖北武汉430065

基于网络药理学探讨桂枝甘草汤(Guizhi Gancao Decoction,GGD)对心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia-reperfusion injury,MI/RI)大鼠的保护作用及可能的药理机制。首先通过中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、SwissTargetPrediction数据库和文献检索获取GGD抗MI/RI的化学成分及作用靶点,采用STRING数据库和Cytoscape 3.7.2软件对交集靶点进行蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络分析,对核心靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)和京都基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)富集分析,并构建“药物-核心成分-靶点-通路”网络,采用AutoDock Vina软件对主要活性成分与关键靶点进行分子对接验证。然后构建MI/RI大鼠模型,观察大鼠心肌梗死面积变化,苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)检测心肌细胞病理和超微结构改变,蛋白免疫印迹(Western blot,WB)检测心肌组织相关蛋白表达。从GGD中筛选得到75个活性成分,对应318个治疗MI/RI靶点。PPI筛选得到肿瘤蛋白p53基因(tumor protein p53,TP53)、丝氨酸/苏氨酸激酶3(serine/threonine kinase 1,AKT1)、信号传导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT3)、非受体酪氨酸激酶(non-receptor tyrosine kinase,SRC)、丝裂原活化蛋白激酶1(mitogen-activated protein kinase 1,MAPK1)、丝裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK3)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)等46个核心靶点。GO和KEGG富集分析得知,核心靶点主要影响细胞增殖和迁移、信号转导、细胞凋亡、转录过程,涉及癌症、糖尿病并发症中的高级糖基化终末产物-受体(advanced glycation end products-receptor,AGERAGE)、MAPK等信号通路。分子对接结果显示,GGD核心成分肉桂醛、儿茶素和甘草查尔酮A与MAPK1、MAPK3等核心靶点均具有较好的结合活性。动物实验结果显示,GGD能够显著减少心肌梗死面积,提高MI/RI大鼠超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平,同时降低丙二醛(malondialdehyde,MDA)、乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CK-MB)水平;HE染色和TEM结果显示,模型组大鼠经GGD预处理后心肌细胞结构恢复正常,病理状态和线粒体超微结构损伤有所改善,且两药合用效果优于单用。WB结果显示GGD可显著下调心肌组织c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、酪氨酸磷酸蛋白激酶(tyrosine phosphoprotein kinase,p38)和上调细胞外调节蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK1/2)蛋白的磷酸化水平。结果表明,GGD可能通过桂枝、甘草的协同作用调控MAPK信号通路,发挥抗MI/RI作用。

关键词：网络药理学桂枝甘草汤心肌缺血再灌注损伤 MAPK信号通路

天麻素通过调节SREBP1c信号通路抑制非酒精性脂肪肝

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中国实验方剂学杂志 2024年第11期30卷 70-77页

作者：张孟莲张耀文唐林峰巩仔鹏韩岚王丹丹安徽中医药大学药学院现代中药安徽省重点实验室合肥230012 贵州医科大学省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室贵阳550014

目的:观察天麻素对高脂高胆固醇饲料(HFHC)诱导的小鼠在类固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)信号通路中的影响,研究天麻素治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的作用机制。方法:体内采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机分为4组,每组6只,分别为正常组... 详细信息

目的:观察天麻素对高脂高胆固醇饲料(HFHC)诱导的小鼠在类固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1c)信号通路中的影响,研究天麻素治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的作用机制。方法:体内采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机分为4组,每组6只,分别为正常组、天麻素组(50 mg·kg^(-1))、模型组、模型加天麻素组(50 mg·kg^(-1))。小鼠给予HFHC喂养4周建立NAFLD模型,4周后处死并取出小鼠肝脏组织。体外实验选用Huh7细胞,分为5组,游离脂肪酸(200μmol·L^(-1),油酸-棕榈酸2∶1)诱导NAFLD细胞模型;24 h后每组加入不同浓度的天麻素(0、5、10、20、40μmol·L^(-1))继续培养24 h。油红O染色检测小鼠肝脏和Huh7细胞内脂质蓄积情况,苏木素-伊红(HE)染色观察肝组织病理形态变化,全自动生化分析仪检测血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三脂(TG)的水平。相关试剂盒检测肝脏TC、TG和游离脂肪酸(FFA)的含量。实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)和蛋白免疫印迹法(Western blot)分别检测脂质合成关键蛋白脂肪酸合成酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)和硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)的表达。结果:与正常组比较,模型组小鼠血清TC、LDL-C和TG含量显著升高(P<0.01),出现脂肪肝病变且肝内TC、TG和FFA含量显著升高(P<0.01),Huh7细胞脂质蓄积水平显著升高(P<0.01),小鼠和Huh7细胞脂质合成相关基因SREBP1c、FASN、ACC1和SCD1的表达水平显著升高(P<0.01)。与模型组比较,天麻素治疗后小鼠血清TC、LDL-C和TG水平明显降低(P<0.05,P<0.01),脂肪肝病变明显改善,肝脏TC、TG和FFA含量显著降低(P<0.05,P<0.01),Huh7细胞脂质蓄积水平明显降低(P<0.05,P<0.01),小鼠和Huh7细胞脂质合成相关基因SREBP1c、FASN、ACC1和SCD1的表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01)。结论:天麻素能够降低肝内脂质积累与血脂水平,改善HFHC诱导的NAFLD,其作用机制可能与调节SREBP1c脂质合成相关信号通路有关。

关键词：天麻素非酒精性脂肪肝固醇调节元件结合蛋白1c 血脂紊乱脂肪变性

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安神定志方对D-半乳糖协同AβO诱导的小鼠阿尔茨海默病样行为的改善作用及机制研究

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药学学报 2024年第1期59卷 119-134页

作者：瞿艳吴欢朱国旗王训翠新安医学教育部重点实验室安徽合肥230038 安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038 中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学分子生物学(脑病)重点实验室安徽合肥230012

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小... 详细信息

本研究旨在探讨安神定志方(ADP)对小鼠阿尔茨海默病(AD)样行为的改善作用及机制。采用超高效液相色谱-飞行时间质谱技术标定ADP的主要成分。以D-半乳糖(D-gal)协同Aβ1-42寡聚体(AβO)诱导小鼠AD样行为,运用多种行为学方法评估ADP对小鼠AD样行为的影响;Nissl染色与透射电镜观察海马组织的病理形态改变;ELISA检测氧化应激和炎症相关因子水平;Western blot检测Aβ、Tau和胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达。根据TCMSP和HERB数据库筛选ADP的活性成分,利用Swiss Target Prediction平台预测活性成分的作用靶点;通过TTD、OMIM、GeneCards和DisGeNET数据库预测AD的疾病靶点;运用Metascape数据库对共有靶点进行GO、KEGG富集分析。结合GO和KEGG分析结果进行体内实验验证,从PI3K/Akt、钙信号通路以及突触功能角度探究ADP改善小鼠AD样行为的潜在机制。最后使用Autodock Vina对ADP的核心成分与已验证靶点进行分子对接。动物实验经安徽中医药大学动物伦理委员会批准(批准号:AHUCM-mouse-2021080)。结果表明,ADP中含有ginsenoside Rg1、ginsenoside Rb1、tenuifolin、poricoic acid B、α-asarone等主要化学成分。ADP显著改善D-gal协同AβO诱导的AD小鼠焦虑样行为和记忆损伤,保护海马神经元,降低氧化应激和炎症水平,抑制Aβ、磷酸化Tau表达。网络药理学结果提示PI3K/Akt、钙信号通路以及与突触后膜相关的细胞组分可能是ADP改善AD的关键因素。动物实验进一步确证ADP作用可以上调小鼠海马N-甲基-D-天氡氨酸离子型谷氨酸受体2A(GluN2A)、突触后致密蛋白95(PSD95)、钙蛋白酶1(calpain-1)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、磷酸化环腺苷酸应答元件结合蛋白(p-CREB)、脑源性神经营养因子(BDNF)的表达,抑制p-GluN2B和calpain-2表达。分子对接结果表明,ADP的核心成分panaxacol、dehydroeburicoic acid、deoxyharringtonine等与已验证靶点GRIN2A、GRIN2B、PSD95等均具有较强结合力。综上表明,ADP能够改善D-gal协同AβO诱导的小鼠AD样病理变化和行为改变,其调控机制可能和NMDAR/calpain、Akt/CREB/BDNF通路有一定的关联性。

关键词：安神定志方阿尔茨海默病氧化应激炎症反应突触缺失

超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱法鉴定黄大茶化学成分

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色谱 2024年第9期42卷 837-855页

作者：黄若童戎雪雯付晓洁陈畅储俊许娜吴欢安徽中医药大学科研技术中心安徽合肥230038 安徽农业大学茶树生物学与资源利用国家重点实验室安徽合肥230036 安徽省中药研究与开发重点实验室安徽合肥230012 食药用菌功能活性与资源利用安徽省联合共建学科重点实验室安徽合肥230038

黄大茶是中国特有的茶叶品种,具有降脂、降糖、改善代谢综合征的保健功效,但由于缺乏对黄大茶化学成分的研究,其功效性物质基础尚未被完全揭示。本研究以超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q TOF/MS)作为检测工具,结合中性丢失... 详细信息

黄大茶是中国特有的茶叶品种,具有降脂、降糖、改善代谢综合征的保健功效,但由于缺乏对黄大茶化学成分的研究,其功效性物质基础尚未被完全揭示。本研究以超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱(UPLC-Q TOF/MS)作为检测工具,结合中性丢失和特征碎片离子等信息,对黄大茶的主要化学成分进行筛查和分析。选取Waters ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(100 mm×21 mm,17μm)进行分离,以01%甲酸水和乙腈作为流动相进行梯度洗脱,流速02 mL/min,进样量2μL,柱温35℃。在电喷雾电离(ESI)正/负离子模式下,利用全信息串联质谱(MSE)技术采集黄大茶样品溶液的质谱信息。通过查阅文献构建茶叶化学成分数据库,主要包括化学名称、分子式、结构式、准分子离子、碎片离子等信息,对自建数据库中的化学成分按照骨架结构进行归类;基于UPLC-Q TOF/MS测定结果,利用对照品对主要类别化合物的质谱裂解规律进行梳理,并总结其特征碎片离子和中性丢失特征;结合化合物的保留时间、准分子离子、碎片离子等信息对化合物结构进行表征。本研究共从黄大茶中鉴定出87个化学成分,包括10个儿茶素类、32个黄酮类、16个酚酸类、12个鞣质类、6个茶黄素类以及11个其他类别化合物,其中14个成分经对照品予以验证。该方法能够全面阐明黄大茶的主要化学成分,为黄大茶功效性成分发现、品质评价提供科学依据和数据支撑。

关键词：超高效液相色谱-四极杆-飞行时间质谱中性丢失特征碎片离子黄大茶化学成分

联合机器学习和网络药理学探究小柴胡汤治疗类风湿关节炎的作用机制

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中医学报 2024年第2期39卷 383-392页

作者：陈丝梦孟祥文王金程芷洛宣自华贾晓益安徽中医药大学安徽合肥230012 安徽省中药复方重点实验室安徽合肥230012 安徽省中药研究与开发重点实验室安徽合肥230012

目的:本研究旨在利用机器学习和网络药理学探讨小柴胡汤治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的分子机制。方法:基于中药系统药理学数据库和分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)获取小柴胡汤的化学成分,利用Swiss Target Prediction和HERB数据库预测活性成分靶点。利用R软件包GEOquery获取RA相关数据集GSE93272的表达谱和临床信息,并筛选差异靶点。通过机器学习算法支持向量机(support vector machine,SVM)进一步筛选疾病靶点基因。疾病靶点与活性成分靶点的交集靶点为小柴胡汤治疗RA的潜在作用靶点。利用clusterProfiler包对潜在靶点进行基因本体(Gene Ontology,GO)功能富集分析和WikiPathway通路富集分析。将活性成分和潜在作用靶点导入Cytoscape 3.8.2软件构建“药物-活性成分-潜在靶点-疾病”网络,拓扑分析获取小柴胡汤治疗RA的核心成分。利用LASSO回归筛选小柴胡汤治疗RA的核心靶点。利用ssGSEA算法对核心靶点进行免疫浸润分析。结果:共筛选出有效活性成分193个,相关靶点2719个。通过limma包差异分析共筛选出1361个差异基因。基于SVM进一步筛选得到357个差异基因,潜在靶点62个。GO富集分析得到489个GO条目,信号通路富集分析得到70条Wiki信号通路。“药物-活性成分-潜在靶点-疾病”网络分析发现香豆雌酚可能是小柴胡汤治疗RA的核心成分。LASSO回归筛选到趋化素样因子(chemokine like factor,CKLF)和胱抑素A(cystatin A,CSTA)可能是小柴胡汤治疗RA的核心作用靶点。数据分析显示,与正常样本比较,RA患者中CKLF和CSTA均呈现高表达趋势(P<0.0001),且具有良好的诊断效能。免疫浸润分析表明,RA的发生发展与多种免疫细胞失调相关,核心靶点CKLF和CSTA可通过调控多种免疫细胞浸润缓解RA的进程。结论:小柴胡汤可能通过抗炎、调节免疫细胞功能等多方面发挥对RA的治疗作用。

关键词：小柴胡汤类风湿关节炎免疫浸润机器学习网络药理学

芡实壳提取物的抗氧化活性及对口腔溃疡模型大鼠的治疗作用

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南方医科大学学报 2024年第4期44卷 787-794页

作者：王琼许凤清邓梦云任梦婷王桐生吴德玲安徽中医药大学药学院安徽合肥230012 安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230012 安徽中医药大学中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学中药饮片制造新技术安徽省重点实验室安徽合肥230012

目的研究芡实壳对口腔溃疡模型大鼠的防治作用及其潜在作用机制。方法分别以福林酚法、硝酸铝比色法测定芡实壳-萃取物中多酚、黄酮含量;以DPPH·、ABTS^(+)·、·OH和·O_(2)4种自由基清除实验评价体外抗氧化活性;冰醋酸灼伤法建立口... 详细信息

目的研究芡实壳对口腔溃疡模型大鼠的防治作用及其潜在作用机制。方法分别以福林酚法、硝酸铝比色法测定芡实壳-萃取物中多酚、黄酮含量;以DPPH·、ABTS^(+)·、·OH和·O_(2)4种自由基清除实验评价体外抗氧化活性;冰醋酸灼伤法建立口腔溃疡大鼠模型。采用酶联免疫法检测血清中氧化因子水平;HE染色观察溃疡黏膜组织病理变化;Western blot方法检测溃疡黏膜组织中Keap1、Nrf2、Nes-Nrf2和HO-1蛋白表达水平。结果乙酸乙酯萃取物中多酚、黄酮含量为306.74±1.04 mg/g、23.43±0.61 mg/g,其清除DPPH·、ABTS^(+)·自由基的IC50分别是3.42±0.97µg/mL、3.32±0.90µg/mL(P<0.01);乙酸乙酯组能明显改善模型动物口腔黏膜损伤,提高血清中CAT水平、降低MDA水平(P<0.01),显著增加血清中NEs-Nrf2(P<0.01)以及HO-1(P<0.05)蛋白表达量、降低Keap1(P<0.01)蛋白表达量显著。结论芡实壳提取物对口腔溃疡有一定治疗作用,其作用机制可能是通过激活Keap1/Nrf2/HO-1信号通路。

关键词：芡实壳抗氧化活性口腔溃疡 Nrf2 HO-1 Keap1

肉桂酸-小檗碱共晶长期给药对小鼠肠道屏障及肠道菌群的影响

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安徽中医药大学学报 2024年

作者：高文恒李孟孟何勇何仔昂杨晔尹登科中药复方安徽省重点实验室安徽中医药大学药学院药物制剂技术与应用安徽省重点实验室合肥工业大学化学与化工学院

目的观察肉桂酸-小檗碱共晶（cinnamicacid-berberine cocrystal，CBBR）和小檗碱（berberine，BBR）长期口服给药对小鼠肠道屏障及肠道菌群的影响。方法将小鼠随机分为对照（control，CTL）组、BBR组和CBBR组，每组6只；各组小鼠每天... 详细信息

目的观察肉桂酸-小檗碱共晶（cinnamicacid-berberine cocrystal，CBBR）和小檗碱（berberine，BBR）长期口服给药对小鼠肠道屏障及肠道菌群的影响。方法将小鼠随机分为对照（control，CTL）组、BBR组和CBBR组，每组6只；各组小鼠每天灌胃相应药物（BBR：70 mg/kg；CBBR：100 mg/kg），连续灌胃9周。每周称量小鼠体质量，9周后麻醉处死小鼠，测定小鼠结肠长度；HE染色观察小鼠结肠组织病理变化；AB-PAS染色观察小鼠结肠黏液层厚度和杯状细胞数量变化；免疫荧光染色法和Westernblot法检测小鼠结肠紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin-1、Occludin）表达水平；16SrDNA测序分析小鼠肠道菌群变化。结果与CTL组比较，BBR组和CBBR组小鼠体质量显著减少（P＜0.05），各组小鼠结肠长度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；HE和AB-PAS染色结果显示，小鼠结肠组织结构、杯状细胞及黏液层无明显改变；免疫荧光染色和Westernblot法检测结果表明，与对照组比较，给药组ZO-1、Claudin-1、Occludin蛋白表达差异无统计学意义（P＞0.05）；α多样性分析和主坐标分析显示，给药BBR和CBBR后改变了肠道菌群的多样性和结构组成，显著升高了另枝菌属（Alistipes）、臭杆菌属（Odoribacter）、罗氏菌属（Rosenuria）、瘤胃球菌属（norank-f-Ruminococcaceae）、优/真杆菌属（eubacterium-xylanophilum-group）的丰度（P＜0.05）；与BBR组比较，CBBR组臭杆菌属（Odoribacter）、优/真杆菌属（eubacterium-xylanophilum-group）丰度显著升高（P＜0.05），拟杆菌属（Bacteroides）丰度显著下降（P＜0.05）。结论CBBR和BBR长期给药可显著降低小鼠体质量，能调节小鼠肠道菌群的组成和某些菌属的丰度，对小鼠肠道屏障无显著影响。

关键词：小檗碱肉桂酸-小檗碱共晶肠道屏障肠道菌群

霍山石斛化学成分、药理作用研究进展及质量标志物的预测分析

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中国中药杂志 2024年

作者：蔡明蔡静雯杨青山于娇解会群韩岚彭代银安徽中医药大学第二附属医院药学部安徽省药食同源天然资源开发与利用工程实验室安徽中医药大学药学院中药复方安徽省重点实验室安徽道地中药材品质提升协同创新中心中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)药学部亳州学院中药学院

霍山石斛位于“九大仙草”之首，具有益胃生津、滋阴清热等功效，现代药理学研究表明霍山石斛具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、保肝等多种作用。随着研究的深入，其化学成分、药理作用等方面备受关注，该文对霍山石斛的化学成分、药理作用进... 详细信息

霍山石斛位于“九大仙草”之首，具有益胃生津、滋阴清热等功效，现代药理学研究表明霍山石斛具有抗肿瘤、降血糖、抗炎、保肝等多种作用。随着研究的深入，其化学成分、药理作用等方面备受关注，该文对霍山石斛的化学成分、药理作用进行综述，并根据中药质量标志物（Q-marker）的概念，从植物亲缘与溯源、成分与药效关联、成分可预测性以及栽培模式等多方面对霍山石斛的质量标志物进行预测分析，为霍山石斛的资源开发及质量控制提供科学的选择依据。

关键词：霍山石斛化学成分药理作用质量标志物

糖代谢重编程及其靶向治疗药物在炎症相关疾病中的作用

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药学学报 2024年第3期59卷 511-519页

作者：未怡江小慢夏仕林许静李雅邓然王言吴虹安徽中医药大学药学院新安医学教育部重点实验室中药研究与开发安徽省重点实验室安徽合肥230012 安徽中医药大学中西医结合学院安徽合肥230012

细胞在炎性微环境影响下发生糖代谢重编程,使其主要供能方式由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解,该过程参与炎症相关疾病发生发展的各个阶段。糖代谢重编程不仅改变单个细胞的代谢模式,而且打破了机体微环境的代谢稳态,进一步促进细胞有氧糖... 详细信息

细胞在炎性微环境影响下发生糖代谢重编程,使其主要供能方式由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解,该过程参与炎症相关疾病发生发展的各个阶段。糖代谢重编程不仅改变单个细胞的代谢模式,而且打破了机体微环境的代谢稳态,进一步促进细胞有氧糖酵解,为炎症相关疾病的恶性进展提供有利条件。有氧糖酵解的相关代谢酶、转运蛋白、代谢产物等均为关键信号分子,药物通过靶向这些特异性强的关键分子,抑制有氧糖酵解从而发挥治疗作用。本文围绕糖代谢重编程对炎症相关肿瘤、类风湿关节炎、阿尔茨海默病等炎症相关疾病发生发展的影响以及药物靶向糖代谢重编程对疾病的治疗作用展开综述。

关键词：糖代谢重编程有氧糖酵解炎症相关疾病炎性微环境靶向治疗

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