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原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学前沿

生物化学与生物物理进展 2024年

作者：李宽莹王闻雪朱赟薛亮孙飞中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室中国科学院广州生物医药与健康研究院

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景... 详细信息

近年来，随着原位冷冻电镜技术和人工智能技术的不断发展，结构生物学的研究模式发生了重大转变。结构解析不再局限于分离提纯的单一生物大分子，而是在细胞甚至组织内原位直接解析生物大分子的高分辨率结构，并对亚细胞区域整体分子景观进行结构探索，从而更深刻地理解细胞与组织内生命活动的分子机制。通过展示细胞内不同蛋白质复合物的精细原位结构，可以进一步生成蛋白质组的可视化定量空间分子结构功能图谱，即可视蛋白质组学。以原位冷冻电镜技术为代表的新技术能够在空间水平阐明细胞内蛋白质组的三维相互作用网络，促进从整体上系统性地理解细胞内生物大分子结构功能与互作机制。为推动中国原位冷冻电镜技术和可视蛋白质组学的发展，本文总结了其研究模式和最新前沿进展，结合具体实例展示了新概念与新技术的先进性，并对发展前景进行了展望。

关键词：结构生物学细胞生物学系统生物学冷冻电镜冷冻电子断层成像可视蛋白质组学子断层结构分析冷冻光电关联人工智能

可调谐的声学型石墨烯等离激元增强纳米红外光谱

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物理学报 2024年第13期73卷 336-345页

作者：段谕戴小康吴晨晨杨晓霞郑州大学河南先进技术研究院郑州450001 国家纳米科学中心中国科学院纳米科学卓越创新中心中国科学院纳米光子材料与器件重点实验室中国科学院纳米标准与检测重点实验室北京100190 中国科学院大学材料与光电研究中心北京100049

纳米红外光谱(nano-infrared spectroscopy,nano-IR)技术能够突破光的衍射极限,实现约10 nm空间分辨率的红外光谱检测,是研究纳米尺度物质化学成分和结构的重要技术手段.然而,由于纳米物质的尺寸与红外光的波长存在较大失配,导致其红外... 详细信息

纳米红外光谱(nano-infrared spectroscopy,nano-IR)技术能够突破光的衍射极限,实现约10 nm空间分辨率的红外光谱检测,是研究纳米尺度物质化学成分和结构的重要技术手段.然而,由于纳米物质的尺寸与红外光的波长存在较大失配,导致其红外吸收信号微弱.本文理论提出了一种基于纳米腔室的声学型石墨烯等离激元(nanocavity-acoustic graphene plasmon,n-AGP)可调谐增强nano-IR检测平台.该平台可实现超高光场压缩(模式体积Vn-AGP≈10-7λ_(0)~3,λ_(0)=6.25μm)和约50倍电场增强的n-AGP激发.通过调控金纳米腔室结构和石墨烯费米能级,我们实现了n-AGP的宽频段动态调控(1290—2124 cm^(-1)).此外,由于n-AGP的电磁场高度局域在纳米腔室内,具有高的探测灵敏度,可实现单个蛋白质颗粒酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带振动指纹特征的探测(灵敏度提高约9倍).这一基于n-AGP的增强结构拓展了nano-IR技术在单分子尺度的表征能力,可广泛应用于生物、催化等领域.

关键词：石墨烯纳米腔室等离激元表面增强红外光谱

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合成生物技术助力纳米颗粒疫苗理性设计时代的到来

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合成生物学 2024年第2期5卷 353-368页

作者：马雪璟郭畅华兆琳侯百东中国科学院生物物理研究所感染与免疫重点实验室北京100101 中国科学院大学北京100049 昌平实验室北京102206

纳米颗粒疫苗自1981年首次应用于人体以来,经历逾40年的发展历程,在临床应用方面已取得了极大成功。尤其是在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等疫苗领域,纳米颗粒疫苗以显著的免疫原性和... 详细信息

纳米颗粒疫苗自1981年首次应用于人体以来,经历逾40年的发展历程,在临床应用方面已取得了极大成功。尤其是在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)等疫苗领域,纳米颗粒疫苗以显著的免疫原性和良好的安全性在遏制病毒传播和疾病防控方面发挥了不可替代的作用,为人类社会的健康安全作出了巨大贡献。自新型冠状病毒疫情爆发以来,迫切的防控需要进一步推动了包括纳米颗粒疫苗在内的各类新型疫苗技术的发展。然而,由于被相对更经验化的设计方式和更复杂的制备工艺制约,纳米颗粒疫苗临床转化应用的速度并不突出。因此,通过理性设计来提升纳米颗粒疫苗的研制效率和应用范围,正成为其未来发展的重要方向和关键目标。合成生物技术在纳米颗粒疫苗发展的过程中一直起着重要作用。近年来,新型合成生物技术的应用在推动纳米颗粒平台灵活性方面取得了显著进展,有望满足未来对抗原承载多样性的需求。本文首先综述了纳米颗粒疫苗发展的技术沿革与进展,从抗原自组装形成的纳米颗粒疫苗到抗原协助组装的纳米颗粒疫苗,再到抗原平台展示的纳米颗粒疫苗。其次,总结了纳米颗粒疫苗提高抗原淋巴引流效率、抗原增强B细胞信号活化、抗原具有独特的抗原提呈方式等增强抗原免疫原性的特殊作用。最后概括了纳米颗粒疫苗在新型冠状病毒流行中的转化应用,如新型冠状病毒刺突蛋白三聚体疫苗、协助组装的新冠纳米颗粒疫苗、标签偶联展示的新冠纳米颗粒疫苗。随着对免疫应答机理的深入研究和对抗原提呈新规律的发现,利用合成生物技术也将有助于充分发掘纳米颗粒疫苗的独特免疫功能、满足高难度疫苗研制的要求。因此有理由相信:在合成生物技术助力下,未来纳米颗粒疫苗将在新突发及重大传染性疾病的防控中做出更突出的贡献。

关键词：纳米颗粒疫苗合成生物学免疫应答抗原提呈新型冠状病毒肺炎

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3T磁共振直肠小视野APT成像

生物化学与生物物理进展 2024年第6期51卷 1471-1478页

作者：柴旭斌王翌何子骏刘爱华薛蓉中国科学院生物物理研究所脑与认知科学国家重点实验室北京100101 中国科学院大学北京100049 首都医科大学北京天坛医院北京市神经外科研究所北京100070 首都医科大学北京脑重大疾病研究院北京100069 天津中医药大学公共卫生与健康科学学院天津301617 清华大学医学院生物医学工程系北京100084

目的化学交换饱和转移(CEST)成像技术已成为诊断与脑部和全身疾病代谢相关变化的有用工具,通过计算与水分子相邻化合物的可交换质子的含量进行定量分析。具体而言,酰胺质子转移(APT)CEST技术通过比较可交换的内源性蛋白质或肽的含量变... 详细信息

目的化学交换饱和转移(CEST)成像技术已成为诊断与脑部和全身疾病代谢相关变化的有用工具,通过计算与水分子相邻化合物的可交换质子的含量进行定量分析。具体而言,酰胺质子转移(APT)CEST技术通过比较可交换的内源性蛋白质或肽的含量变化来区分正常组织与脑卒中和脑肿瘤组织。在体内的小器官病变诊断中,小视野(rFOV)成像技术已被广泛应用,本研究旨在应用rFOV成像技术来识别直肠中的CEST信号,探讨rFOV成像技术在直肠疾病临床诊断中的潜在效用,并为直肠疾病的放化疗提供代谢影像信息。方法使用3.0T磁共振成像扫描仪对11名健康志愿者进行了横断面全视野(Full_FOV)和rFOV CEST成像。设置的分辨率分别为2.5×2.5×6 mm3和1.5×1.5×6 mm3。采用了0.7μT和2μT两种预饱和脉冲。rFOV成像采用了ZOOM成像方法。对于2μT的饱和脉冲,采用了±3.5 ppm的MTRasym方法进行定量分析,而对于0.7μT的饱和脉冲,则采用Lorentzian Difference的方法来量化CEST的对比度图和曲线。结果相较于Full_FOV成像,rFOV方法可以在保持较好对比度的同时将扫描时间减半。与Full_FOV方法相比,rFOV成像方法可以得出与Full_FOV方法几乎相同的Z谱和MTRasym曲线。此外,以大约3 min的时间可以实现1.5 mm×1.5 mm分辨率的rFOV成像。这种r FOV成像方法可以更好地显示出整个直肠的解剖细节,包括CEST成像对比图及定量分析曲线。结论CEST MRI在直肠疾病诊断方面具有较高价值,采用rFOV技术可以提供更高的空间和时间分辨率。由于其在直肠疾病诊断方面的潜力,CEST MRI可以作为临床诊断直肠疾病的首选。

关键词：化学交换饱和转移成像小视野全视野直肠

免疫受体CD28受力激活中信号跨膜转导的分子机制

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医用生物力学 2024年第S1期 293-293页

作者：张勇韩旭凌娄继忠中国科学院生物物理研究所

目的免疫细胞表面存在一类免疫受体蛋白,其拓扑结构相似,都具有单次跨膜区和胞内无序区,如CD28、PD1等,在与配体结合后被活化,调节免疫功能。他们的活化机制还不清楚。本文旨在确定受体配体结合后加载在其间的力在活化过程中起到的作用...

目的免疫细胞表面存在一类免疫受体蛋白,其拓扑结构相似,都具有单次跨膜区和胞内无序区,如CD28、PD1等,在与配体结合后被活化,调节免疫功能。他们的活化机制还不清楚。本文旨在确定受体配体结合后加载在其间的力在活化过程中起到的作用,并阐明其后的力信号跨膜转导的分子机制。方法利用分子模拟,荧光成像以及力探针等方法,以CD28和PD1为例,研究他们受力前后在细胞膜上的状态以及相应的功能。结果利用荧光成像和分子模拟确认了在活化前,CD28无稳定结构的胞内域离膜很近,部分关键残基插入细胞膜中,形成自抑制状态;然后利用力探针和荧光成像发现力可以使CD28的胞内域远离细胞膜,增强免疫细胞的活化。分子模拟结果显示力致细胞膜的形变影响PIP2的聚集程度,而CD28胞内域与膜的作用受磷脂影响,PIP2会弱化CD28胞内域的插膜。对PD1的类似研究也发现了类似规律,但强度相对于CD28较弱。结论力通过改变细胞膜的形状,使得膜上的磷脂发生重排,引起此类免疫受体自抑制的状态的削弱,从而将其活化。研究结果为理解力信号是如何跨膜转导到胞内提供了新的视角。

关键词：

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光控荧光蛋白及其衍生的超分辨成像技术

医用生物力学 2024年第S1期 298-298页

作者：徐平勇中国科学院生物物理研究所

通过在时间或空间上精确控制荧光蛋白(FP)或染料分子的激活和失活,人们发展了一系列的超分辨率(SR)成像技术,并在细胞生物学领域取得了突破性的发现。此外,对于不同SR成像技术而言,FP的某种或者某些光化学特性对于其成像的时间和空间分...

通过在时间或空间上精确控制荧光蛋白(FP)或染料分子的激活和失活,人们发展了一系列的超分辨率(SR)成像技术,并在细胞生物学领域取得了突破性的发现。此外,对于不同SR成像技术而言,FP的某种或者某些光化学特性对于其成像的时间和空间分辨率至关重要。早期我们的研究重点是通过改进光转换荧光蛋白(FP)的亮度、融合特性和光转换效率来提高单分子定位超分辨PALM成像的时空分辨率。还通过发展可抵抗锇酸固定和Epon包埋的光转换FP(包括mEosEM和mEosEM-E),我们发明了称为PALM-CLEM的创新光电关联(CLEM)技术,并实现了同层透射电镜切片SR CLEM成像。我们还发展了具有卓越开关对比度和亮度性质的光开关荧光蛋白,提高了SOFI、NL-SIM和RESOLFT成像技术的时空分辨率。此外,我们还致力于通过利用光调制FP的光闪烁和光转换来提高宽视场SR成像的时间分辨率。通过SIMBA、quick SIMBA、SOGO-SOFI等技术的发展,我们成功实现了仅用20帧原始宽场图片重建一张具有完整结构细节的SR图像。最近,我们实现了活细胞中单帧宽场超分辨成像,空间分辨率可达到65 nm。

关键词：

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大鼠胚胎干细胞遗传操作技术的研究进展

生物化学与生物物理进展 2011年第11期38卷 995-1000页

作者：孟姝中国科学院生物物理研究所蛋白质科学研究平台北京100101

大鼠胚胎干细胞(ES)的成功建立使大鼠的遗传学操作成为可能,运用同源重组原理改造ES细胞的基因,为建立时空特异性的基因敲除大鼠模型提供了基础.本文主要回顾了大鼠ES细胞的建立过程,总结了大鼠ES的培养、鉴定技术,分析了各种大鼠基因... 详细信息

大鼠胚胎干细胞(ES)的成功建立使大鼠的遗传学操作成为可能,运用同源重组原理改造ES细胞的基因,为建立时空特异性的基因敲除大鼠模型提供了基础.本文主要回顾了大鼠ES细胞的建立过程,总结了大鼠ES的培养、鉴定技术,分析了各种大鼠基因敲除技术的优劣势和未来前景.在干细胞研究蓬勃发展的背景下,作为最有效地定向修饰基因的技术手段,基于大鼠ES细胞的基因敲除技术将在揭示基因的生理功能、研究人类疾病的遗传机制以及寻找新药物靶标的过程中发挥更加重要的作用.

关键词： ES细胞遗传操作基因敲除干细胞

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一种含SNAP-tag底物的硫醇荧光探针

河北大学学报(自然科学版) 2024年

作者：林利霞郭春青王利斌赵子彪熊康明山西警察学院治安系山西白求恩医院纳米成像与载药制剂山西省重点实验室中国科学院大连化学物理研究所分离分析化学重点实验室

合成了一种同时含α, β-不饱和酮活性位点和SNAP-tagTM底物的香豆素母体探针香豆素-烯酮-苯甲氨基鸟嘌呤（CAKBG）.通过测试探针CAKBG的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱,发现探针CAKBG在极性溶剂（例如,甘油、乙二醇、水、DMSO）中有... 详细信息

合成了一种同时含α, β-不饱和酮活性位点和SNAP-tagTM底物的香豆素母体探针香豆素-烯酮-苯甲氨基鸟嘌呤（CAKBG）.通过测试探针CAKBG的紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱,发现探针CAKBG在极性溶剂（例如,甘油、乙二醇、水、DMSO）中有更长的吸收波长,且探针CAKBG对溶液的p H变化不敏感.此外,光谱实验发现生物硫醇Cys和Hcy均能引起探针CAKBG的最大吸收波长发生蓝移,且当激发波长为405 nm时,Cys和Hcy均能导致探针CAKBG在487 nm处的荧光发射峰明显增强.细胞成像结果表明,含有SNAP-tagTM底物的硫醇荧光探针CAKBG在活细胞中可以对Cys、Hcy进行荧光成像.综上,SNAP-TagTM蛋白标签技术有望今后在硫醇荧光探针的细胞成像中得到推广应用.

关键词：不饱和酮 SNAP-Tag 底物硫醇荧光探针细胞成像

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放射自显影技术应用的现状及未来趋势

生物化学与生物物理进展 2023年第5期50卷 1077-1087页

作者：张洪杰中国科学院生物物理研究所蛋白质科学技术平台北京100101

放射自显影通常指结合了放射标记探针的分子或组织通过感光材料(如X光胶片)曝光、显影、定影获得金属银颗粒图像的实验技术,它是定性、定量分析与探针结合的靶分子含量及其在组织中分布的传统手段,在生物学基础研究以及临床前新药研究... 详细信息

放射自显影通常指结合了放射标记探针的分子或组织通过感光材料(如X光胶片)曝光、显影、定影获得金属银颗粒图像的实验技术,它是定性、定量分析与探针结合的靶分子含量及其在组织中分布的传统手段,在生物学基础研究以及临床前新药研究等方面有着广泛的应用。近年来磷屏成像技术的普及显著缩短了放射自显影技术的实验周期,并拓展了在短半衰期正电子放射核素中的应用。本文重点介绍放射自显影技术应用中尚不能全面被非放射性替代技术取代的一些实验工作进展,主要包括某些酶活性的测定、磷酸化位点分析、低丰度核酸检测以及与放射性探针特异结合的靶点(如受体等)在组织中的分布等实验技术工作。适应当前应用趋势的变化对放射示踪共用技术平台的建设,对帮助技术支撑人员提供更好的、具有针对性的技术性服务具有一定的指导意义。

关键词：放射自显影磷屏成像磷酸化位点分析受体分布功能分析