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细菌聚酮合酶间的杂合方式及聚酮化合物生物合成逻辑

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合成生物学 2024年第3期5卷 548-560页

作者：张瑞金文铮陈依军中国药科大学生命科学与技术学院化学生物学教研室江苏南京211198

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。... 详细信息

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同,可以将其分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。PKS通常能与其他生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时,不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合,产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合,包括Ⅰ型PKS内部杂合、Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合以及Ⅰ型/Ⅲ型PKS杂合,归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展,展望了多种潜在的聚酮杂合模式,合理假设存在合成过程相反的Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合模式,或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的Ⅱ型/Ⅲ型PKS杂合模式等,指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息,通过酶和基因的生物勘探,发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向,同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造设想,为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

关键词：天然产物聚酮化合物聚酮合酶聚酮内部杂合

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基于硝基化T细胞表位的PD-L1疫苗佐剂的筛选

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中国药科大学学报 2024年第3期55卷 397-403页

作者：周虹佑高向东姚文兵田浤中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室南京211198

为了充分发挥本课题组前期设计的基于硝基化T表位的靶向PD-L1的肿瘤疫苗(PD-L1-NitraTh)的抑瘤活性,选择了作用机制不同的几种佐剂进行比较,以期筛选出最适用于此类疫苗的佐剂。研究结果显示,Poly(I:C)、CPG1018、肿节风多糖SGP2及GM-CS... 详细信息

为了充分发挥本课题组前期设计的基于硝基化T表位的靶向PD-L1的肿瘤疫苗(PD-L1-NitraTh)的抑瘤活性,选择了作用机制不同的几种佐剂进行比较,以期筛选出最适用于此类疫苗的佐剂。研究结果显示,Poly(I:C)、CPG1018、肿节风多糖SGP2及GM-CSF等佐剂均可以提高PD-L1-NitraTh疫苗的免疫原性,其中,Poly(I:C)组诱导产生的抗体滴度最高。对T细胞分化相关转录因子的qPCR检测结果显示,Poly(I:C)减少了GATA3和FoxP3的表达,提示对CD4^(+)T细胞分化有较强的影响。同时,相比其他佐剂,Poly(I:C)可以辅助PD-L1-NitraTh增加肿瘤内T淋巴细胞以及CD11b^(+)细胞浸润,提示Poly(I:C)佐剂可能适用于以硝基化T表位为基础的肿瘤疫苗。

关键词：肿瘤疫苗佐剂 Toll样受体 Poly(I:C)

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化学介导的14-3-3蛋白翻译后修饰干预: 分子胶设计及其在肿瘤治疗中的应用

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药学学报 2024年

作者：吴柳燚李龙静田于成徐倩倩韦伟李志裕卞金磊中国药科大学药学院

蛋白-蛋白相互作用 (protein-protein interactions， PPIs) 不仅是构建蛋白质复合体的关键途径，也是维护正常生物功能的基础。这些相互作用对于蛋白质结构及其生物学功能至关重要，并在细胞的信号传导、代谢途径和调控网络中扮演核... 详细信息

蛋白-蛋白相互作用 (protein-protein interactions， PPIs) 不仅是构建蛋白质复合体的关键途径，也是维护正常生物功能的基础。这些相互作用对于蛋白质结构及其生物学功能至关重要，并在细胞的信号传导、代谢途径和调控网络中扮演核心角色。14-3-3蛋白是一种在真核生物中广泛表达的高度保守的功能性蛋白，主要通过识别并结合其伴侣蛋白参与细胞周期控制、信号转导和能量代谢等关键生命过程。本文综述了14-3-3蛋白与其伴侣蛋白如雌激素受体α (estrogen receptor α， ERα)、RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase， C-RAF/RAF-1) 和p53的PPIs失调在肿瘤的发生和发展中的角色，并集中讨论了14-3-3/ERα、14-3-3/C-RAF和14-3-3/p53分子胶的研究进展。这些分子胶通过模拟或增强伴侣蛋白的磷酸化丝氨酸位点，形成与14-3-3蛋白的共价键、盐桥和氢键，从而提高了PPIs的稳定性，并有效地干预了病理状态下的蛋白活性与信号传递。此外，本文还探讨了这种化学干预策略在临床上抑制肿瘤发展的潜力，为未来的研究方向提供了理论基础和实践指南。

关键词： 14-3-3分子胶蛋白-蛋白相互作用 RAF原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶雌激素受体α p53

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质量源于设计与高端制剂的开发和质量控制

药学进展 2024年第2期48卷 134-142页

作者：胡雪丹李菁孙敏捷中国药科大学药剂学教研室

质量源于设计（QbD）是基于科学和质量风险管理原则的方法，在药物设计和制造中发挥重要作用。随着制剂技术的革新，药物制剂向复杂、高效、个性化的方向发展。在高端制剂/药物递送系统的开发中，由于制剂复杂多变、研究人员经验有限，... 详细信息

质量源于设计（QbD）是基于科学和质量风险管理原则的方法，在药物设计和制造中发挥重要作用。随着制剂技术的革新，药物制剂向复杂、高效、个性化的方向发展。在高端制剂/药物递送系统的开发中，由于制剂复杂多变、研究人员经验有限，QbD的实施仍会遇到许多挑战。结合案例重点介绍了Qb D的主要元素、实施步骤及辅助工具，旨在强化对Qb D流程和工具的理解；举例介绍了Qb D在缓控释制剂、纳米制剂和生物技术产品开发及分析方法开发中的应用和优势。QbD方法同样有助于高端制剂的开发，并最终给制造商、监管机构和患者带来更大的利益。

关键词：质量源于设计风险评估设计空间缓控释制剂纳米制剂生物技术产品

基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年第05期 657-665页

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫... 详细信息

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath；采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平，并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力；在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价，并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示，PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活，增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力，并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长，提高外周血与脾脏中CD8+CD107a+T细胞的比例，同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

聚苯乙烯微塑料和重金属铬对斑马鱼胚胎发育的联合毒性效应

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环境化学 2024年

作者：闵鹏周凡琪于凡芮陈建秋郭瑞昕刘艳华付岚中国药科大学工学院

六价铬(Cr(Ⅵ))和塑料制品的大量应用，导致其广泛分布于周围环境中，对生态平衡造成了严重威胁，但是对二者之间的联合毒性研究相对较少.本研究采用斑马鱼胚胎作为受试生物，探究聚苯乙烯(PS)微塑料与六价铬共存时，对斑马鱼胚胎发育... 详细信息

六价铬(Cr(Ⅵ))和塑料制品的大量应用，导致其广泛分布于周围环境中，对生态平衡造成了严重威胁，但是对二者之间的联合毒性研究相对较少.本研究采用斑马鱼胚胎作为受试生物，探究聚苯乙烯(PS)微塑料与六价铬共存时，对斑马鱼胚胎发育的干扰作用.基于相关文献记载的环境微塑料浓度与Cr(Ⅵ)浓度制定了联合毒性实验方案，并对相关的生长发育及行为指标进行了分析，得出以下结论.在PS微塑料的暴露浓度为0.5 mg·L-1的情况下，PS微塑料对Cr(Ⅵ)的斑马鱼胚胎毒性作用有一定程度的影响. PS微塑料增强了Cr(Ⅵ)对斑马鱼胚胎的致死毒性、发育毒性和致畸毒性，这可能是由于PS微塑料具有较多的吸附位点，吸附Cr(Ⅵ)之后在斑马鱼胚胎内富集，从而增加了Cr(Ⅵ)的毒性效应.PS微塑料和Cr(Ⅵ)联合暴露并未对斑马鱼幼鱼表现出明显的游泳行为干扰.本研究证明了PS微塑料在水体环境中的存在改变了以铬为例的重金属对水生生物的毒性作用，为评估微塑料与重金属铬共存时的环境风险提供了参考.

关键词：重金属微塑料联合毒性斑马鱼胚胎发育及行为学

基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath；采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平，并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力；在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价，并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示，PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活，增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力，并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长，提高外周血与脾脏中CD8＋CD107a＋T细胞的比例，同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

IL-27抑制小胶质细胞过度激活的作用研究

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中国药科大学学报 2024年

作者：武陵溪杜怡萱高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细... 详细信息

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细胞模型和炎症动物模型，给予IL-27以评估其对调节小胶质细胞表型和神经炎症的作用。在动物模型中，通过免疫组化检测海马中Iba1+小胶质细胞数量，通过qPCR、ELISA和Westernblot检测TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；在细胞模型中，通过qPCR检测小胶质细胞M1/M2表型标志物的表达水平。为进一步探究IL-27发挥作用的机制，通过Westernblot检测给予IL-27和Aβ1-42后小胶质细胞中NF-κB、p-NF-κB、IκBα和p-IκBα的表达水平。研究结果表明，IL-27缓解了脂多糖(LPS)诱导的脑内小胶质细胞异常激活，降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；将LPS或Aβ1-42诱导的小胶质细胞从神经毒性的M1型转化为神经保护的M2型，改善了Aβ1-42诱导的细胞内NF-κB和IκBα的异常磷酸化水平。本研究提示IL-27可调控Aβ1-42或LPS诱导下的小胶质细胞M1/M2极化，进而缓解神经炎症。

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞 LPS IL-27 极化

噻唑腙类IGF2BP2小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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药学学报 2024年

作者：张诗迪马赛王颖哲蔡媛倩张艳尤启冬郭小可中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 （insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2， IGF2BP2）是N6-甲基腺苷 (N6-methyladenosine， m6A) 的识别蛋白，介导了下游mRNA的稳定性，是极具前景的抗肿瘤靶点。本研究基于课题... 详细信息

胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 （insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein 2， IGF2BP2）是N6-甲基腺苷 (N6-methyladenosine， m6A) 的识别蛋白，介导了下游mRNA的稳定性，是极具前景的抗肿瘤靶点。本研究基于课题组前期筛选的先导化合物1g，以噻唑腙作为母核设计并合成了52个IGF2BP2小分子抑制剂，其中9g、10g、37g、47g和52g等具有较好的靶标活性。该项工作是以噻唑腙为母核发展IGF2BP2小分子抑制剂的一次探索，为后续相关研究奠定基础。

关键词：噻唑腙衍生物胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2 N -甲基腺苷小分子抑制剂设计合成