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基于WGCNA和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因

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中南大学学报（医学版） 2024年第2期49卷 207-219页

作者：黄一铭王爱民王凤琳徐雅琪张文婧石福艳王素珍山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室山东潍坊261053

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expres... 详细信息

目的:在帕金森病的发病过程中,免疫系统的异常激活和炎症反应起着重要作用。然而,目前对于免疫相关关键基因在帕金森病发生和发展中的具体作用和作用机制的了解仍然有限。本研究旨在通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)和机器学习筛选帕金森病免疫相关关键基因。方法:从基因表达综合(Gene Expression Omnibus,GEO)数据库下载基因芯片数据,采用WGCNA筛选出与帕金森病相关的重要基因模块;将重要模块中的基因导出,绘制帕金森病重要相关基因与免疫相关基因的韦恩图,从而筛选出帕金森病免疫相关基因。采用基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)深入分析免疫相关基因的功能及参与的信号通路。通过R语言的CIBERSORT包进行免疫细胞浸润分析。采用生物信息学方法和3种机器学习方法[最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回归、随机森林(random forest,RF)和支持向量机(support vector machine,SVM)]对筛选出的帕金森病免疫相关基因进行进一步筛选研究,绘制4种方法筛选的差异表达基因的韦恩图,筛选交集基因即中心节点(hub node,hub)基因。通过STRING数据库搜索帕金森病hub基因的下游蛋白质,绘制蛋白质互作网络图。结果:筛选出帕金森病重要模块基因中与免疫相关的基因218个,其中45个为上调基因,50个为下调基因。富集分析结果显示218个基因主要在免疫系统对外来物反应和病毒感染通路富集。免疫浸润分析结果表明,CD4^(+)T细胞、NK细胞、CD8^(+)T细胞、B细胞在帕金森病患者样本中的浸润百分率较高,静息NK细胞、静息CD4^(+)T细胞在帕金森病患者样本中显著浸润。4种方法筛选出的hub基因为ANK1基因。交集基因蛋白质互作网络分析结果显示,ANK1基因翻译表达的11个蛋白质主要参与信号转导、铁稳态调节及免疫系统激活等功能。结论:通过WGCNA和机器学习方法,筛选出帕金森病免疫相关关键基因ANK1,该基因可能成为帕金森病诊断和治疗的候选靶点。

关键词：加权基因共表达网络分析机器学习帕金森病免疫 ANK1基因

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NLRP3炎症小体在感染性疾病中的作用研究进展

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中国病原生物学杂志 2024年第11期19卷 1371-1376页

作者：高雪涵卫麟娜董品志陈晋柯源张浪浪王海燕覃明罗军敏遵义医科大学基础医学院免疫学教研室贵州遵义563000 遵义医科大学流行病学与卫生统计学教研室

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-bindingoligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)是一类存在于胞浆中的大分子蛋白复合物,作为炎症反应的核心,能够感知外源性病原体和内源性危险信号,在多种感染性疾病的... 详细信息

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nucleotide-bindingoligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)是一类存在于胞浆中的大分子蛋白复合物,作为炎症反应的核心,能够感知外源性病原体和内源性危险信号,在多种感染性疾病的发生发展中发挥重要作用。因此,本文对NLRP3炎症小体的激活机制以及NLRP3炎症小体在感染性疾病中的研究进展予以综述,旨在为感染性疾病的治疗提供新的靶点。

关键词：固有免疫模式识别受体 NLRP3炎症小体感染性疾病综述

利用现实世界数据仿真临床试验:目标试验的发展与应用

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中华流行病学杂志 2024年第2期45卷 279-285页

作者：周佳薇黄丽红尤东方陈峰赵杨南京医科大学公共卫生学院生物统计学系南京211166 复旦大学附属中山医院生物统计室上海200032

临床试验是评价干预措施疗效和安全性的金标准,但存在花费大、耗时长等限制。现实世界数据可为比较性研究提供强大的数据基础,但研究质量参差不齐。本文介绍了仿真目标试验,其利用现实世界数据,按照临床试验的设计,事先定义暴露和结局... 详细信息

临床试验是评价干预措施疗效和安全性的金标准,但存在花费大、耗时长等限制。现实世界数据可为比较性研究提供强大的数据基础,但研究质量参差不齐。本文介绍了仿真目标试验,其利用现实世界数据,按照临床试验的设计,事先定义暴露和结局、设立纳入排除标准、确定时间零点、估计样本量和制定统计分析计划等,以期提高观察性研究的证据等级,并初步讨论仿真目标试验的证据等级评价标准,通过案例解读仿真目标试验。

关键词：仿真目标试验观察性研究证据质量临床试验

膜转运体Megalin、Cubilin在C57小鼠肾发生发育中的时空表达研究

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陆军军医大学学报 2024年第5期46卷 434-441页

作者：罗美翟效月马云胜锦州医科大学生科院电镜室辽宁锦州121001 中国医科大学组织学与胚胎学教研室沈阳110001 锦州医科大学医疗学院形态学教研室辽宁锦州121001

目的观察膜转运体Megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,... 详细信息

目的观察膜转运体Megalin、Cubilin在发生发育小鼠肾内的分布,从而揭示它们在肾发生发育中相应功能分化的时空规律。方法C57BL/6小鼠按雌雄1∶1合笼饲养,并于胚(胎)龄(Ed)E10、12、14、16、18 d,及生后日龄(Pd)P1、3、7、14、28、42 d,分离胎鼠、仔鼠或成鼠的肾脏。应用改良的块染技术对不同发育阶段的肾脏组织进行整体固定及染色,分别进行常规石蜡包埋,制成连续的石蜡切片(5μm)。选取连续切片中目标切片,采用免疫组织化学技术和免疫荧光技术对不同发育阶段的小鼠肾脏膜转运体Megalin和Cubilin进行定位,观察其在不同发育阶段的表达情况。结果Megalin和Cubilin在E10 d的中肾管上皮细胞开始有表达,E12 d时表达于肾脏输尿管芽上皮细胞的近腔面游离缘,二者主要以共表达模式存在。E14 d以后在发生发育小鼠肾脏的“逗号”小体、“S”型小体上皮细胞的游离缘呈弱表达,于肾脏近端小管的上皮细胞游离缘表达明显,偶尔可见在未发育成熟的血管球有弱表达。Megalin和Cubilin在细段、远端小管、集合管系统以及间质部分都未见表达。结论膜转运体Megalin和Cubilin在中肾管、输尿管芽、“逗号”小体、“S”型小体,以及近端小管的依次表达规律提示小鼠肾脏在中肾形成时期就开始有蛋白或多肽的转运功能。此外,二者稳定地出现在较为成熟的近端小管,较弱地出现在未成熟近端小管,表明其重吸收蛋白质的功能与近端小管结构的成熟度有关。

关键词：肾脏发生发育 Megalin Cubilin 膜转运体

网络增强核融合方法的改进及其在乳头状肾细胞癌多组学数据整合分子分型中的应用

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中国卫生统计 2024年第3期41卷 376-381页

作者：师国京李灵梅魏亿芳赵鑫房瑞玲杨海涛余红梅张岩波曹红艳山西医科大学卫生统计教研室 030001 重大疾病风险评估山西省重点实验室河北医科大学流行病与卫生统计学教研室

目的针对网络增强的相似网络融合(network enhancement fusion,ne-SNF)方法先融合不同组学网络,再对融合后的网络降噪,忽略了不同组学相似网络噪声对融合网络影响的问题,本文提出了改进的网络增强融合(improved network enhancement fus... 详细信息

目的针对网络增强的相似网络融合(network enhancement fusion,ne-SNF)方法先融合不同组学网络,再对融合后的网络降噪,忽略了不同组学相似网络噪声对融合网络影响的问题,本文提出了改进的网络增强融合(improved network enhancement fusion,improved ne-SNF)方法,并探讨其在乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,PRCC)分子分型中的应用,识别PRCC高危患者,筛选重要通路及免疫浸润细胞。方法通过模拟研究评估improved ne-SNF分型性能,并将其用于PRCC多组学数据的整合分型,利用Cox回归模型分析不同分型患者的预后风险;筛选不同分型的差异表达mRNA(DEmRNAs)、miRNA(DEmiRNAs)及差异甲基化基因(DMGs),并对其重合基因进行KEGG通路分析;最后对不同分型患者进行免疫细胞浸润分析。结果模拟研究结果表明improved ne-SNF在不同信号比例和噪声强度下的分型准确性均优于SNF和ne-SNF。improved ne-SNF方法将PRCC患者分为高危组和低危组,高危组患者的死亡风险是低危组的7.727倍;筛选出3511个DEmRNAs,96个DEmiRNAs及3426个DMGs,其联合分析的649个重合基因得到42条有统计学差异的KEGG通路。此外,筛选出3种在不同分型中存在统计学差异的免疫浸润细胞。结论improved ne-SNF分型性能优于SNF和ne-SNF,且能够有效识别PRCC预后高风险患者,并筛选出PRCC重要通路及相关免疫浸润细胞,为PRCC的治疗及预后提供新的思路和参考依据。

关键词：改进的网络增强融合乳头状肾细胞癌多组学数据整合分子亚型

血尿酸与慢性代谢性疾病的连续型和离散型贝叶斯网络效果比较

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中国卫生统计 2024年第2期41卷 162-166,174页

作者：崔宇宋伟梅任浩王旭春乔宇超赵执扬任家辉仇丽霞山西医科大学卫生统计教研室 030001

目的建立血尿酸与相关代谢性指标的连续型和离散型贝叶斯网络模型,探寻血尿酸的影响因素,并比较两种网络结果的特点和优劣。方法利用山西省2015年慢性病监测的血尿酸及其代谢性疾病的特征指标共4646例,采用(improved partial-correlatio... 详细信息

目的建立血尿酸与相关代谢性指标的连续型和离散型贝叶斯网络模型,探寻血尿酸的影响因素,并比较两种网络结果的特点和优劣。方法利用山西省2015年慢性病监测的血尿酸及其代谢性疾病的特征指标共4646例,采用(improved partial-correlation-based,IPCB)算法建立血尿酸的连续型贝叶斯网络,同时将上述指标离散化,采用(max-min hill-climbing,MMHC)建立高尿酸的离散贝叶斯网络。结果离散贝叶斯网络发现14条边,其中甘油三酯和舒张压异常与高尿酸直接关系,导致高尿酸的发生;年龄为间接因素;而连续贝叶斯网络共包含24条有向边,年龄、TG、LDL、HDL、SP、DP与尿酸水平直接相关,随着年龄、TG、LDL的增大和HDL的降低,尿酸水平升高,而尿酸水平升高又导致SP、DP升高;TC与尿酸间接相关。结论两种网络模型适应的资料类型不同,但连续型贝叶斯网络发现的直接相关因素更多,整体解释度更好。

关键词：连续型贝叶斯网络 IPCB算法血尿酸代谢性指标相关因素

MTB Hsp60重组蛋白对巨噬细胞趋化功能的影响

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中国病原生物学杂志 2024年第2期19卷 157-161,171页

作者：卫麟娜高雪涵董品志吴荧浓王海燕罗军敏覃明遵义医科大学基础医学院免疫学教研室贵州遵义563000 遵义医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室

目的研究结核分枝杆菌H37Rv重组热休克蛋白60(Heat shock protein 60 of Mycobacterium tuberculosis,MTB Hsp60)对巨噬细胞(RAW264.7)趋化功能的影响。方法MTB Hsp60重组蛋白(100 ng/mL)刺激巨噬细胞24 h后,采用实时荧光定量PCR检测下列趋化因子如单核细胞趋化蛋白1(Monocyte chemotactic protein-1,MCP-1,CCL2)、巨噬细胞炎症蛋白1α(Macrophage inflammatory protein-1α,MIP-1α,CCL3)、巨噬细胞炎症蛋白1β(Macrophage inflammatory protein-1β,MIP-1β,CCL4)、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(Regulation of Activation,Expression and Secretion by Normal T Cells,RANTES,CCL5)和单核细胞趋化蛋白5(Monocyte chemotactic protein-5,MCP-5,CCL12)的mRNA表达;ELISA法检测细胞培养上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5和CCL12的分泌水平;Western bolt检测巨噬细胞表面趋化因子受体CC基序趋化因子受体1(C-C motif chemokine receptor 1,CCR1)、CCR2和CCR5的蛋白表达;流式细胞术检测表达趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR5的巨噬细胞;Transwell实验检测巨噬细胞的趋化功能。结果100 ng/mL MTB Hsp60重组蛋白刺激巨噬细胞24 h后,其趋化因子CCL2、CCL3、CCL4及CCL12的mRNA表达水平无明显差异,但CCL5的mRNA水平显著上调(P<0.05);巨噬细胞表面主要的趋化因子受体CCR1、CCR2蛋白表达水平显著增高(P<0.05),而其表面CCR5蛋白的变化不明显;流式细胞术检测结果显示,与未处理组相比,处理组中CCR1^(+)、CCR2^(+)巨噬细胞数量明显增加(P<0.05),而CCR5^(+)巨噬细胞数量无明显差异;Transwell实验表明,经过MTB Hsp60重组蛋白处理后的巨噬细胞有更明显的被募集的趋势(P<0.05);而上清液中趋化因子CCL2、CCL3、CCL4、CCL5及CCL12的释放水平无明显变化。结论MTB Hsp60重组蛋白能上调巨噬细胞中趋化因子CCL5的mRNA表达水平,能增加巨噬细胞表面趋化因子受体CCR1和CCR2的表达,并且能增强巨噬细胞的趋化功能。

关键词： MTB Hsp60重组蛋白巨噬细胞趋化因子趋化因子受体

基于心脑血管疾病发病风险预测的CatBoost算法和贝叶斯网络模型分析

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吉林大学学报（医学版） 2024年第4期50卷 1044-1054页

作者：王爱民王凤琳黄一铭徐雅琪张文婧丛显铸苏维强王素珍高梦瑶李爽孔雨佳石福艳陶恩学山东第二医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室山东潍坊261053 山东第二医科大学基础医学院山东潍坊261053

目的:筛选影响心脑血管疾病发病的主要特征变量,基于排序前10位的特征变量构建心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型,为心脑血管疾病发病风险预测提供参考。方法:从英国生物样本(UK Biobank)数据库中纳入315896例参与者和相关变量,通过... 详细信息

目的:筛选影响心脑血管疾病发病的主要特征变量,基于排序前10位的特征变量构建心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型,为心脑血管疾病发病风险预测提供参考。方法:从英国生物样本(UK Biobank)数据库中纳入315896例参与者和相关变量,通过类别型特征提升(CatBoost)算法进行特征选择,将所有参与者按7∶3比例随机分为训练集和测试集,并基于最大最小爬山(MMHC)算法构建贝叶斯网络模型。结果:本研究中人群心脑血管疾病患病率为28.8%。CatBoost算法筛选的排名前10位变量分别为年龄、体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数、家族史、载脂蛋白A/B比值、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、吸烟状态和性别。CatBoost训练集模型受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.770,模型准确性为0.764;验证集模型AUC为0.759,模型准确性为0.763。临床效能分析,训练集阈值范围为0.06~0.85,验证集阈值范围为0.09~0.81。心脑血管疾病发病风险贝叶斯网络模型分析,年龄、性别、吸烟状态、家族史、BMI和载脂蛋白A/B比值与心脑血管疾病直接相关,是心脑血管疾病发生的重要风险因素,TyG指数、HDL-C、LDL-C和TC通过影响BMI和载脂蛋白A/B比值间接影响心脑血管疾病的发生风险。结论:控制BMI、载脂蛋白A/B比值和吸烟行为,可以降低心脑血管疾病的发病风险。贝叶斯网络模型可用于预测心脑血管疾病发病风险。

关键词：心脑血管疾病 CatBoost算法贝叶斯网络风险推理

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乳酸调控巨噬细胞功能促进登革病毒2型感染

中华微生物学和免疫学杂志 2024年第5期44卷 396-405页

作者：胡欢覃燕春黄贞植周璐吴家红商正玲贵州医科大学基础医学院免疫学教研室安顺550025 贵州医科大学基础医学院寄生虫教研室安顺550025

目的探究外源性乳酸对Raw264.7细胞、小鼠骨髓来源巨噬细胞(mouse bone marrow-derived macrophages,BMDMs)及THP-1细胞中登革病毒2型(dengue virus type 2,DENV-2)复制的影响及乳酸与细胞活化之间的关系。方法培养和诱导BALB/c小鼠骨... 详细信息

目的探究外源性乳酸对Raw264.7细胞、小鼠骨髓来源巨噬细胞(mouse bone marrow-derived macrophages,BMDMs)及THP-1细胞中登革病毒2型(dengue virus type 2,DENV-2)复制的影响及乳酸与细胞活化之间的关系。方法培养和诱导BALB/c小鼠骨髓中的BMDMs,流式细胞术检测F4/80+CD11b+细胞纯度。qRT-PCR检测不同时间点DENV-2感染BMDMs中葡萄糖转运体1(glucose transporter type 1,GLUT1)、己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)、乳酸转运体4(monocarboxylate transporters 4,MCT4)的mRNA表达水平,比色法检测细胞上清液中乳酸含量。使用CCK-8法评估不同浓度乳酸对Raw264.7细胞、BMDMs及THP-1细胞活力的影响,qRT-PCR检测不同浓度乳酸对不同MOI DENV-2感染细胞中病毒E基因、CD163、TGF-β、CD86、视黄酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-inducible geneⅠ,RIG-Ⅰ)、IFN-β、干扰素刺激基因15(interferon-stimulated gene 15,ISG15)及ISG56的mRNA表达水平,流式细胞术检测CD86和CD206蛋白的表达。结果BMDMs纯度为(87.53±1.66)%。DENV-2(MOI=3)感染BMDMs后,GLUT1 mRNA转录水平在12 h一过性增高,在24 h降低(P0.05)。结论本研究发现外源性乳酸能促进DENV-2在人源及鼠源巨噬细胞中的感染,该现象与细胞M2型极化有关。

关键词：乳酸巨噬细胞登革病毒病毒复制 M2型极化干扰素信号通路