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高通量测序技术在肿瘤精准诊疗中的临床应用

中华检验医学杂志 2023年第9期46卷 893-898页

作者：蒋圆玲欧阳能太中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心广州510000

高通量测序技术与传统的基因检测技术相比,实现了多样本、多位点、多变异类型的大规模平行检测,在提供临床诊疗信息的同时还能挖掘大量具有研究价值的信息,其在临床的应用范围日益广泛。另一方面,基于基础研究的不断深入,医药产业的转... 详细信息

高通量测序技术与传统的基因检测技术相比,实现了多样本、多位点、多变异类型的大规模平行检测,在提供临床诊疗信息的同时还能挖掘大量具有研究价值的信息,其在临床的应用范围日益广泛。另一方面,基于基础研究的不断深入,医药产业的转化产出也逐渐加大,靶向治疗、免疫治疗等新型方式将肿瘤带入"个体化精准诊疗"时代,从病种管理逐渐发展到基因管理,以患者基因组大数据为核心,实现疾病的分类、诊断、治疗与预后方案的制定,因此基因检测在整个肿瘤的管理过程中占据了不可替代的重要作用。目前,高通量测序在肿瘤临床应用中涉及了靶向治疗、辅助诊断、评估预后、复发或耐药监测等诸多方面,本文对以上各方面的临床实践现状和进展进行详细介绍。

关键词：二代测序基因检测靶向治疗

一例Wiedemann-Steiner综合征患儿的KMT2A移码变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第6期39卷 630-633页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银张旭孟哲中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060

目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequ... 详细信息

目的对1例Wiedemann-Steiner综合征(Wiedemann-Steiner syndrome,WDSTS)患儿的KMT2A基因进行变异分析,明确其可能的致病原因,为临床诊断提供依据。方法提取患儿及双亲外周血DNA,应用一家三口全外显子基因组测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测相关基因变异,通过Sanger测序法验证检出的变异。并对其进行生物信息学预测。结果经trio-WES分析结果显示患儿KMT2A基因第27外显子检出c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)杂合移码变异,该变异为未见报道过的新变异(noval);经Sanger测序验证患儿父母均未检出该变异,属于新发变异(de novo)(PS2),且在主要人群基因频率数据库中均不存在(PM2)。c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)经MutationTaster变异预测软件预测,结果提示为有害变异(disease-causing);经HomoloGene系统分析KMT2A基因编码的KMT2A是一类修饰与早期发育相关基因表达的重要组蛋白修饰酶,其第3498位Leu在哺乳动物至无脊椎动物之间均高度保守,它的改变会导致编码蛋白完整性受损,进而影响蛋白功能(PP3);进一步通过BLAST系统分析,c.10488dupG变异导致编码蛋白第3498位Leu变为Thr,导致编码蛋白在第3539位即提前终止编码,最终引起多个参与组蛋白修饰和识别的关键结构域丢失,生物学活性丧失(PVS1+PM1)。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南,该变异判定为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论KMT2A基因c.10488dupG(p.Leu3498Thrfs*41)变异可能为该患儿罹患WDSTS的原因,KMT2A新致病变异的检出丰富了KMT2A基因的变异谱。

关键词： KMT2A基因 Wiedemann-Steiner综合征新发变异移码变异

不同膀胱充盈方式对宫颈癌术后调强放疗精确性的影响

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现代肿瘤医学 2022年第7期30卷 1284-1287页

作者：赵文斌黄镜先梁楚嘉张榕潘镇钊李敏丁振华南方医科大学公共卫生学院放射医学系广东广州510515 中山大学附属第一医院放射治疗科广东广州510080 中山大学附属第一医院分子诊断与基因检测中心广东广州510080

目的:比较定量注射生理盐水和自主憋尿两种不同膀胱充盈方式对宫颈癌术后调强放疗精确度的影响,为临床应用提供参考。方法:选择我医院放射治疗科2018年6月至2019年6月收治的宫颈癌术后患者50例,将患者分为两组,每组25例,分别在定量注射... 详细信息

目的:比较定量注射生理盐水和自主憋尿两种不同膀胱充盈方式对宫颈癌术后调强放疗精确度的影响,为临床应用提供参考。方法:选择我医院放射治疗科2018年6月至2019年6月收治的宫颈癌术后患者50例,将患者分为两组,每组25例,分别在定量注射生理盐水和定量饮水后自行憋尿1小时两种情况下进行CT定位及靶区勾画。计划靶区(planned target volume,PTV)在临床靶区(clinical target volume,CTV)基础上向各个方向外扩6 mm。调强放疗采用7野调强照射,处方剂量为50 Gy/(2 Gy.25 f)。利用医科达直线加速器机载影像系统采集两组患者在左右方向、头脚方向及腹背方向上的位移偏差值,对100组图像的靶区受照剂量、适形程度进行分析,并通过随访了解放疗不良反应的严重程度。结果:注水组在三个平移方向的位移偏差分别为(1.92±1.81)mm、(2.61±1.95)mm、(1.85±1.14)mm,憋尿组为(2.27±1.77)mm、(3.12±2.48)mm、(2.81±2.17)mm。两组患者在腹背方向的位移偏差有统计学差异(P0.05);两组患者小肠、直肠和膀胱的受照体积和剂量均无明显差异(P>0.05)。两组患者恶心呕吐发生率分别为20%、28%,食欲差发生率分别为72%、80%,腹泻发生率分别为52%、68%,便秘发生率分别为4%、4%,尿频尿失禁发生率分别为0%、64%,排尿困难发生率分别为0%、24%。注水组患者对于注射生理盐水充盈膀胱的舒适度调查结果显示,比较轻松占60%,轻微涨感占12%,涨感明显仍可接受占20%,无法忍受占8%。结论:宫颈癌术后调强放疗时,相比患者自主憋尿,注射生理盐水充盈膀胱可以使靶区的位移偏差更小,提高靶区剂量的准确度和适形度,降低放疗不良反应。

关键词：宫颈癌调强放疗膀胱充盈方式位移偏差

一例合并外耳发育不良的先天性糖基化障碍1y型患儿的SSR4基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2022年第7期39卷 727-730页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银李晓娟何展文中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的探讨1例合并外耳发育不良的先天性糖基化障碍1y型(congenital disorder of glycosylation type 1y,CDG-1y)患儿的遗传学病因。方法采用家系全外显子测序法(trio-whole exome sequencing,trio-WES)检测相关基因的变异,通过Sanger测序法对候选变异进行验证,并对其致病性进行生物信息学预测。结果患者为男性,10岁,主要表现为智力障碍、小头畸形合并先天性外耳发育不良。trio-WES检测发现患儿携带X染色体SSR4基因第4外显子c.302dupC(p.Y102Lfs*2)半合子移码变异,既往未见报道。Sanger测序在患儿父母中均未发现同样的变异,故属于新发变异(de novo)(PS2);在主要人群基因频率数据库中均未收录(PM2)。多种软件预测结果均提示其为致病变异(PP3)。UCSF chimera软件分析提示,该变异可使SSR4蛋白空间结构严重变形,导致生物学功能的丧失(PVS1+PM1)。根据ACMG指南,判断为致病性变异(PVS1+PS2+PM1+PM2+PP3)。结论SSR4基因c.302dupC(p.Y102Lfs*2)可能为患儿罹患CDG-1y的原因。上述发现拓宽了SSR4基因的变异谱以及CDG-1y的表型谱。

关键词： SSR4基因新发变异移码变异先天性糖基化障碍病1y型外耳发育不良

一个常染色体显性遗传型地中海热家系的临床及遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2021年第8期38卷 719-722页

作者：李栋方唐文婷邱坤银潘良武李晓娟吴若豪中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的分析1个由MEFV基因变异所致的常染色体显性遗传型地中海热(autosomal dominant-familial Mediterranean fever,AD-FMF)家系的临床及遗传学特点。方法先证者为男性,5岁,以"发作性无菌性脑膜炎"作为首发表现,症状表现为发作性发热伴... 详细信息

目的分析1个由MEFV基因变异所致的常染色体显性遗传型地中海热(autosomal dominant-familial Mediterranean fever,AD-FMF)家系的临床及遗传学特点。方法先证者为男性,5岁,以"发作性无菌性脑膜炎"作为首发表现,症状表现为发作性发热伴头痛呕吐;其母亲、胞兄及胞姐均存在类似发作性发热。提取该家系成员外周血DNA,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学分析。结果经全外显子基因组测序分析发现,先证者MEFV基因上第10外显子存在一个c.2229C>G(p.Phe743Leu)错义变异,该变异在其母亲、胞兄及胞姐中均有检出。c.2229C>G虽为国内外未报道的错义变异,但其导致的氨基酸水平的改变(p.Phe743Leu)既往在阿拉伯发病人群中有报道(PS1);该变异在常见正常人群数据库中不存在(PM2),且经Mutationtaster、PROVEAN、PolyPhen-2等变异预测软件预测结果均提示为有害变异;经PubMed BLAST系统分析MEFV基因编码蛋白pyrin第743位氨基酸的改变可影响SPRY_PRY_TRIM20及SPRY_superfamily结构域的完整性;同时经计算机模拟对蛋白3D结构建模分析发现,该氨基酸的改变可导致pyrin蛋白原有空间结构发生改变,原有功能丧失(PP3)。根据美国医学遗传学与基因组学学会序列变异解释指南判定该家系检出变异为可能致病性变异(PS1+PM2+PP3)。结论MEFV基因c.2229C>G(p.Phe743Leu)可能为该家系罹患AD-FMF的致病原因,以"发作性无菌性脑膜炎"作为主要临床表现在AD-FMF患者中较罕见,国内尚未见报道,分析该家系成员的临床表型及基因变异特点有助于提高国内医师对该病的认识。

关键词： MEFV基因常染色体显性遗传型地中海热无菌性脑膜炎错义变异

一例Okur-Chung神经发育障碍综合征患儿的CSNK2A1基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第6期37卷 641-644页

作者：吴若豪唐文婷梁立阳李晓娟欧阳能太孟哲中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的对1例确诊Okur-Chung神经发育障碍综合征(Okur-Chung neurodevelopmental syndrome,OCNS)患儿的CSNK2A1基因进行变异分析,明确其遗传学病因。方法应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证变异。对可疑变... 详细信息

目的对1例确诊Okur-Chung神经发育障碍综合征(Okur-Chung neurodevelopmental syndrome,OCNS)患儿的CSNK2A1基因进行变异分析,明确其遗传学病因。方法应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测分析其致病性。结果经全外显子基因组测序分析发现,患儿CSNK2A1基因上第4外显子存在一个c.149A>G(p.Tyr50Cys)杂合错义变异,该变异为新发变异,且为未报道过的新变异。c.149A>G(p.Tyr50Cys)变异经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT等预测软件预测,结果均提示为有害变异,并经HomoloGene及PubMed BLAST系统分析CSNK2A1基因编码的CK2α蛋白第50位Tyr在各种属间均高度保守,该氨基酸的改变可通过影响ATP Banding Loop、tetramer interface两个结构域的形成而导致CK2α蛋白结合ATP及形成异构四聚体功能发生障碍。同时经Swiss PDB viewer软件对蛋白3D结构建模分析发现,该氨基酸的改变可导致CK2α蛋白原有空间结构发生改变,原有蛋白功能丧失。结论CSNK2A1基因c.149A>G(p.Tyr50Cys)变异可能为该患儿罹患OCNS的致病原因。

关键词： CSNK2A1基因 Okur-Chung神经发育障碍综合征新发变异错义变异

一例重型Cornelia de Lange综合征患者的NIPBL基因变异分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第5期37卷 535-538页

作者：唐文婷吴若豪孟哲李晓娟欧阳能太梁立阳中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)患儿的NIPBL基因变异,明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,应用Sanger测序法验证变异。对可... 详细信息

目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)患儿的NIPBL基因变异,明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,应用Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测。结果经全外显子基因组测序分析并经Sanger测序验证,发现患儿NIPBL基因第9外显子存在c.1507A>G(p.Lys503Glu)杂合错义变异,该变异为新发变异,且为未报道过的新变异。经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT预测软件预测c.1507A>G(p.Lys503Glu)变异为可能有害变异,并经HomoloGene系统分析NIPBL蛋白第503位Lys在各种属间均高度保守,该位点氨基酸改变可导致编码的NIPBL原有蛋白功能发生障碍。而经过PubMed BLAST系统进一步分析发现该位点氨基酸的改变可通过影响Neuromodulin_N superfamily结构域的形成来导致NIPBL蛋白功能发生障碍的。结论NIPBL基因c.1507A>G(p.Lys503Glu)错义变异可能为该患儿罹患重型CdLS的致病原因,基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。

关键词： NIPBL基因 Cornelia de Lange综合征新发变异错义变异

IQSEC2无义变异所致X连锁精神发育迟缓患儿的基因分析

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中华医学遗传学杂志 2020年第8期37卷 823-827页

作者：吴若豪唐文婷邱坤银唐丹霞李晓娟罗向阳中山大学孙逸仙纪念医院儿科广州510120 中山大学肿瘤防治中心分子诊断科广州510060 中山大学孙逸仙纪念医院分子诊断科广州510120

目的:报道1例由IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿,并分析IQSEC2基因的致病变异。方法:先证者为男性,1岁6月龄,以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变... 详细信息

目的:报道1例由IQSEC2基因变异所致的X连锁精神发育迟缓患儿,并分析IQSEC2基因的致病变异。方法:先证者为男性,1岁6月龄,以"精神发育迟缓伴双眼内斜视"为主要表现。提取患儿及其双亲外周血DNA物,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,并通过Sanger测序法验证。对可疑变异进行生物信息学预测。结果:经全外显子基因组测序分析发现,患儿IQSEC2基因第12外显子存在一个c.3163C>T(p.Arg1055*)杂合无义变异,该变异为国内未见报道的新发变异。c.3163C>T(p.Arg1055*)变异经Mutation Taster、PROVEAN、SIFT等变异预测软件预测,结果均提示为有害变异,并经HomoloGene及BLAST系统分析IQSEC2基因编码蛋白第1055位Arg在哺乳动物及无脊椎动物中均高度保守,该氨基酸的提前终止编码可严重影响PH结构域(951-1085)的形成进而导致IQSEC2蛋白完整性严重破坏。同时经UCSF chimera软件对蛋白3D结构建模分析发现,该氨基酸的提前终止编码可导致编码蛋白结构中α螺旋、β折叠及无规卷曲等蛋白二级结构丧失,空间结构严重变形,原有功能丧失。结论:IQSEC2基因c.3163C>T(p.Arg1055*)变异可能为该患儿罹患X连锁精神发育迟缓的致病原因。

关键词： IQSEC2基因 X连锁全面发育迟缓病新发变异无义变异

宏基因组下一代测序技术对粪类圆线虫病合并其他病原体感染的诊断价值

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中国热带医学 2023年第12期23卷 1346-1352页

作者：谭妮廖荣煌汪单兰苏梦婷欧阳能太中山大学孙逸仙纪念医院细胞分子诊断中心广东广州510000

目的探讨宏基因组下一代测序技术(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)对于粪类圆线虫病(strongyloidiasis)合并其他病原体感染的诊断价值和优势。方法根据纳入和排除标准,回顾性收集2020年11月至2022年10月就诊于中山大学孙... 详细信息

目的探讨宏基因组下一代测序技术(metagenomic next-generation sequencing,mNGS)对于粪类圆线虫病(strongyloidiasis)合并其他病原体感染的诊断价值和优势。方法根据纳入和排除标准,回顾性收集2020年11月至2022年10月就诊于中山大学孙逸仙纪念医院并诊断为粪类圆线虫病的5例患者临床资料。分析患者临床特征,比较5例患者共6份样本通过使用mNGS、液基细胞学镜检方法对粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)的检出率,并与采用粪便直接涂片法对5例患者的粪便查找粪类圆线虫虫卵的检出率进行比较。分析比较6份样本的mNGS与细菌和真菌培养结果的一致性。结果5例患者中有3例为农民。5例患者均存在基础疾病,主要临床表现为发热、咳嗽,影像特征多为玻璃影、密度影。5例患者血常规检查结果中有4例提示中性粒细胞百分比升高,5例患者嗜酸性粒细胞均未见升高。5例患者的降钙素原均升高。5例患者6份样本中,mNGS对粪类圆线虫的检出率为100%,液基细胞学镜检的检出率为50%。5例患者采用粪便直接涂片法查找粪类圆线虫虫卵的检出率为20%。6份样本中,mNGS均检测到人类疱疹病毒5型,有3份样本检测到耶氏肺孢子菌,3份样本检测到烟曲霉菌,2份样本检测到铜绿假单胞菌。除去mNGS检测到的粪类圆线虫和病毒,将培养结果与mNGS检出的细菌和真菌结果进行比较,有1例样本完全一致,2例样本不一致,3例样本部分一致。结论mNGS对于粪类圆线虫的检出率可能高于粪便直接涂片法和液基细胞学镜检法。相对于常规细菌和真菌培养,mNGS检测范围广,可能更适合用于粪类圆线虫病合并其他病原体感染的检测,对于混合感染具有明显的诊断优势,可能可以作为粪类圆线虫病的早期诊断方法。

关键词：基因组下一代测序技术粪类圆线虫混合感染