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基因治疗产品质量控制策略及面临挑战

中国新药杂志 2022年第21期31卷 2090-2100页

作者：于雷史新昌秦玺王光裕李响周勇中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

近年来基因疗法进入快速发展阶段，越来越多的产品进入临床研究阶段或获批上市，适应证涉及遗传病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等。体内基因治疗产品是指在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰、表达外源基因、操纵细胞基因表... 详细信息

近年来基因疗法进入快速发展阶段，越来越多的产品进入临床研究阶段或获批上市，适应证涉及遗传病、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等。体内基因治疗产品是指在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰、表达外源基因、操纵细胞基因表达或调控细胞生物学特性等方式达到治疗疾病目的的药品，其结构、功能及生产工艺较传统蛋白类药物更加复杂，潜在的安全性风险更高，如病毒安全性和遗传毒性。因此，质量控制工作面临更多挑战。本文基于体内基因治疗产品的研发、生产和质量控制现状以及相关法规、技术指南，探讨了基于“质量源于设计”理念的质量控制策略以及目前生产和质量控制面临的挑战和解决方案，为相关产品的质量控制提供参考。

关键词：体内基因治疗质量源于设计质量风险评估生产工艺质量控制

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人促红素糖链单糖残基组成解析

中国新药杂志 2023年第8期32卷 853-857页

作者：安怡方史新昌于雷李响周勇中国食品药品检定研究院/卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

目的:利用人促红素cIEF-MS检测结果，解析其糖链单糖组成。方法:经cIEF检测后获得cIEF峰，并对每个峰进行了MS检测，得到每个峰的高分辨质谱分子量，扣除蛋白分子量后，将分子量差值与单糖残基分子量组合数据库进行比对(精度约0.01%),... 详细信息

目的:利用人促红素cIEF-MS检测结果，解析其糖链单糖组成。方法:经cIEF检测后获得cIEF峰，并对每个峰进行了MS检测，得到每个峰的高分辨质谱分子量，扣除蛋白分子量后，将分子量差值与单糖残基分子量组合数据库进行比对(精度约0.01%),获得一系列质量数基本相符的单糖组合方式，并对单糖数量及单糖之间关系合理性进行分析。结果:经cIEF检测后获得10个cIEF峰，MS检测获得不少于32个峰质量数，比较后获得各质量数对应的一系列单糖组合形式，文中只列举了离子数量最高峰P3的组合形式，经有效性分析结果显示其最具有延伸性的组合方式为19个GlcNAc/GlaNAc残基、22个Man/Gla残基、12个Neu5Ac残基和3个Fuc残基。结论:获得人促红素蛋白糖链单糖组合方式，为进一步完整蛋白糖型的解析和表征奠定基础。

关键词：毛细管等电聚焦电泳质谱联用人促红素等电点异构体 N-糖基化修饰 O-糖基化修饰单糖残基组合

重组蛋白质制品注射液渗透压摩尔浓度值测定的能力验证

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中国新药杂志 2019年第20期28卷 2482-2485页

作者：秦玺丁有学张河战赵萌刘兰史新昌饶春明中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

目的:评价国内实验室重组蛋白制品注射液渗透压检验检测能力。方法:模拟重组蛋白制品设计并制备渗透压摩尔浓度参考品,组织来自不同省(市)、自治区的34家实验室进行协作检测,以2015年版《中华人民共和国药典》四部通则0632方法为检测方... 详细信息

目的:评价国内实验室重组蛋白制品注射液渗透压检验检测能力。方法:模拟重组蛋白制品设计并制备渗透压摩尔浓度参考品,组织来自不同省(市)、自治区的34家实验室进行协作检测,以2015年版《中华人民共和国药典》四部通则0632方法为检测方法,汇总结果后进行技术分析和统计分析,评估结果用基于Robust统计量的Z比分数对结果进行评价和报告。结果:各实验室检测均值|Z|分数值> 3的实验室有1家(占2. 9%,n=34);各实验室全部检测值|Z|分数值> 3的有1家。总体上讲,多数实验室(33/34)检测结果良好,但有1家实验室(1/34,编号444)检测结果偏离较大。结论:多数实验室的能力验证结果令人满意,可以准确地给出检测值,并且与其他实验室的数据基本保持一致,本次能力验证为重组蛋白制品检验能力普及奠定基础。

关键词：能力验证渗透压统计分析技术评价

重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物理化对照品的质量分析

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中国新药杂志 2018年第14期27卷 1607-1611页

作者：丁有学陶磊韩春梅李响杨靖清史新昌饶春明中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

目的:对重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative,r PA）的理化对照品进行质量分析。方法:采用纤维蛋白溶圈法测定其生物学活性;紫外分光光度法测定蛋白含量;根据其生物学活... 详细信息

目的:对重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物（recombinant human tissue-type plasminogen activator derivative,r PA）的理化对照品进行质量分析。方法:采用纤维蛋白溶圈法测定其生物学活性;紫外分光光度法测定蛋白含量;根据其生物学活性和蛋白含量计算比活性;毛细管电泳法测定等电点;液质联用测定质谱相对分子质量、对氨基酸序列进行验证以及分析其二硫键的连接方式;Edman降解法测定其N-末端氨基酸序列。结果:比活性为5.2×105IU·mg;;主区带等电点为7.1;质谱相对分子质量为39 571.50 Da,与理论相对分子质量相差0.40 Da,相对误差为10.1 ppm;测定的氨基酸序列与理论序列一致,氨基酸覆盖率为99%;分子内二硫键的连接方式为:Cys29-Cys71,Cys269-Cys285,Cys135-Cys151,Cys143-Cys212。结论:对r PA理化对照品进行了较为全面的质量分析研究,该对照品符合《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和《中华人民共和国药典》2015版三部相关要求,可用于产品的常规质量控制。

关键词：重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物(rPA) 理化对照品液质联用质量评价

重组白介素-15融合蛋白成像毛细管等电聚焦电泳谱图分析

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中国药学杂志 2020年第9期55卷 745-754页

作者：史新昌李响于雷郭莹李永红裴德宁饶春明中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050

目的通过对成像毛细管等电聚焦电泳谱图分析探讨重组白介素-15融合蛋白糖链类型和构成比例。方法通过建立相应的数学模型,分析重组白介素-15融合蛋白的等电聚焦电泳检测谱图、去唾液酸等电聚焦电泳检测谱图和去N糖链等电聚焦电泳检测谱... 详细信息

目的通过对成像毛细管等电聚焦电泳谱图分析探讨重组白介素-15融合蛋白糖链类型和构成比例。方法通过建立相应的数学模型,分析重组白介素-15融合蛋白的等电聚焦电泳检测谱图、去唾液酸等电聚焦电泳检测谱图和去N糖链等电聚焦电泳检测谱图,并根据各峰面积和等电点的相互关系,用最小二乘法进行组成拟合分析,明确峰面积和等电点分布相互关系。结果确认间隔1个峰模型的合理性,并根据该模型获得一系列基础相关数据,包括该蛋白的表观m值25.53个基准(R);该蛋白的表观n值28.83R;唾液酸的表观m值0.86(0.855)R,表观n值0.12(0.119)R;N乙酰氨基葡萄糖(未区分与N乙酰半乳糖胺的不同)表观n值0.06(0.061)R;去N糖链后形成的羧基表观m值0.19(0.186)R。该蛋白质糖构成的相关信息,包括唾液酸化度为;摩尔比约1.83;蛋白原型占比约8.3%、含N糖链单修饰占比约19.8%、含N糖链双修饰约28.4%、含N糖链三修饰占比约23.7%;带唾液酸O糖链修饰占比19.8%;主要糖型为G0(海藻糖F)、G1(F)、G2(F)、G1A1(F)和G2A1(F)。结论糖链的结构复杂,但也有一定重复性和规律性,希望通过本实验的研究,可以快速勾勒出糖蛋白糖链轮廓,增进对糖蛋白认识和对蛋白相互作用的研究。

关键词：成像毛细管等电聚焦电泳重组IL-15 融和蛋白等电点异质性等电点异构体 N-糖基化修饰 O-糖基化修饰唾液酸

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细菌外膜囊泡作为疫苗候选成分研究进展

中国新药杂志 2020年第24期29卷 2789-2793页

作者：王珊珊李亚南徐颖华叶强中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

细菌外膜囊泡(outer membrane vesicles, OMVs)的免疫原性强,在体外不复制增殖,且可将其他候选抗原包载,使其表达在OMVs表面,提高抗原递呈效率的特性。本文就近些年细菌OMVs制备与修饰、诱导免疫应答以及疫苗应用的研究进展进行综述,以... 详细信息

细菌外膜囊泡(outer membrane vesicles, OMVs)的免疫原性强,在体外不复制增殖,且可将其他候选抗原包载,使其表达在OMVs表面,提高抗原递呈效率的特性。本文就近些年细菌OMVs制备与修饰、诱导免疫应答以及疫苗应用的研究进展进行综述,以期为进一步了解细菌OMVs的特性及其未来应用前景提供参考。

关键词：细菌外膜囊泡免疫反应疫苗质量控制

流感疫苗生产用新型细胞基质 MDCK细胞的质量控制研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2013年第12期33卷 943-949页

作者：吴雪伶冯建平樊金萍李秀华付瑞孟淑芳中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050

目的：对流感疫苗生产用新型细胞基质MDCK细胞进行全面地质量控制检测，并对检测项目及结果进行汇总和分析。方法根据《中国药典》三部，对待检MDCK细胞进行细胞鉴别、内、外源因子和致瘤性检测，同时根据国际新要求对MDCK细胞的裂解物... 详细信息

目的：对流感疫苗生产用新型细胞基质MDCK细胞进行全面地质量控制检测，并对检测项目及结果进行汇总和分析。方法根据《中国药典》三部，对待检MDCK细胞进行细胞鉴别、内、外源因子和致瘤性检测，同时根据国际新要求对MDCK细胞的裂解物及细胞DNA的致癌性进行检测。结果待检MDCK细胞为贴壁、上皮样细胞形态，犬细胞来源，平均染色体数为80±1；未发现细菌、真菌、支原体污染，内、外源病毒的污染检测结果显示，待检细胞中未发现有致细胞病变、产生血吸附、血凝或致动物死亡的非特异性病毒，逆转录病毒、牛源性病毒和犬特异性病毒检测均为阴性；取107个活细胞接种每只裸鼠，观察12周后，接种部位未发现结节，大体解剖显示主要脏器亦未出现结节，病理检查显示与对照组无明显差异，细胞未显示具有致瘤性。以等量细胞的裂解物和细胞DNA接种裸鼠，均未致裸鼠产生结节，病理检查结果与对照组无明显差异，提示细胞未显示致癌性。结论待检MDCK细胞具有生产流感疫苗的潜在可能性。

关键词： MDCK 细胞鉴别内外源病毒致瘤性和致癌性

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人粒细胞刺激因子生物学活性协标品均匀度分析

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中国新药杂志 2022年第9期31卷 850-853页

作者：朱留强刘兰于雷丁有学史新昌周勇中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室

目的:分析人粒细胞刺激因子生物学活性协作标定样品（以下简称协标品）均匀度。方法:利用协标品协作标定数据中同一次实验中A组和B组配对数据差值估算协标品引入的不确定度，进而估算协标品的均匀度；以数据两两间差值的标准差和协标品... 详细信息

目的:分析人粒细胞刺激因子生物学活性协作标定样品（以下简称协标品）均匀度。方法:利用协标品协作标定数据中同一次实验中A组和B组配对数据差值估算协标品引入的不确定度，进而估算协标品的均匀度；以数据两两间差值的标准差和协标品引入的不确定度共同估计国际标准品引入的不确定度。结果:协标品的不确定度为0.27×10～6 IU·支-1;扣除实验影响，协标品均匀度约为3%;国际标准品带来的不确定度为0.49×10～6 IU·支-1。结论:探讨生物学活性协标品均匀度分析方法，为其他标准品协作标定提供方案参考，也为该标准品的应用提供数据支持。

关键词：人粒细胞刺激因子生物学活性协作标定样品协作标定均匀度不确定度

液质联用分析重组人尿激酶原的糖基修饰异质性

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药学学报 2020年第11期55卷 2713-2718页

作者：陶磊于雷丁有学毕华饶春明中国食品药品检定研究院卫生部生物技术产品检定方法及其标准化重点实验室北京100050

应用超高效液相色谱-质谱联用技术,对重组人尿激酶原的糖基修饰异质性进行了分析鉴定。首先通过测定切除N-糖基前、后完整蛋白的相对分子质量,确定异质性的来源;然后在肽段水平鉴定糖基化位点并确定不同O-糖肽的比例;最后通过绘制N-糖图... 详细信息

应用超高效液相色谱-质谱联用技术,对重组人尿激酶原的糖基修饰异质性进行了分析鉴定。首先通过测定切除N-糖基前、后完整蛋白的相对分子质量,确定异质性的来源;然后在肽段水平鉴定糖基化位点并确定不同O-糖肽的比例;最后通过绘制N-糖图谱,对N-糖基进行定性定量分析。结果显示,该蛋白的异质性主要由糖基化修饰造成。T18全部发生岩藻糖化;6.4%的S138/139发生O-糖基化,糖型主要有2种,比例分别为6.0%和0.4%;N302全部发生N-糖基化,糖型有十多种,以A2F和A3F最多,二者约占总比例的80%。本文对该制品糖基修饰异质性的分析可为其质量标准的提高提供数据参考。

关键词：液质联用重组蛋白尿激酶原糖基化异质性

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