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中山大学基因编辑学科发展

中国科学:生命科学 2024年第9期54卷 1534-1548页

作者：黎镇祥周依潼黄军就李剑峰中山大学生命科学学院

DNA序列变异是决定许多人类疾病发生发展和农作物优良性状形成的遗传基础.基因编辑是指利用位点特异性核酸酶（site-specific nuclease, SSN）在基因组特定位点引入序列变异,从而实现基因功能操控、人类疾病治疗和作物分子设计育种的目...

DNA序列变异是决定许多人类疾病发生发展和农作物优良性状形成的遗传基础.基因编辑是指利用位点特异性核酸酶（site-specific nuclease, SSN）在基因组特定位点引入序列变异,从而实现基因功能操控、人类疾病治疗和作物分子设计育种的目的.常用的SSN包括锌指蛋白核酸酶（zinc-finger nuclease,ZFN）、转录激活因子样效应蛋白核酸酶（transcription activator-like effector nuclease, TALEN）和CRISPR/Cas（clustered regularly interspaced short palindromic repeat/CRISPR-associated）技术[1～4].

关键词：

UFLC-QTOF-MS/MS分析噁唑酰草胺及其在生物体内的代谢产物

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中山大学学报(自然科学版)(中英文) 2024年

作者：罗剑文钟创光刘羿飞黄欣如黄昆彭霏殷梓宁何昀泽张以顺中山大学生命科学学院

采用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱（UFLC-QTOF-MS/MS）技术，以黄粉虫幼虫（Tenebrio molitor）作为模式生物，探索了一种在缺乏全面代谢物标准品的情况下发现和积累噁唑酰草胺（metamifop）代谢物色谱-质谱特征数据的新方法... 详细信息

采用超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱（UFLC-QTOF-MS/MS）技术，以黄粉虫幼虫（Tenebrio molitor）作为模式生物，探索了一种在缺乏全面代谢物标准品的情况下发现和积累噁唑酰草胺（metamifop）代谢物色谱-质谱特征数据的新方法，并构建出噁唑酰草胺在黄粉虫中的代谢途径。研究显示从连续15 d定量摄食含噁唑酰草胺2 mg/g药饵的黄粉虫粪便提取物中发现了21种代谢产物，包括14种Ⅰ相代谢产物和7种Ⅱ相代谢产物。在Ⅰ相代谢产物中除单氧化噁唑酰草胺、精噁唑禾草酸、6-CBO、HPFMPA、HPPA和HFMPA已报道外，其余8种均为首次在生物体内发现。并发现这些I相代谢产物至少通过与氨基酸结合、与葡萄糖硫酸酯结合以及与硫酸酯结合3种途径进一步转化为相应的Ⅱ相代谢产物。

关键词：噁唑酰草胺(metamifop) 黄粉虫(Tenebrio molitor) 代谢产物超高效液相色谱-四极杆串联飞行时间质谱(UFLC-QTOF-MS/MS)

FNTA通过增强NLRP3蛋白稳定性促进炎症小体激活的分子机制

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中国科学:生命科学 2024年第9期54卷 1651-1662页

作者：王丽邱崔隽中山大学生命科学学院

NLRP3炎症小体是重要的细胞内多蛋白复合物,参与机体固有免疫,其异常激活将会引发一系列炎症性疾病及自身免疫性疾病.因此, NLRP3炎症小体活性的精确调控对于维持机体免疫稳态和健康至关重要. NLRP3的蛋白水平是炎症小体激活的限速步骤... 详细信息

NLRP3炎症小体是重要的细胞内多蛋白复合物,参与机体固有免疫,其异常激活将会引发一系列炎症性疾病及自身免疫性疾病.因此, NLRP3炎症小体活性的精确调控对于维持机体免疫稳态和健康至关重要. NLRP3的蛋白水平是炎症小体激活的限速步骤,必须严格调控以避免病理性损伤和相关疾病.在本研究中,本团队发现在抑制法尼基转移酶亚基(farnesyltransferase α, FNTA)基因表达的THP-1分化巨噬细胞中, ATP诱导的NLRP3炎症小体激活水平显著性下调. FNTA以依赖其PRR序列的方式来抑制NLRP3发生K48连接的泛素化修饰,抑制NLRP3被货物受体NDP52识别及其介导的自噬降解,从而正向调控NLRP3炎症小体的激活.

关键词： NLRP3 炎症小体自噬泛素化 FNTA

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肿瘤组织免疫微环境塑造的新机制与临床意义

中国科学:生命科学 2024年第9期54卷 1595-1602页

作者：吴艳邝栋明郑利民中山大学生命科学学院

免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成成分,既能清除肿瘤,又可以被肿瘤“利用”来帮助其进展并影响治疗应答,是肿瘤防治的重要靶标.尽管近年来免疫治疗,如CAR-T和免疫检查点阻断等在多种类型肿瘤的治疗中取得突破性进展,其整体治疗的响应率... 详细信息

免疫细胞是肿瘤微环境的重要组成成分,既能清除肿瘤,又可以被肿瘤“利用”来帮助其进展并影响治疗应答,是肿瘤防治的重要靶标.尽管近年来免疫治疗,如CAR-T和免疫检查点阻断等在多种类型肿瘤的治疗中取得突破性进展,其整体治疗的响应率仍十分有限.其中一个重要的原因在于,目前的免疫治疗策略主要靶向适应性免疫的T淋巴细胞,实际上组织中的髓系细胞(包括巨噬细胞和中性粒细胞)以及B淋巴细胞,均在T细胞抗肿瘤免疫功能的启动、维持以及耗竭等过程中发挥关键调控作用.深入理解这些细胞在肿瘤进展过程中的塑造与功能作用机制,不仅有助于更好地解析肿瘤的发生发展机制,更有望挖掘出全新的独立/联合免疫治疗靶点.二十余年来,本课题组以肝癌为主要模型,围绕肿瘤浸润髓系免疫细胞和B淋巴细胞,结合临床样本和实验模型开展系统研究,获得一系列原创性成果.结合本课题组研究成果,对肿瘤组织免疫微环境研究进行综述,并对未来研究方向及研究重点进行探讨.

关键词：肿瘤微环境髓系细胞 B淋巴细胞免疫治疗

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水生植物RuBisCO基因的趋同演化

中山大学学报(自然科学版)(中英文) 2024年

作者：曹阳贺雄雷王建国中山大学生命科学学院

植物碳固定，作为碳循环中的核心环节，对全球粮食产量与气候变迁具有深远影响。在此过程中，核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶（RuBisCO）的作用举足轻重。其催化速率与特异性间存在微妙的平衡：特异性降低，催化速率上升，但副反应中的有毒副... 详细信息

植物碳固定，作为碳循环中的核心环节，对全球粮食产量与气候变迁具有深远影响。在此过程中，核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶（RuBisCO）的作用举足轻重。其催化速率与特异性间存在微妙的平衡：特异性降低，催化速率上升，但副反应中的有毒副产物亦随之增多，从而影响整体效率。然而，水生植物却拥有独特的CO2富集机制，有效减少了副反应的影响，为酶创造了优越的工作环境。我们以高等水生植物入水事件为切入点，深入研究了其核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶大亚基蛋白的趋同进化。旨在寻找与入水事件紧密相关的趋同进化位点，并探究CO2富集机制下该酶理化性质的变化，为酶的优化提供新思路。我们收集了泽泻目、唇形目、虎耳草目、水韭目和山茱萸目等五个目共48个物种的酶蛋白质序列信息，并确定了6次关键的入水事件。采用PCOC分析方法，我们整合了这6次入水事件的数据，深入剖析了水生植物的进化趋势。分析结果显示，水生植物中可能存在一个关键的趋同进化位点，位于蛋白质序列的第328号位置，紧邻酶的活性中心。我们推测，该位点的替换可能增强了反应底物进入活性中心区域的灵活性，使CO2更易进入，从而提升了酶的催化速率。这一发现为后续的酶改进突变实验指明了方向，提供了坚实的理论依据。研究成果不仅有助于优化该酶的催化效率和适应性，也为深入研究植物碳固定机制提供了新的视角。

关键词：核酮糖-1,5-二磷酸羧化酶高等水生植物入水事件 CO 富集机制趋同进化

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新型冠状病毒抗体和小分子抑制剂的研究现状

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 754-771页

作者：武昕于汉杰包晓娟王雨姿李铮西北大学生命科学学院功能糖组学实验室西安710069

世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠... 详细信息

世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的不断变异,现有的抗体及疫苗面临巨大的挑战。小分子抑制剂主要通过干扰病毒与宿主的结合以及病毒自身的复制达到消灭病毒以及抑制病毒感染的作用,并且对SARS-CoV-2突变株具有广谱抑制作用,是当前研究的热点。近年来国内外学者对SARS-CoV-2的小分子抑制剂做了大量的研究工作,本文根据中和抗体识别的抗原表位以及小分子抑制剂的作用机制分别对用于预防及治疗COVID-19的中和抗体和小分子抑制剂进行综述,讨论其研究现状,并展望小分子抑制剂的应用前景,以期为该领域的进一步研究提供参考。

关键词：新型冠状病毒感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 突变株中和抗体小分子抑制剂

钠-葡萄糖协同转运蛋白2及其抑制剂与相关疾病

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第2期40卷 188-197页

作者：丁百香天津大学生命科学学院结构生物学实验室天津300072

葡萄糖(glucose)是生物最主要的供能物质,是活细胞的能量来源和新陈代谢的中间产物,并在细胞信号传递中发挥着重要作用。异常葡萄糖代谢经常与糖尿病、视网膜病变、阿尔兹海默症以及心血管疾病等相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-gl... 详细信息

葡萄糖(glucose)是生物最主要的供能物质,是活细胞的能量来源和新陈代谢的中间产物,并在细胞信号传递中发挥着重要作用。异常葡萄糖代谢经常与糖尿病、视网膜病变、阿尔兹海默症以及心血管疾病等相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT2)是机体内参与维持葡萄糖稳态的转运体之一,介导肾对葡萄糖的重吸收,对维持血浆葡萄糖稳定有着重要作用。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor,SGLT2i)可减少肾对葡萄糖的重吸收,对于血糖、血压、体重等产生积极影响。本文总结了当前SGLT2及其抑制剂的研究进展,综述了SGLT2结构及关键位点、SGLT2i作用机制,特别是近几年的研究发现,SGLT2i对肾及心血管的保护作用愈加明显,同时还能抵抗肿瘤细胞的发生和发展。最后,本文总结讨论了目前针对SGLT2i相关研究的瓶颈问题,为未来基于结构的抑制剂药物优化提供新思路。

关键词：葡萄糖代谢钠-葡萄糖协同转运蛋白2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂心血管和肾癌症

芳香烃受体蛋白质生理功能及在肿瘤中的作用机制

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第1期40卷 54-62页

作者：常文静严汉池天津大学生命科学学院结构生物学实验室天津300072

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)作为一种配体依赖性的转录因子,介导2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(2,3,7,8-tetrachloro-dibenzop-dioxin,TCDD)等卤代烃的毒性作用,属于碱性螺旋-环-螺旋-PAS(basic Helix-Loop-Helix-PER-ARNT-SIM,bHLH-PAS)家族成员,具有进化保守性,在多种动物和人类中表达。该蛋白质通过与特定配体结合发生构象改变,转位至细胞核同AHR核转运蛋白(AHR nuclear translocator,ARNT)形成二聚体,并对下游靶基因表达发挥调控作用。最近研究发现,AHR也成为控制细胞增殖分化、凋亡、迁移黏附等多种生理过程的关键转录因子,揭示了AHR在细胞稳态、宿主免疫和肿瘤发展中的重要作用。本文基于国内外对AHR的系列研究,讨论了AHR功能结构、发挥作用的信号通路及其多样性的配体,重点阐述其在防御和屏障保护、调节自身免疫进程、参与调节B细胞和多种T细胞亚群发育分化及其细胞因子的表达,以及在不同微环境中对肿瘤发挥促进或抑制作用的讨论,旨在为相关免疫疾病和肿瘤的AHR靶向治疗提供新思路。

关键词：芳香烃受体 2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英免疫防御肿瘤

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糖核苷酸的生物合成和应用

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 822-838页

作者：郝萌连佳琪张翠璐关婉怡河北师范大学分子细胞生物学教育部重点实验室河北省分子细胞生物学重点实验室河北师范大学生命科学学院石家庄050024

糖基化是生物体中最重要的反应之一,通过糖基化作用可以形成具有多种生物功能的糖缀合物。糖核苷酸作为Leloir型糖基转移酶催化的转糖基反应的糖基供体,在聚糖和糖缀合物的生物合成中必不可少。然而,糖核苷酸的成本较高、可用性有限等... 详细信息

糖基化是生物体中最重要的反应之一,通过糖基化作用可以形成具有多种生物功能的糖缀合物。糖核苷酸作为Leloir型糖基转移酶催化的转糖基反应的糖基供体,在聚糖和糖缀合物的生物合成中必不可少。然而,糖核苷酸的成本较高、可用性有限等因素阻碍了生物催化级联反应在工业中大规模的应用。因此,人们越来越关注糖核苷酸的合成策略,以实现其在多种领域的广泛应用。目前,糖核苷酸及其衍生物的化学合成方法已经建立起来,但合成反应的产量通常很低,而酶法(化学-酶法)和细胞工厂法在合成糖核苷酸过程中具有显著优势。本文主要围绕哺乳动物中常见的9种糖核苷酸,概述了其类型和结构、酶法(化学-酶法)和细胞工厂法两种制备方法。伴随糖核苷酸的高效合成,其多种功能逐渐被发现和应用。本文进一步概述了糖核苷酸在聚糖及糖缀合物合成、糖基转移酶生化性质表征以及生物正交标记策略等方面的应用,对生物化学、糖生物学的研究以及相关医药产品的研发具有十分重要的意义。

关键词：糖核苷酸糖基转移酶激酶焦磷酸化酶