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医疗机构加强干细胞临床研究风险防控的策略探讨

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中华医学科研管理杂志 2024年第2期37卷 156-160页

作者：郑天慧汤红明何斌赵庆辉李佳潞刘中民同济大学附属东方医院干细胞转化医学产业基地、国家干细胞转化资源库、上海干细胞临床转化研究院、上海市干细胞临床诊疗工程研究中心 200123

目的探讨医疗机构开展干细胞临床研究风险防控策略,以保证干细胞临床研究的安全性和有效性。方法对医疗机构开展干细胞临床研究时面临的政策风险、研究机构风险、干细胞制剂管理风险和受试者安全性风险进行总结分析。结果对干细胞临床... 详细信息

目的探讨医疗机构开展干细胞临床研究风险防控策略,以保证干细胞临床研究的安全性和有效性。方法对医疗机构开展干细胞临床研究时面临的政策风险、研究机构风险、干细胞制剂管理风险和受试者安全性风险进行总结分析。结果对干细胞临床研究中的风险,建议从关注政策动态与遵守法规要求、健全机构建设与完善质量管理、加强制剂审查与规范院内流转、强化受试者监测与制定应急预案等进行防控。结论通过实施上述风险防控策略,可避免或有效减少干细胞临床研究中可能出现的风险,保护受试者的安全和权益,保证临床研究的质量和效率,亦可为医疗机构开展干细胞临床研究的风险防控管理提供参考和借鉴,助推干细胞领域健康、持续发展。

关键词：干细胞临床研究医疗机构风险识别风险防控

线粒体RNA m^(3)C修饰酶METTL8的修饰机制和底物特异性

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科学通报 2024年第14期69卷 1806-1809页

作者：黄梦涵周小龙国科大杭州高等研究院生命与健康科学学院浙江省系统健康科学重点实验室杭州310024 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/上海生物化学与细胞生物学研究所核糖核酸功能与应用全国重点实验室上海200031

tRNA是遗传信息传递的关键生物大分子之一.在核糖体中,tRNA的反密码子通过与mRNA的三联体密码子互补配对,从而将其携带的氨基酸掺入到新合成的肽链中,对遗传信息的精准传递具有重要作用^([1]).tRNA上存在着大量的转录后核苷酸修饰^([2])... 详细信息

tRNA是遗传信息传递的关键生物大分子之一.在核糖体中,tRNA的反密码子通过与mRNA的三联体密码子互补配对,从而将其携带的氨基酸掺入到新合成的肽链中,对遗传信息的精准传递具有重要作用^([1]).tRNA上存在着大量的转录后核苷酸修饰^([2]).目前已有120多种tRNA修饰被鉴定出来,它们存在于12%~20%的tRNA核苷酸碱基上^([3,4]).tRNA上存在的这些修饰参与并调控一系列生命过程^([5]).众多的修饰能够维持tRNA结构、提高tRNA稳定性、促进反密码子与密码子的精确配对等,在多种生命活动中发挥作用^([6,7]).

关键词：反密码子三联体密码生物大分子修饰酶 tRNA 遗传信息传递底物特异性

基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

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有机化学 2024年第4期44卷 1247-1263页

作者：吴游金金正盛刘咏嘉黄文倩赵桂龙遵义医科大学药学院贵州遵义563003 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂 NYX-2925 合成生物活性

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食品中4种交链孢毒素对肝脏细胞的联合毒性

中国食品学报 2024年第4期24卷 99-107页

作者：于松邹连蓬赵佳伟朱怡平薛黎明卢大胜上海市预防医学研究院上海200336

交链孢毒素是一类广泛存在的食品污染物,交链孢酚(AOH)、交链孢酚单甲醚(AME)、细交链孢菌酮酸(TeA)、腾毒素(TEN)经常同时出现,然而目前对其联合毒性的评估十分有限。目的:以BRL-3A细胞为研究模型,评估常见4种交链孢毒素对肝脏细胞的... 详细信息

交链孢毒素是一类广泛存在的食品污染物,交链孢酚(AOH)、交链孢酚单甲醚(AME)、细交链孢菌酮酸(TeA)、腾毒素(TEN)经常同时出现,然而目前对其联合毒性的评估十分有限。目的:以BRL-3A细胞为研究模型,评估常见4种交链孢毒素对肝脏细胞的联合毒性。方法:应用CCK-8试剂盒检测10~200μmol/L交链孢毒素单独或联合处理BRL-3A细胞24,48,72 h细胞活性的变化。基于组合指数法,分析它们混合暴露后的联合毒性效应。结果:AOH、AME、TeA和TEN单独处理BRL-3A细胞后,能够降低细胞存活率,并呈现剂量和时间依赖性,其IC50分别为38.11,41.25,49.05,358.58μmol/L(48 h)。AOH-AME、AME-TEN和TeA-TEN组合的毒性在IC_(10)~IC_(90)水平上都表现出累加或协同效应。AOH-AME-TeA、AME-TeATEN和AOH-AME-TeA-TEN组合的毒性在低剂量时具有拮抗效应,在高剂量时具有协同效应,而其它组合与之相反。结论:食品中常见的4种交链孢毒素均能不同程度地抑制BRL-3A细胞的增殖,具有肝脏细胞毒性,其毒性强度顺序为AOH>AME>TeA>>TEN。当它们同时出现时,其毒性作用可能为协同效应,提示今后应重点关注毒素的联合毒性风险,以更精准地评估其安全风险。

关键词：交链孢毒素肝脏毒性联合毒性组合指数法风险评估

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酪蛋白水解酶ClpP的结构研究与功能干预

中国科学：化学 2024年第5期54卷 703-715页

作者：王蓬宇张涛杨财广国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院杭州310024 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203 中科环渤海(烟台)药物高等研究院烟台264117

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题... 详细信息

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题组围绕ClpP蛋白酶在结构生物学和化学生物学等研究领域取得了一些重要进展.一方面,通过结构生物学方法解析了金黄色葡萄球菌ClpP(SaClpP)不同状态下的三种构象的晶体结构;并发现SaClpP的功能激活型突变体,增加了对ClpP激动机制的理解.另一方面,针对病原菌和人线粒体ClpP开展小分子激动剂的化学干预研究,开发多类型骨架的ClpP小分子激动剂,实现对不同物种ClpP蛋白酶功能选择性激动,推动以ClpP为靶标的抗菌和抗肿瘤研究.

关键词：酪蛋白水解酶ClpP 分子识别化学干预抗菌抗肿瘤

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干细胞外泌体对肺型氧中毒的保护作用和机制

军事医学 2024年第4期48卷 267-272页

作者：徐胜崔立昆王舒陈杰包晓辰王越赵云鹏海军军医大学转化医学中心干细胞与再生医学研究室上海200433 海军军医大学免疫与炎症全国重点实验室上海200433 上海市干细胞临床转化研究院上海200092 海军特色医学中心潜水教研室上海200433 上海市细胞工程重点实验室上海200433

目的探讨干细胞外泌体在肺型氧中毒中的保护作用及机制。方法实验小鼠分为常压空气对照组、高压氧暴露组和高压氧外泌体干预组。在暴露前1 d给予磷酸盐缓冲液(PBS)和外泌体处理,0.23 MPa纯氧暴露8 h,分析肺部湿干比、炎症、渗出情况,病... 详细信息

目的探讨干细胞外泌体在肺型氧中毒中的保护作用及机制。方法实验小鼠分为常压空气对照组、高压氧暴露组和高压氧外泌体干预组。在暴露前1 d给予磷酸盐缓冲液(PBS)和外泌体处理,0.23 MPa纯氧暴露8 h,分析肺部湿干比、炎症、渗出情况,病理切片分析肺损伤,并检测肺部细胞死亡、抗氧化相关分子表达。结果干细胞外泌体预处理可明显减轻高压氧暴露引起的肺部损伤,降低湿干比,减少炎症因子分泌和肺部细胞凋亡。结论干细胞外泌体预防性给药可通过减少细胞死亡和炎症,减轻高压氧引起的肺型氧中毒。

关键词：外泌体肺型氧中毒肺损伤

广藿香油肠溶滴丸制备及其对溃疡性结肠炎大鼠的药效评价

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中国现代应用药学 2024年第12期41卷 1621-1630页

作者：李晓锋陈卫东陈华源许玮华刘二刚申欢王冰黄永焯安徽中医药大学药学院合肥230031 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 南通市海门长三角药物高等研究院江苏南通226133

目的制备广藿香油肠溶滴丸,评价其结肠靶向释放性能,并验证其对大鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的治疗作用。方法单因素结合响应面优化法筛选基质种类及优化制备工艺参数;以体外溶出度为指标,筛选和确定Eudragit包衣处方和... 详细信息

目的制备广藿香油肠溶滴丸,评价其结肠靶向释放性能,并验证其对大鼠溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的治疗作用。方法单因素结合响应面优化法筛选基质种类及优化制备工艺参数;以体外溶出度为指标,筛选和确定Eudragit包衣处方和包衣厚度;以大鼠为模型,考察制剂经口服后的结肠靶向释放性能,以及对2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)诱导的大鼠UC模型的治疗作用。结果广藿香油滴丸的最优处方为广藿香油∶PEG6000∶PEG8000比例1∶1∶1;最优工艺为滴速33滴·min^(-1)、管口温度9℃、滴距6 cm;包衣最优处方为Eudragit L100∶Eudragit S100比例3∶7。与广藿香油相比,广藿香油肠溶滴丸组明显改善了大鼠体质量减轻、便血和结肠缩短等病理症状,使血清中促炎细胞因子IL-6、IL-1β和IL-23表达显著下调及抗炎细胞因子IL-10、TGF-β1表达显著上调,结肠组织中黏蛋白Mucin-1、Mucin-2的mRNA表达显著上调及炎症细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α的mRNA表达显著下调。结论广藿香油肠溶滴丸具有结肠靶向释放能力,并提高了药物的抗炎效果。

关键词：广藿香油肠溶滴丸结肠靶向释放溃疡性结肠炎 Eudragit

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热毒宁注射液雾化吸入给药的安全性研究

中草药 2024年第9期55卷 3015-3026页

作者：张腾之宋玲唐黎明侯红平谷舒怡高云航航艾李晗彭博陈韡亚陈腾飞张广平中国中医科学院中药研究所北京100700 上海市食品药品检验研究院药理毒理所上海201112

目的针对热毒宁注射液雾化吸入给药后可能的安全性风险开展研究,为热毒宁注射液雾化吸入临床应用提供基础和依据,探讨中药雾化吸入制剂临床前安全性评价的技术方法。方法在GLP条件下开展热毒宁注射液大鼠雾化吸入单次给药和重复给药30 ... 详细信息

目的针对热毒宁注射液雾化吸入给药后可能的安全性风险开展研究,为热毒宁注射液雾化吸入临床应用提供基础和依据,探讨中药雾化吸入制剂临床前安全性评价的技术方法。方法在GLP条件下开展热毒宁注射液大鼠雾化吸入单次给药和重复给药30 d毒性实验,大鼠黏膜刺激(伴随反复给药观察)和豚鼠全身主动过敏实验。在连续给药7 d后,分别在停药1、7、14 d时对热毒宁注射液在肺中检测到的31种成分进行分析。结果大鼠单次口鼻暴露120 min/次、2次/d,动物未见明显异常;热毒宁低、中、高剂量(30、60、120 min/d)组大鼠口鼻吸入重复给药30 d、恢复期14 d毒性实验对血液学、血液生化、肺系数、尿液、组织病理学未见药物相关的病理改变,对呼吸道黏膜未见刺激性。豚鼠全身主动过敏实验为阴性。所分析到的热毒宁注射液的31种成分在停药14 d后所有成分均检测不到或者在检测限下。结论热毒宁注射液雾化吸入给药对呼吸道黏膜无刺激和过敏,大鼠口鼻暴露1个月未见明显毒性反应,所测定的31种成分均能够在肺部代谢,无明显沉积。

关键词：热毒宁注射液雾化吸入安全性肺沉积栀子苷新绿原酸绿原酸隐绿原酸

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基于动力学分析的合成生物学研究

合成生物学 2024年第1期5卷 77-87页

作者：王瑞琦陈洛南上海大学数学系上海200444 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心上海生物化学与细胞生物学研究所系统生物学重点实验室上海200031 浙江省系统健康科学重点实验室中国科学院中国科学院大学杭州高等研究院浙江杭州310024

随着生物技术与其他各学科如计算科学的发展,合成生物学在功能设计与实验实施方面都取得了长足的进展。合成生物学近年来在计算生物学与人工智能等交叉学科领域引起广泛兴趣。从数学科学的角度,设计各种具有特定功能的合成生物元件的理... 详细信息

随着生物技术与其他各学科如计算科学的发展,合成生物学在功能设计与实验实施方面都取得了长足的进展。合成生物学近年来在计算生物学与人工智能等交叉学科领域引起广泛兴趣。从数学科学的角度,设计各种具有特定功能的合成生物元件的理论不断涌现,如基因开关、基因振子、生物逻辑门等。从生物技术角度,基因工程、蛋白(酶)的化学修饰自组装等生物合成及功能化策略也取得了巨大进步。这些相关方面的长足发展,也大大促进了合成生物学的发展。本文重点从生物分子网络动力学的角度,深入阐述各种具有特定功能的合成生物网络背后的理论基础与分析方法,其中包括生物功能器件如开关与振子,以及数学与网络理论相关的因素,包括正负反馈回路与动力学的相关性、非线性因素与时间延迟产生的原因、稳定性与分支相关理论、周期振子的鲁棒性、周期可调性等动力学相关的理论基础与分析方法,为进一步设计更为复杂或者更易实验合成的生物器件提供可以借鉴的理论分析方法。

关键词：动力学网络开关振子稳定性分支