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基于PI3K/Akt通路探讨仙茅改善去势大鼠肾阳虚的作用机制

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中国实验方剂学杂志 2024年第20期30卷 46-53页

作者：杨濛王璐张紫佳王峥涛徐颖上海中医药大学中药研究所中药标准化教育部重点实验室上海市复方中药重点实验室上海201203 中国中医科学院中药研究所北京100700

目的:探讨仙茅改善雄性去势大鼠肾阳虚的药效作用及相关的作用机制。方法:通过网络药理学在药物和疾病相关数据库中筛选出仙茅的药物作用靶点及肾阳虚导致的男性生殖疾病的相关靶点,根据拓扑特征值筛选出关键靶标后,再进行基因本体(GO)... 详细信息

目的:探讨仙茅改善雄性去势大鼠肾阳虚的药效作用及相关的作用机制。方法:通过网络药理学在药物和疾病相关数据库中筛选出仙茅的药物作用靶点及肾阳虚导致的男性生殖疾病的相关靶点,根据拓扑特征值筛选出关键靶标后,再进行基因本体(GO)功能及京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析得出仙茅可能造成肾阳虚的相关通路,其次采用去势手术建立雄性大鼠肾阳虚模型,分为模型组、丙酸睾酮组(2 mg·kg^(-1))和仙茅低、中、高剂量组(0.14、0.28、0.56 g·kg^(-1)),另取8只健康雄性大鼠进行切口后立即缝合,用作假手术组,每天灌胃给药1次,连续6周。实验过程中,观察各组大鼠的一般情况,记录其体质量,实验结束后,计算附性器官脏器指数,苏木素-伊红(HE)染色观察精囊腺和前列腺病理变化;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测大鼠血清激素促黄体生成素(LH)、促卵泡激素(FSH)和睾酮(T)与血清细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的水平,并根据网络药理学预测的结果在动物体内进行实验验证,采用实时荧光定量聚合酶链式反应和蛋白免疫印迹法进行相关mRNA与蛋白测定。结果:生物学功能富集在调节细胞对各种刺激反应、细胞内信号传导、代谢反应及生殖调控4个过表达模块,其中磷脂酰基醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途径核心靶标富集较为显著,也是在调节细胞对各种刺激反应生物学过程富集程度最高的通路。体内实验结果显示,与模型组比较,仙茅给药剂量组大鼠体质量有增长趋势,仙茅低剂量组肾阳虚大鼠体质量增长量明显升高(P蛋白表达及Akt mRNA表达均明显升高(P<0.05)。结论:仙茅对去势大鼠致血清睾酮降低和萎缩的附性器官脏器指数均有缓解作用,其机制可能与调节PI3K/Akt信号通路有关。

关键词：仙茅肾阳虚网络药理学磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路

神经损伤诱导蛋白1在诱导细胞质膜破裂中的作用

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中国生物化学与分子生物学报 2024年

作者：樊浩赵丹焦放江西中医药大学药学院中国科学院物理研究所软物质物理实验室

细胞质膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）是细胞程序性死亡的最后一步，这一过程会将细胞内容物（包括促炎细胞因子和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMPs）等）释放到细胞外环境，引发或放大炎症反... 详细信息

细胞质膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）是细胞程序性死亡的最后一步，这一过程会将细胞内容物（包括促炎细胞因子和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns， DAMPs）等）释放到细胞外环境，引发或放大炎症反应。最新研究发现神经损伤诱导蛋白1（nerve injury-induced protein 1，NINJ1）是多种程序性细胞死亡中质膜破裂（plasma membrane rupture，PMR）的关键介质。本综述结合最新研究成果，聚焦于NINJ1在细胞死亡方面的关键作用，探讨NINJ1的分子结构、功能及在炎症性疾病中作为治疗靶点的潜在应用。非激活态的NINJ1具有多个α-螺旋结构，包括两个跨膜α-螺旋结构及游离在胞外的N端（1-78，包含α-螺旋结构）结构域。当NINJ1被激发后能发生寡聚并使处于胞外的α-螺旋结构插入细胞膜，从而引发细胞质膜破裂。根据已解析的NINJ1激活态分子结构，已提出2种不同的NINJ1诱发细胞质膜破裂分子机制，一种是NINJ1形成环状或拉链结构，通过其内部亲水结构切割细胞膜，另一种NINJ1也形成环状结构，但其亲水区在环外会将NINJ1跟细胞膜一起切掉。同属Ninjurin家族的NINJ2与NINJ1在结构上高度相似，却不能介导质膜破裂，揭示细微的结构差异即可改变NINJ1的溶膜功能。通过阻止NINJ1介导的质膜破裂，可减轻炎症反应。未来的研究可能会集中在开发针对NINJ1的抑制剂，以期通过调控其功能来治疗相关的炎症性疾病。

关键词：神经损伤诱导蛋白1 细胞死亡质膜破裂

菜籽饼粕的营养价值、抗营养因子及其在猪饲粮中的应用

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动物营养学报 2024年第7期36卷 4103-4115页

作者：唐辉谢正军李瑞周锡红湖南农业大学动物科学技术学院湖南畜禽安全生产协同创新中心长沙410128 中国科学院亚热带农业生态研究所中国科学院亚热带农业生态过程重点实验室畜禽养殖污染控制与资源化技术国家工程实验室动物营养生理与代谢过程湖南省重点实验室长沙410125 双胞胎(集团)股份有限公司南昌330096

菜籽饼粕的粗蛋白质含量高,氨基酸组成合理,是一种优质的植物性蛋白质饲料资源。然而,菜籽饼粕中的抗营养因子,如硫苷、单宁、植酸、芥子碱等对猪的养分消化吸收和生长有负面影响。为提高菜籽饼粕的营养价值,原料常经过包括物理、化学... 详细信息

菜籽饼粕的粗蛋白质含量高,氨基酸组成合理,是一种优质的植物性蛋白质饲料资源。然而,菜籽饼粕中的抗营养因子,如硫苷、单宁、植酸、芥子碱等对猪的养分消化吸收和生长有负面影响。为提高菜籽饼粕的营养价值,原料常经过包括物理、化学和生物的方法进行脱毒,其中生物脱毒法的研究应用较为广泛,如采用酶法和发酵法去除抗营养因子,降低纤维素含量,提高菜籽饼粕的适口性和营养价值。本文主要就菜籽饼粕的营养价值、抗营养因子、脱毒方法以及其在猪饲粮中的应用进行综述,为菜籽饼粕的高效资源化利用提供参考。

关键词：菜籽饼粕抗营养因子脱毒方法猪

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电刺激治疗骨骼肌肉疾病的应用研究进展

中华解剖与临床杂志 2024年第6期29卷 421-426页

作者：吴泽霖陈紫航艾斯玛尔古丽·艾斯克尔郑小飞 Kin Chiu 王华军暨南大学附属第一医院运动医学科/广州市精准骨科与再生医学重点实验室/广东省速度能力研究重点实验室广州510630 香港大学李嘉诚医学院心理系/脑与认知科学国家重点实验室(香港大学) 中国香港999077

目的总结电刺激(EStim)技术治疗骨骼肌肉系统疾病的临床效果及其作用机制方面的研究进展。方法在中国知网、万方数据、Springer Link、PubMed等中、英文数据库中,检索自2000年1月以后公开发表的有关EStim与骨骼肌肉系统的文章共2778篇,... 详细信息

目的总结电刺激(EStim)技术治疗骨骼肌肉系统疾病的临床效果及其作用机制方面的研究进展。方法在中国知网、万方数据、Springer Link、PubMed等中、英文数据库中,检索自2000年1月以后公开发表的有关EStim与骨骼肌肉系统的文章共2778篇,最终纳入57篇文献进行系统复习及归纳总结。结果EStim技术对骨骼、肌肉、肌腱、韧带、关节软骨等骨骼肌肉系统各组成部分的疾病,如骨折、骨质疏松、肌肉萎缩,以及肌腱、韧带、关节软骨和周围神经损伤等,均有积极的治疗效果,且具备经济性、安全性、便捷性与有效性等优势。EStim对骨骼肌肉系统疾病的作用机制是通过物理、分子生物学等途径,对骨骼肌肉系统的血液循环、细胞分化、机械运动、蛋白质代谢等产生影响,甚至有可能促进软骨细胞增殖、加速神经轴突再生。结论采用EStim技术治疗骨骼肌肉系统疾病,其方法可行、疗效肯定;其作用机制是通过物理和生化两个方面的途径来实现的。

关键词：骨骼肌肉系统电刺激骨骼肌肉肌腱韧带软骨

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结直肠癌中去泛素化酶的作用机制

中国生物化学与分子生物学报 2024年第10期 1329-1342页

作者：陈小楠蓝鸿颖王丰北京理工大学生命学院蛋白质机器与靶向药物实验室

结直肠癌是目前发病率和死亡率排名较高的肿瘤之一，其预防和治疗面临严峻挑战，近年来越来越多的研究表明，去泛素化酶与结直肠癌的发生发展密切相关。去泛素化酶通过精准去除蛋白质上的泛素分子，调控蛋白质稳定性、细胞信号传导及基... 详细信息

结直肠癌是目前发病率和死亡率排名较高的肿瘤之一，其预防和治疗面临严峻挑战，近年来越来越多的研究表明，去泛素化酶与结直肠癌的发生发展密切相关。去泛素化酶通过精准去除蛋白质上的泛素分子，调控蛋白质稳定性、细胞信号传导及基因表达，进而影响肿瘤细胞增殖、存活及迁移等关键生理过程。去泛素化酶可以通过影响细胞周期蛋白质的稳定性来促进细胞周期，加速细胞增殖。在Wnt/β-catenin信号通路中，去泛素化酶通过增加β-联蛋白(β-catenin)的核定位引起通路异常激活，促进结直肠癌的发生。去泛素化酶可以参与调节免疫检查点的稳定性，影响肿瘤微环境中的免疫细胞功能，促进免疫逃逸。去泛素化酶可以调控转录因子泛素化状态，影响靶基因表达，促进上皮-间质转化过程，增强结直肠癌的侵袭性和转移潜能。去泛素化酶还能通过调控凋亡抑制因子稳定性、DNA修复酶活性或药物外排蛋白质表达，介导肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。鉴于去泛素化酶在结直肠癌进展中的关键作用，开发靶向去泛素化酶的小分子抑制剂逐渐成为有吸引力和挑战性的热门领域，目前，已发现多种小分子抑制剂在体外实验和动物模型中展示了抑制结直肠癌细胞生长和诱导细胞凋亡的能力。本文就去泛素化酶在结直肠癌中的研究进展，以及小分子抑制剂在结直肠癌中的应用展开讨论，为结直肠癌的治疗提供思路。

关键词：结直肠癌去泛素化酶信号调节小分子抑制剂

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生物大分子相分离领域的研究进展回顾与展望

科学通报 2024年第30期69卷 4486-4499页

作者：何世明王实吝易清华大学生命科学学院清华-北大生命科学联合中心清华大学IDG/麦戈文脑研究所清华大学膜生物学国家重点实验室

蛋白质和核酸等生物大分子通过相分离在细胞特定区域富集,形成无生物膜包被的生物分子凝聚体,也称无膜细胞器,为细胞实现了精细区室化.生物大分子相分离由分子间复杂而又特异的多价相互作用驱动,所形成的无膜细胞器具有独特的物理特性,... 详细信息

蛋白质和核酸等生物大分子通过相分离在细胞特定区域富集,形成无生物膜包被的生物分子凝聚体,也称无膜细胞器,为细胞实现了精细区室化.生物大分子相分离由分子间复杂而又特异的多价相互作用驱动,所形成的无膜细胞器具有独特的物理特性,如流动性、融合与分裂能力、表面张力等.将相分离理论引入生物学研究,为深入理解生命活动的分子机制提供了新颖的视角.近年来的研究揭示了生物大分子相分离在众多基本生物过程中的作用,包括稳定染色质结构、调节基因表达、调控RNA加工、成熟及蛋白质翻译等.此外,相分离动态灵活的特征也使其成为细胞响应内外信号刺激,以及不同细胞类型维持特异亚细胞结构的一种重要方式.本综述回顾了从生物大分子相分离发现至今的研究进展:首先概述了无膜细胞器的早期研究历史,旨在梳理相分离理论引入前无膜细胞器的研究脉络;其次探讨了相分离的分子机制及生物分子凝聚体的理化性质,阐释了串联重复结构域和内在无序区域介导的两种相分离发生机制,并引申出其理化性质与生物功能的相关性;后续重点讨论了无膜细胞器的众多生物学功能,突出了无膜细胞器在不同细胞不同环境中功能的多样性和特异性;最后总结了相分离领域内亟需回答的问题,并展望了未来领域在成分分析、基础理论、细胞功能、疾病关系、药物开发以及新技术应用等方面的研究前景.

关键词：生物大分子相分离生物分子凝聚体多价相互作用无膜细胞器

宿主蛋白酶在流感病毒进入阶段的作用研究进展

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药学学报 2024年第10期59卷 2709-2716页

作者：李博颜海燕李玉环中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室北京100050

流感病毒血凝素(hemagglutinin,HA)是病毒入侵宿主细胞的关键因素,涉及病毒与靶细胞的结合及膜融合过程。宿主体内的蛋白酶对HA进行裂解和激活,是病毒识别宿主细胞及启动膜融合的先决条件,也是病毒感染宿主的必要条件。本文总结了II型... 详细信息

流感病毒血凝素(hemagglutinin,HA)是病毒入侵宿主细胞的关键因素,涉及病毒与靶细胞的结合及膜融合过程。宿主体内的蛋白酶对HA进行裂解和激活,是病毒识别宿主细胞及启动膜融合的先决条件,也是病毒感染宿主的必要条件。本文总结了II型跨膜丝氨酸蛋白酶、人类组织激肽释放酶及其他宿主蛋白酶对不同亚型流感病毒HA的蛋白水解激活作用,并对其作为潜在抗病毒治疗靶点的可能性进行了探讨。

关键词：血凝素宿主细胞蛋白酶流感病毒膜融合抗病毒

Ⅰ型神经纤维瘤病相关信号通路及微环境组分异常

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第5期40卷 610-617页

作者：路媛芳王建华赵丽娇北京工业大学环境与生命学部环境与病毒肿瘤学北京重点实验室北京100124 首都儿科研究所转化医学实验室儿童发育营养组学北京市重点实验室北京100020

Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种由NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病,以多发皮肤咖啡斑和神经纤维瘤为主要特征,国际上针对NF1尚无规范治疗策略。NF 1基因庞大,其编码的神经纤维蛋白(neurofibromin,NF)参与... 详细信息

Ⅰ型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)是一种由NF1基因突变导致的常染色体显性遗传病,以多发皮肤咖啡斑和神经纤维瘤为主要特征,国际上针对NF1尚无规范治疗策略。NF 1基因庞大,其编码的神经纤维蛋白(neurofibromin,NF)参与细胞增殖调控,该病发病机制复杂,为药物研发带来较大挑战。在NF1信号通路方面,丝裂原活化蛋白激酶的激酶的激酶/丝裂原活化蛋白激酶的激酶/丝裂原活化蛋白激酶通路(RAF/MEK/ERK)、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(PI3K/AKT/mTOR)、无翅蛋白/β联蛋白通路(WNT/β-catenin)、河马蛋白/转录共激活子/YES相关蛋白通路(HIPPO/TAZ/YAP)等均有研究,其中针对RAF/MEK/ERK通路的MEK1/2抑制剂药物已上市,即司美替尼(selumetinib),用于治疗NF1和不能手术的丛状神经纤维瘤(plexiform neurofibroma,PNF)患者。近年研究发现,NF1肿瘤微环境包括施万细胞(Schwann cells,SCs)及其前体、肥大细胞、巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、细胞外基质和周围血管等,对NF1的发生发展发挥不可忽视的作用。现今NF1的治疗方法包括手术切除肿瘤、放射治疗和药物治疗,这些方法均有缺陷,迫切需要从NF1信号通路及肿瘤微环境等方面继续深入探索新的治疗药物。本文主要综述了NF1相关信号通路及肿瘤微环境的研究现状,重点讨论了NF1基因突变引起的信号通路改变以及肿瘤微环境的组分异常,并剖析了NF1疾病可能的发病机制,以期为临床NF1早期诊断、治疗、预防和药物研发提供新的思路。

关键词： Ⅰ型神经纤维瘤病信号通路肿瘤微环境

基于Nrf2/HO-1信号通路调控的恰玛古多糖抗多柔比星心肌毒性的机制研究

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药学学报 2024年第4期59卷 930-938页

作者：郭君婷赵婷婷叶斯木·塔拉甫别克高瑞娟刘桂花新疆维吾尔自治区药物研究所新疆乌鲁木齐830000 新疆维吾尔药重点实验室新疆乌鲁木齐830000 中国医学科学院医药生物技术研究所北京100050 新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011

本研究主要探讨了恰玛古多糖(polysaccharides of Brassica rapa L.,BRPs)对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的作用及相关机制,研究选用H9c2细胞作为研究对象,采用Cell counting kit-8(CCK-8)法检测BRPs对DOX致H9c2细胞损伤的影响;将H9c2细胞分成对照组、模型组和药物组(0.5~3 mg·mL^(-1)),对照组于正常条件下培养,其余各组在处理后进行1μmol·L^(-1) DOX诱导24 h。通过流式细胞仪检测各组细胞凋亡;分别测定各组细胞乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、细胞内超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量;检测细胞内活性氧(ROS)和线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP);Western blot检测凋亡及转录因子NF-E2相关因子(NF-E2-related factor 2,Nrf2)/血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)通路相关蛋白表达。与对照组相比,DOX致H9c2细胞损伤的细胞活力下降、凋亡率增加,LDH、MDA水平升高,SOD活性降低,ROS水平显著增多,MMP显著下降;B淋巴细胞瘤-2(B cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白水平降低,Bcl-2关联X蛋白(Bcl associated X protein,Bax)水平显著升高;且模型组Nrf-2、HO-1、醌氧化还原酶1(quinone oxidoreductase 1,NQO1)蛋白表达水平降低,Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶蛋白表达水平显著升高。与模型组相比,BRPs各组在0.5~3 mg·mL^(-1)对DOX致H9c2细胞损伤具有保护作用,降低细胞凋亡及LDH、MDA和细胞内ROS水平,增强SOD活性,升高MMP;同时,BRPs可上调凋亡相关Bcl-2,并下调Bax水平;而且,BRPs可使Nrf2、HO-1、NQO1蛋白表达水平升高,Keap1和磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶水平降低。本研究认为BRPs能够保护H9c2细胞,抑制细胞凋亡,可能与其调节Nrf2/HO-1通路拮抗氧化应激有关。

关键词：恰玛古多糖多柔比星心肌毒性氧化应激 Nrf2/HO-1信号通路