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囊性纤维化靶向治疗应用现状

中华结核和呼吸杂志 2024年第6期47卷 589-597页

作者：陈俏灵周王继王亚齐潘思琪何苗郑海霞刘雅萍徐凯峰田欣伦中国医学科学院北京协和医学院、北京协和医院呼吸与危重症医学科北京100730 中国医学科学院基础医学研究所、北京协和医学院基础学院麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心医学分子生物学国家重点实验室北京100005 中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院疑难重症及罕见病国家重点实验室、转化医学国家重大科技基础设施北京100730

囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是西方人常见的常染色体隐性遗传病,我国患者罕见,于2018年列入我国首批罕见病目录。一直以来我国CF的治疗主要为气道廓清等对症治疗,而缺乏特异性治疗。目前国际上已经研究出多种小分子调节剂,主要分为... 详细信息

囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)是西方人常见的常染色体隐性遗传病,我国患者罕见,于2018年列入我国首批罕见病目录。一直以来我国CF的治疗主要为气道廓清等对症治疗,而缺乏特异性治疗。目前国际上已经研究出多种小分子调节剂,主要分为五类,增强剂(potentiators)、校正剂(correctors)、放大剂(amplifiers)、稳定剂(stabilisers)和通读剂(read-through agents),可靶向作用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)蛋白,能改善患者的肺功能、增加体重、改善生活质量等。然而由于中国CF患者基因型与欧美人群差异较大等原因,目前尚缺乏针对中国患者的药物有效性验证,此类药物未能在国内展开使用。基于此现状,本文将对CFTR分子调节剂的临床应用现状、治疗进展等进行综述,并就我国患者的用药进行展望,以提高临床医生对本病的治疗认知。

关键词：囊性纤维化罕见病临床应用现状靶向作用临床医生靶向治疗 CFTR 有效性验证

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2023年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2024年第3期59卷 493-502页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因... 详细信息

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

SHERLOCK-HBA检测方法的建立及其在血液鉴别中的应用

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生物化学与生物物理进展 2024年第8期51卷 1971-1982页

作者：姚乾威何红霞胡胜赵一霞罗雨季安全孙启凡山西医科大学法医学院太原030001 公安部鉴定中心法医遗传学公安部重点实验室北京100038 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院微生物流行病研究所北京100071

目的基于规律成簇的间隔短回文重复(CRISPR)/CRISPR关联蛋白质系统(Cas)技术建立检测血液特异性血红蛋白α(HBA)mRNA的方法,以准确、快速地鉴定血液样本。方法本研究通过设计和筛选血液特异性HBA mRNA上的CRISPR RNA(crRNA)短片段,基于C... 详细信息

目的基于规律成簇的间隔短回文重复(CRISPR)/CRISPR关联蛋白质系统(Cas)技术建立检测血液特异性血红蛋白α(HBA)mRNA的方法,以准确、快速地鉴定血液样本。方法本研究通过设计和筛选血液特异性HBA mRNA上的CRISPR RNA(crRNA)短片段,基于CRISPR/Cas技术原理建立了SHERLOCK-HBA检测方法,对5种体液(包括外周血、月经血、唾液、阴道分泌液、精液)共79份样本进行检测以评价所建方法鉴别血液的能力,并通过种属特异性实验、灵敏度实验、模拟混合斑检测、模拟降解样本检测、实际案件样本检测等进一步验证实验体系的法医学应用能力。结果该方法检测人源血液的相对荧光单位(RFU)值显著高于非血液(P研究成功建立了一种基于CRISPR/Cas技术的SHERLOCK-HBA检测体系,能准确、灵敏地鉴定血液,操作简单、快速,为快速识别血液类样本提供了新的思路和参考。

关键词：法医遗传学血液鉴定血红蛋白α CRISPR/Cas SHERLOCK

产γ-聚谷氨酸菌株的筛选及其发酵物提高豌豆蛋白乳液稳定性的研究

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中国食品学报 2024年

作者：张辉燕代俊高志明钱莹湖北工业大学生命科学与健康工程学院科技部/教育部细胞调控与分子药物学科“111引智基地发酵工程教育部重点实验室工业发酵湖北省协同创新中心工业微生物湖北省重点实验室

豌豆分离蛋白营养丰富，在食品领域应用广泛，但较差的水溶性限制了其应用范围。本研究探究了微生物来源的γ-聚谷氨酸（γ-PGA）对豌豆分离蛋白乳液稳定性的作用。首先利用平板分离方法从传统自制黄豆酱中分离到一株高产胶状发酵产物... 详细信息

豌豆分离蛋白营养丰富，在食品领域应用广泛，但较差的水溶性限制了其应用范围。本研究探究了微生物来源的γ-聚谷氨酸（γ-PGA）对豌豆分离蛋白乳液稳定性的作用。首先利用平板分离方法从传统自制黄豆酱中分离到一株高产胶状发酵产物的菌株BM202001，经16S rRNA 基因测序和序列同源性分析鉴定为枯草芽孢杆菌；菌株发酵产物经纯化后，利用紫外光谱、红外光谱、氨基酸分析等方法鉴定为γ-PGA。最后，通过测定分析乳液电位、粒径和微观结构等方法，发现0.01%γ-PGA与1.5%豌豆蛋白制备的乳液稳定性好，液滴小且均匀，能提高豌豆蛋白乳液稳定性。研究结果既能为PPI乳液稳定性的提高提供一种新方法，还能进一步拓宽γ-PGA以及豌豆蛋白在食品方面的开发应用范围。

关键词： γ-聚谷氨酸枯草芽孢杆菌豌豆蛋白乳液稳定性

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龟裂霉素新产生菌株的鉴定及其产量优化

微生物学通报 2024年第8期51卷 3133-3147页

作者：曹浩榄王立军冯颖赢马博洋范可强王立艳夏焕章潘国辉沈阳药科大学生命科学与生物制药学院辽宁本溪117004 中国科学院微生物研究所微生物资源前期开发国家重点实验室北京100101 中国科学院大学存济医学院北京100049 山东第一医科大学(山东省医学科学院)生物医学科学学院(省医药生物技术研究中心) 山东济南250117 中国矿业大学(北京)化学与环境工程学院北京100083

【背景】龟裂霉素(rimocidin)是一种具有广谱抗真菌活性的四烯大环内酯类化合物,对多种真菌性植物病害具有较强的防治作用,因此具有开发成农用抗生素药物的潜力。目前已经陆续发现几株链霉菌可以生产龟裂霉素,如龟裂链霉菌(Streptomyces... 详细信息

【背景】龟裂霉素(rimocidin)是一种具有广谱抗真菌活性的四烯大环内酯类化合物,对多种真菌性植物病害具有较强的防治作用,因此具有开发成农用抗生素药物的潜力。目前已经陆续发现几株链霉菌可以生产龟裂霉素,如龟裂链霉菌(Streptomyces rimosus)M527,但是龟裂霉素的低产量仍限制其在农用抗生素方面的开发。【目的】系统揭示链霉菌基因组中龟裂霉素生物合成基因簇(rim基因簇)的分布及特征,发现新的龟裂霉素生产菌株,并基于基因工程等策略提高其产量。【方法】采用BLASTp在链霉菌基因组中搜索龟裂霉素已知生物合成酶的同源蛋白,进一步筛选出预测可合成龟裂霉素的基因簇及所在菌株。使用多位点序列分析方法(multi-locus sequence analysis,MLSA)评价含有龟裂霉素生物合成基因簇的菌株的进化关系。基于代谢产物分析鉴定新的龟裂霉素生产菌株,并通过筛选发酵培养基和过表达调控蛋白RimoR2来提高龟裂霉素的产量。【结果】共发掘获得36个新的含有龟裂霉素生物合成基因簇的链霉菌菌株。并通过培养基筛选、发酵及代谢产物分析等证实其中的白色链霉菌(Streptomyces albofaciens)JCM 4342能够合成龟裂霉素及其类似物CE-108。经过培养基优化的龟裂霉素产量为172.5 mg/L。此外,过表达调控蛋白RimoR2后龟裂霉素的产量较出发菌株提高了2.3倍,达到397.1 mg/L。【结论】本研究系统分析了链霉菌中龟裂霉素生物合成基因簇及其所在菌株的分布特点,并通过实验证实其中的*** JCM 4342能够合成龟裂霉素及其类似物CE-108。此外,通过基因工程方法实现了龟裂霉素产量的提高。本研究为构建更优的龟裂霉素高产菌株提供了新的元件、菌株和理论基础,将有助于推动龟裂霉素的进一步应用开发研究。

关键词：次级代谢产物龟裂霉素抗真菌链霉菌产量提高

基于Super-SILAC定量技术系统解析槲皮素调控巨噬细胞的组蛋白翻译后修饰图谱

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中国生物化学与分子生物学报 2024年

作者：刘志晴翟琳辉吉敬谭敏佳刘萍江苏海洋大学药学院江苏省海洋药物化合物筛选重点实验室中国科学院上海药物研究所南京中医药大学新中药学院

槲皮素（quercetin， Que）是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物，在自然界中分布广泛，具有抗炎和抗肿瘤等生物活性。研究发现，槲皮素的抗炎活性与其对组蛋白翻译后修饰的调控密切相关。然而，槲皮素调控组蛋白翻译后修饰发挥抗炎... 详细信息

槲皮素（quercetin， Que）是一种具有多种生物活性的黄酮类化合物，在自然界中分布广泛，具有抗炎和抗肿瘤等生物活性。研究发现，槲皮素的抗炎活性与其对组蛋白翻译后修饰的调控密切相关。然而，槲皮素调控组蛋白翻译后修饰发挥抗炎作用的精细机制尚未有详细报道。为了探讨槲皮素调控组蛋白翻译后修饰发挥抗炎活性的作用机制，我们首先评估了槲皮素对M1型巨噬细胞极化的影响，结果发现，槲皮素可以明显下调M1型巨噬细胞的白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平；其次，利用生物质谱的细胞稳定同位素标记（stable isotope labeling by amino acids in cell culture， SILAC）技术衍生的super-SILAC方法，进行了组蛋白翻译后修饰的解析，系统定量分析了槲皮素处理后的巨噬细胞中组蛋白修饰水平的全局性变化；最终，共定量到30个组蛋白修饰位点，其中包括12个发生下调的组蛋白乙酰化修饰位点和4个发生上调的甲基化修饰位点（fold change >1.2，P蛋白质免疫印迹（western blot， WB）验证，其差异变化与质谱结果一致性良好。综上，本研究系统解析了槲皮素调控巨噬细胞的组蛋白翻译后修饰图谱，为槲皮素抗炎作用机制的研究提供了可靠的数据参考和新的线索。

关键词：槲皮素表观遗传组蛋白翻译后修饰细胞稳定同位素标记巨噬细胞

二抗物种特异性对双色STORM成像的影响(特邀)

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激光与光电子学进展 2024年第6期61卷 145-152页

作者：邓师禹胡芬侯梦迪杨建宇李任植潘雷霆弱光非线性光子学教育部重点实验室南开大学物理科学学院泰达应用物理研究院天津300071 药物化学生物学全国重点实验室南开大学生命科学学院细胞应答交叉科学中心天津300071 南开大学深圳研究院广东深圳518083 极端光学协同创新中心山西大学山西太原030006

随机光学重建显微术(STORM)基于免疫荧光标记技术,具有原理易懂、光路简单、分辨率极高等特点,一直受到科研工作者的青睐,但分辨率的提升对抗体的特异性提出了更高的要求。相较一抗直接标记,“一抗+二抗”的间接标记法在实际应用中普适... 详细信息

随机光学重建显微术(STORM)基于免疫荧光标记技术,具有原理易懂、光路简单、分辨率极高等特点,一直受到科研工作者的青睐,但分辨率的提升对抗体的特异性提出了更高的要求。相较一抗直接标记,“一抗+二抗”的间接标记法在实际应用中普适性更强。二抗相对一抗存在物种特异性的问题,生产时需要对其进行预吸附来提升物种特异性。为了探究二抗物种特异性对双色STORM成像的影响,基于经典的红细胞骨架模型中血影蛋白N端和C端的互斥位置关系,对二者使用高、低吸附二抗标记后分别进行双色STORM成像,对照模拟中有无信号串扰条件下的互相关分析结果,结果表明低吸附二抗会造成二者共定位的假象。进一步,分别通过高、低吸附二抗对MDA-MB-231乳腺癌细胞CD47和PD-L1两种膜蛋白进行双色STORM成像,结果揭示两种蛋白无共定位关系。本研究为二抗物种特异性的评估提供了一种基于红细胞骨架结构模型的超分辨成像新策略,助力双色STORM成像精准阐明蛋白分子互作关系。

关键词：超分辨成像随机光学重建显微术免疫荧光红细胞膜骨架互相关分析

携带Fluc与mCherry双报告基因的重组痘苗病毒WR株的构建及体外应用

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微生物学报 2024年

作者：孙洁伟黄保英王梦微吴依依楚巧鸿霍恕婷赵莉翟德胜邓瑶赵营谭文杰新乡医学院药学院中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所国家卫生健康委员会生物安全重点实验室传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室新乡医学院公共卫生学院

【目的】构建同时表达双报告基因（荧光素酶Fluc和红色荧光蛋白mCherry）的重组痘苗病毒WR株。【方法】采用CRISPR/Cas9技术构建针对WR株J2R区的gRNA CRISPR/Cas9质粒及表达Fluc和mCherry的质粒pJSE-Fluc/mCherry，插入至TK区构建重组... 详细信息

【目的】构建同时表达双报告基因（荧光素酶Fluc和红色荧光蛋白mCherry）的重组痘苗病毒WR株。【方法】采用CRISPR/Cas9技术构建针对WR株J2R区的gRNA CRISPR/Cas9质粒及表达Fluc和mCherry的质粒pJSE-Fluc/mCherry，插入至TK区构建重组痘苗病毒rWR-Fluc/mCherry。采用PCR与测序分析基因插入位置与序列的准确性；通过mCherry、Fluc活性、空斑形态鉴定重组病毒；重组病毒连续盲传12代，检测双报告基因及E3L表达分析重组病毒的遗传稳定性；检测重组病毒（rWR）与野生型病毒（WR）感染Vero和HeLa细胞后的细胞病变、TCID50、报告基因表达，分析病毒的复制动力学。采用空斑法、qPCR法、双报告基因活性检测，评价ST-246作为阳性药物的体外抗病毒药效。【结果】体外鉴定结果显示，Fluc和mCherry准确插入WR株的TK区域，感染Vero细胞后可检测到mCherry荧光及Fluc酶活性，空斑形态与野生型病毒一致，连续盲传12代病毒滴度保持稳定，并且双报告基因活性及E3L表达均可稳定检出，表明重组病毒rWR-Fluc/mCherry构建成功且遗传稳定；重组病毒感染Vero和HeLa细胞后的细胞病变、TCID50滴定、双报告基因活性检测均表明，感染后48-72 h达到复制高峰，与WR的复制动力学一致。采用重组病毒rWR-Fluc/mCherry测得ST-246的EC50与WR野生型病毒一致，多个检测方法（病毒蚀斑、DNA拷贝数、双报告基因活性） EC50结果（2-7 nmol/L之间）间均具有良好的一致性（相关系数r均大于0.5，P药物体外快捷筛选及药效分析。

关键词：痘苗病毒重组双报告基因抗正痘病毒药物半数有效浓度

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纳米抗体研究现状与应用前景

生命的化学 2024年第9期44卷 1779-1790页

作者：李婷婷李典范中国科学院分子细胞科学卓越创新中心上海生物化学与细胞生物学研究所核糖核酸功能与应用重点实验室上海200031

纳米抗体是骆驼科动物体内存在的重链抗体中的可变区片段,相对分子质量小,稳定性高,易于蛋白质工程改造。纳米抗体可以通过动物免疫获取,因其结构简单,亦适合构建超高丰度和高效的化学合成库进行体外筛选。在基础的蛋白质科学研究中,纳... 详细信息

纳米抗体是骆驼科动物体内存在的重链抗体中的可变区片段,相对分子质量小,稳定性高,易于蛋白质工程改造。纳米抗体可以通过动物免疫获取,因其结构简单,亦适合构建超高丰度和高效的化学合成库进行体外筛选。在基础的蛋白质科学研究中,纳米抗体是膜蛋白结构生物学研究中重要的工具蛋白,并可作为构象特异性抗体探测与捕捉功能构象。在生物医学应用研究中,作为“下一代”抗体,纳米抗体广泛应用于药物靶向递送、肿瘤免疫治疗、标志物检测、生物成像、蛋白质靶向降解、抗病毒感染等方面。本文就纳米抗体在上述领域的研究现状进行简单综述,并展望其应用前景。

关键词：纳米抗体人工合成库膜蛋白结构生物学靶向递送