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核苷类甲基转移酶抑制剂的研究进展

药学学报 2024年第5期59卷 1126-1150页

作者：张俊杰刘同超熊兵中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,... 详细信息

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,参与多种疾病的发生与发展,因此,SAM依赖性甲基转移酶已成为药物研发的潜在靶点。最近,许多核苷类分子已经被开发为甲基转移酶的SAM竞争性抑制剂,从而阻断下游的信号通路,达到治疗相关疾病的目的。本文系统性回顾基于SAM结构开展改造的甲基转移酶抑制剂设计策略和研发过程,分析核苷类甲基转移酶抑制剂研发的不足和解决方法,为未来设计靶向甲基转移酶SAM结合位点的核苷类分子提供更多的思路。

关键词：表观遗传学 S-腺苷-L-蛋氨酸甲基转移酶核苷类似物

新型选择性半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗剂的设计合成及构效关系研究

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有机化学 2024年第1期44卷 259-276页

作者：王婧怡刘金羽陈东升陈华燕谢欣南发俊中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203 南京中医药大学南京210023

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于... 详细信息

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于已有研究基础继续进行结构优化,设计合成了多个系列化合物,其中3-{2-[(1E)-3-({3-[(1E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}氨基)-3-氧亚基丙-1-烯基]苯基}丙酸(T9)展现出良好的选择性CysLT1受体拮抗活性和改善的溶解度,其IC50值为(0.0066±0.0023)μmol/L,在水中溶解度为4.16×10^(-5) g/mL.

关键词：半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R) 选择性拮抗剂

靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂研究进展

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药学学报 2024年第9期59卷 2454-2469页

作者：王丽惠杨玉社陆征宇中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203

细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependentkinase5,CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是CDKs家族的非典型成员,主要被非细胞周期蛋白p35或p39(及各自的截短产物p25或p29)激活,磷酸化下游底物,调控多种神经和非神经功能。研究表明CDK5的异... 详细信息

细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin-dependentkinase5,CDK5)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,是CDKs家族的非典型成员,主要被非细胞周期蛋白p35或p39(及各自的截短产物p25或p29)激活,磷酸化下游底物,调控多种神经和非神经功能。研究表明CDK5的异常活化,与多种神经退行性疾病、癌症、糖尿病和炎症等疾病的发生发展密切相关。因此,靶向CDK5已成为多种疾病治疗的重要靶点。然而到目前为止,尚无选择性CDK5抑制剂处于临床阶段。而泛CDK抑制剂存在临床疗效不佳和因广泛抑制其他激酶而引起的不良反应,故临床试验进展缓慢。鉴于此,选择性CDK5抑制剂不论是对阐明CDK5的生物学功能,还是对探索CDK5抑制剂作为安全有效的临床治疗方案都具有重要意义。本文对CDK5的蛋白结构、生物功能、与疾病的关系进行简要概述,重点讨论了靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂的结构类型和结合模式,并对开发选择性CDK5抑制剂的策略进行总结与展望。

关键词：细胞周期蛋白依赖性激酶5 生物学功能 ATP竞争性抑制剂选择性药物设计

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放射性同位素标记策略在人体物质平衡试验中的应用进展

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药学学报 2024年第9期59卷 2470-2483页

作者：何伊菲郑元东钟大放刁星星中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京101408

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究,旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前,人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行,国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则,以鼓励并指导工业界按规范... 详细信息

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究,旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前,人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行,国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则,以鼓励并指导工业界按规范进行研究。放射性标记位点的选择对于获得药物代谢的关键信息极为重要。然而,体内生物转化可能会导致药物分子结构的部分断裂,从而使未标记部分的代谢产物信息丢失。使用不同放射性标记位点的药物分开给药或混合给药,或在一个分子中同时标记多个放射性同位素,可以有效解决这一问题。本文回顾了相关的技术进展,分析了放射性同位素标记策略,并对多个放射性标记位点药物在人体物质平衡试验中的应用进行了讨论。

关键词：物质平衡放射性标记同位素示踪技术药物代谢人体放射性试验

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基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

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有机化学 2024年第4期44卷 1247-1263页

作者：吴游金金正盛刘咏嘉黄文倩赵桂龙遵义医科大学药学院贵州遵义563003 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂 NYX-2925 合成生物活性

铑催化苯甲酰亚胺导向C—H活化合成茚[1,2-c]异喹啉-11-酮

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化学学报 2024年第6期82卷 565-569页

作者：黄佳鑫刘敏徐辉戴辉雄中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室上海200032 中国科学院大学北京100049

茚并[1,2-c]异喹啉是一类非常重要的有机杂环骨架,在药物化学、有机光电材料方面有着广泛的应用.本工作以苯甲酰亚胺乙酯及α-重氮-1,3-二酮为底物,通过金属铑催化,构建了茚[1,2-c]异喹啉酮骨架.进一步通过还原反应,高效合成具有生物活... 详细信息

茚并[1,2-c]异喹啉是一类非常重要的有机杂环骨架,在药物化学、有机光电材料方面有着广泛的应用.本工作以苯甲酰亚胺乙酯及α-重氮-1,3-二酮为底物,通过金属铑催化,构建了茚[1,2-c]异喹啉酮骨架.进一步通过还原反应,高效合成具有生物活性的茚并[1,2-c]异喹啉产物.该反应具有良好的底物普适性和官能团兼容性.机理试验表明该反应可能经历了五元环铑中间体,且碳氢键活化为反应的决速步.

关键词：茚并[1,2-c]异喹啉 C—H键活化铑催化

对映选择性炔丙基胺化及相关串联反应合成α-叔乙炔胺和氮杂环

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有机化学 2024年第5期44卷 1699-1700页

作者：黄柑霖桂敬汉中国科学院上海有机化学研究所上海200032

手性α-叔胺及相关氮杂环广泛存在于药物、生物活性化合物及农用化学品中,作为一类重要的结构单元,它们在有机合成与药物研发中备受关注^([1]).尽管手性α-仲胺的不对称合成已经取得诸多进展,α-叔胺由于较大的空间位阻以及取代基团的... 详细信息

手性α-叔胺及相关氮杂环广泛存在于药物、生物活性化合物及农用化学品中,作为一类重要的结构单元,它们在有机合成与药物研发中备受关注^([1]).尽管手性α-仲胺的不对称合成已经取得诸多进展,α-叔胺由于较大的空间位阻以及取代基团的相似性,目前其对映选择性合成仍然缺乏简便高效的方法.

关键词：不对称合成氮杂环串联反应生物活性化合物农用化学品对映选择性取代基团药物研发

枸杞多糖LBP1C-2靶向钾离子通道β亚基-2活性结构域的探索

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1182-1191页

作者：曾晖杨纯历靳灿丁侃中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中国药科大学理学院

目的本研究旨在通过对LBP1C-2靶向Kvβ.2构效关系的探索，阐明LBP1C-2靶向Kvβ.2的活性结构域，为开发具有潜在抗早老痴呆活性的创新药物提供科学依据。方法枸杞多糖LBP1C-2经部分酸水解得到不同的结构片段后，对其进行单糖组成和分... 详细信息

目的本研究旨在通过对LBP1C-2靶向Kvβ.2构效关系的探索，阐明LBP1C-2靶向Kvβ.2的活性结构域，为开发具有潜在抗早老痴呆活性的创新药物提供科学依据。方法枸杞多糖LBP1C-2经部分酸水解得到不同的结构片段后，对其进行单糖组成和分子量分析。通过蛋白芯片挑选出潜在靶蛋白，再用表面等离子体共振（SPR）技术验证各结构片段的靶向性。蛋白质免疫印迹以及细胞免疫荧光测试验证其生物学功能。结果通过HuProtTM人类蛋白质组芯片高通量筛选到LBP1C-2的潜在靶蛋白Kvβ.2。SPR实验表明LBP1C-2与Kvβ.2蛋白有较强结合，其结合常数KD为1.9×10-7 M。而LBP1C-2的化学降解后各结构片段与靶蛋白Kvβ.2有不同强度结合。其中含鼠李糖和半乳糖醛酸摩尔比为1:1的片段LBP1C-2-1I(18.1kDa)与原多糖LBP1C-2对Kvβ.2结合强度相近为3.3×10-7 M。对LBP1C-2-1I结构解析表明其有1, 2-Rha与1, 4-GalA交替连接组成。而该片段对应的酸水解外液部分LBP1C-2-1O与Kvβ.2也有结合，但与其他片段与该蛋白解离相比，更容易解离。从BV2小胶质细胞中敲减KCNAB2基因（Kvβ.2）后，BV2细胞中Aβ的降解被抑制，表明蛋白Kvβ.2可能是早老痴呆发生发展中的一个功能蛋白。结论 LBP1C-2靶向Kvβ.2的主要活性结构域为1, 2-Rha与1, 4-GalA交替连接组成的主链核心骨架结构。本研究为深化了解LBP1C-2潜在的抗早老痴呆活性提供了重要线索，为基于枸杞多糖抗早老痴呆靶向性药物的设计和开发提供了证据。

关键词：枸杞多糖 Lycium barbarum Kvβ.2蛋白活性结构域靶向性研究

山柰酚对TNF-α/INF-γ诱导C2C12细胞炎症及成肌分化的作用

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中成药 2024年第9期46卷 3115-3119页

作者：解灿灿郝婷婷吴春梅左建平上海中医药大学上海201203 中国科学院上海药物研究所上海201203

目的探讨山柰酚对TNF-α/INF-γ诱导C2C12细胞炎症及成肌分化的作用。方法采用生长培养基培养C2C12成肌细胞,用山柰酚(10、20、30、40、50、60μmol/L)处理24 h,CCK8法检测细胞活力。10 ng/mL TNF-α和10 ng/mL IFN-γ与山柰酚(30、50μ... 详细信息

目的探讨山柰酚对TNF-α/INF-γ诱导C2C12细胞炎症及成肌分化的作用。方法采用生长培养基培养C2C12成肌细胞,用山柰酚(10、20、30、40、50、60μmol/L)处理24 h,CCK8法检测细胞活力。10 ng/mL TNF-α和10 ng/mL IFN-γ与山柰酚(30、50μmol/L)共处理C2C12细胞24 h,RT-qPCR法检测炎性因子mRNA表达。采用分化培养基诱导C2C12细胞肌分化,在分化第5天,加入TNF-α/INF-γ与山柰酚共处理细胞24 h,RT-qPCR法检测生肌调节因子(MRFs)mRNA表达,免疫荧光观察肌管细胞形态,Western blot法检测PI3K/Akt和MAPKs相关功能蛋白表达。结果与刺激组比较,山柰酚组成肌细胞促炎因子(IL-1β、IL-6),α趋化因子(CCL 2~5)、β趋化因子(CCL 9~11)mRNA表达降低(P<0.05,P<0.01);肌管细胞形态萎缩得到改善,Myogenin、Myf 6 mRNA表达和p-PI3K、p-ERK1/2蛋白表达升高(P<0.05,P<0.01)。结论山柰酚通过降低促炎因子和α、β趋化因子mRNA表达抑制TNF-α/INF-γ诱导C2C12细胞炎症进程;山柰酚促进肌源性分化,其机制可能与上调PI3K和ERK1/2有关。

关键词：山柰酚 C2C12细胞炎症趋化因子成肌分化 PI3K/Akt MAPK

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