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基于冷冻电镜无倾转成像数据的新型蛋白质原位结构解析方法

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生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2418-2429页

作者：赵明洁曹端方章新政中国科学院生物物理研究所生物大分子重点实验室北京100101

与体外纯化的蛋白质复合物相比,细胞内处于工作状态的蛋白质复合物往往更为完整,并且其三维结构处于完全生理的构象,这对于理解蛋白质复合物在生命活动中发挥重要功能的结构基础尤为关键,也可以为药物设计等提供更精确的靶点信息。直接... 详细信息

与体外纯化的蛋白质复合物相比,细胞内处于工作状态的蛋白质复合物往往更为完整,并且其三维结构处于完全生理的构象,这对于理解蛋白质复合物在生命活动中发挥重要功能的结构基础尤为关键,也可以为药物设计等提供更精确的靶点信息。直接在细胞内解析蛋白质复合物的三维结构也被称为蛋白质的细胞原位结构解析,而冷冻电镜电子断层重构技术是原位结构解析的关键技术,但是电子断层重构技术的序列倾转数据采集通量低、数据处理较为繁琐,并且达到准原子分辨率对样品有特殊要求,这些问题成为了限制原位结构解析分辨率和实际应用的瓶颈。近年来,一种基于单张无倾转数据的蛋白质原位结构解析方法发展迅速,可以高通量地对细胞中的蛋白质复合物进行高分辨率结构解析,本综述将分析这类方法的原理,讨论这个方法相较于传统断层重构方法的优缺点,并对蛋白质的细胞原位结构解析进行展望。希望可以通过这篇综述,帮助结构生物学科研人员更好地选择合适的工具。

关键词：蛋白质原位重构冷冻电镜原位结构解析 isSPA滤波无倾转数据高通量

Gasdermin膜打孔蛋白——细胞焦亡的执行者

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生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2311-2327页

作者：侯彦婕丁璟珒中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室中国科学院生物大分子卓越创新中心北京100101

细胞焦亡是一种由膜打孔蛋白gasdermin(GSDM)家族介导的膜裂解性细胞程序性坏死,在机体抵御病原感染、清除变异或有害细胞等生物学过程中发挥关键作用。哺乳动物具有双结构域自抑制特征的GSDM蛋白通过上游蛋白酶切割释放N端的效应结构域... 详细信息

细胞焦亡是一种由膜打孔蛋白gasdermin(GSDM)家族介导的膜裂解性细胞程序性坏死,在机体抵御病原感染、清除变异或有害细胞等生物学过程中发挥关键作用。哺乳动物具有双结构域自抑制特征的GSDM蛋白通过上游蛋白酶切割释放N端的效应结构域,在细胞膜上发生剧烈的构象变化并寡聚打孔,介导裂解性的细胞焦亡。GSDM蛋白进化保守,在包括细菌在内的多种生物体中普遍存在,蛋白酶切割释放膜打孔活性是GSDM蛋白激活的通用机制。最近在一些低等真核生物中发现了缺少C端自抑制结构域的非经典GSDM蛋白,它们采用非酶切依赖的全新机制激活膜打孔活性,介导细胞死亡。由于细胞焦亡高度促炎的免疫学特征,机体通过基因转录和蛋白质翻译后修饰等多种方式精确地调控GSDM蛋白的活性,从而控制细胞焦亡的程度和产生的炎症效应;病原菌在和宿主免疫系统的博弈中,也进化出专门的机制直接拮抗宿主的细胞焦亡免疫防御。本文围绕近年来GSDM蛋白介导细胞焦亡领域的研究进展,系统地总结了GSDM蛋白的基本生物学特征,及其丰富多样的活化和调控机制,并展望了细胞焦亡研究的生物学意义和未来方向。

关键词：细胞焦亡打孔蛋白激活机制调控机制病原菌

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三个对“氧化应激”的重新认识

生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2292-2297页

作者：陈畅中国科学院生物物理研究所生物大分子重点实验室北京100101

生命离不开氧,细胞的氧化还原状态直接调控蛋白质等生物大分子功能,介导细胞信号转导以及衰老、神经退行性疾病、代谢病、肿瘤等许多生理和病理过程。鉴于20世纪50年代提出的自由基衰老学说,长期以来氧化应激常与氧化损伤混为一谈,“抗... 详细信息

生命离不开氧,细胞的氧化还原状态直接调控蛋白质等生物大分子功能,介导细胞信号转导以及衰老、神经退行性疾病、代谢病、肿瘤等许多生理和病理过程。鉴于20世纪50年代提出的自由基衰老学说,长期以来氧化应激常与氧化损伤混为一谈,“抗氧化”一度成为“抗衰老”的代名词。本文结合本实验室相关研究工作及领域前沿,提出三个对“氧化应激”的重新认识:第一,氧化应激不等于氧化损伤,具有重要生理功能;第二,氧化应激不是“万金油”,氧化还原调控具有特异性,氧化还原修饰是其作用机制;第三,不能泛泛抗氧化,氧化还原平衡具有精准属性,抗氧化要考虑5R(Right species,Right place,Right time,Right level,Right target)原则,精准氧化还原医药时代已开启。未来挑战体现在氧化还原生物学与医学基础研究、氧化应激在生理和病理过程及环境胁迫中的特异分子机制研究及精准氧化还原干预三大方面,需要多学科交叉、基础与临床研究深度合作、国际协同攻关,实现对生命过程氧化还原认识的突破、机理的突破、精准干预的突破!

关键词：氧化应激氧化损伤氧化还原修饰精准氧化还原 5R原则抗氧化衰老

绿色植物光系统Ⅰ及其光合作用调控的结构基础

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生物化学与生物物理进展 2024年第10期51卷 2298-2310页

作者：苏小东李梅中国科学院生物物理研究所生物大分子重点实验室北京100101 中国科学院大学生命科学学院北京100049

光系统Ⅰ被认为是自然界中最高效的纳米光化学机器,其复杂的结构和精细的调控机制确保了光合作用的高效进行。绿色植物光系统Ⅰ由核心复合物和多样的外周捕光天线构成,并参与包括状态转换、环式电子传递等多种光合作用调节过程。本文主... 详细信息

光系统Ⅰ被认为是自然界中最高效的纳米光化学机器,其复杂的结构和精细的调控机制确保了光合作用的高效进行。绿色植物光系统Ⅰ由核心复合物和多样的外周捕光天线构成,并参与包括状态转换、环式电子传递等多种光合作用调节过程。本文主要以笔者所在实验室在绿色植物光系统Ⅰ及其参与光合作用调控的结构生物学方面取得的进展进行综述,使人们对这一领域有更深入的理解。

关键词：光系统I 蛋白质结构光合作用调控状态转换环式电子传递

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基于病毒样颗粒的mRNA递送系统研究进展

科学通报 2024年第31期 4625-4636页

作者：王玹万颖张先恩徐承晨李峰武汉科技大学生命科学与健康学院中国科学院武汉病毒研究所生物安全大科学中心病毒学国家重点实验室深圳理工大学(筹)合成生物学院中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室

近年来,信使核糖核酸(messenger RNA, mRNA)在疫苗研发、蛋白质替代治疗、基因编辑等领域展现出了独特的研究价值和应用前景.受限于m RNA自身的理化特性,如何保证mRNA高效进入靶细胞并翻译一直是mRNA治疗领域要解决的主要问题.开发安全... 详细信息

近年来,信使核糖核酸(messenger RNA, mRNA)在疫苗研发、蛋白质替代治疗、基因编辑等领域展现出了独特的研究价值和应用前景.受限于m RNA自身的理化特性,如何保证mRNA高效进入靶细胞并翻译一直是mRNA治疗领域要解决的主要问题.开发安全高效的递送系统、提高靶向递送效率仍然是目前研究的热点.病毒是特异、高效的天然核酸递送系统.病毒样颗粒(virus-like particle, VLP)是一种不含病毒基因组的非感染性颗粒,其形态均匀、具有可修饰的内外表面、良好的生物相容性和生物降解性,通过可控自组装能够包装外源核酸,是发展mRNA递送系统的理想候选材料.本文重点概述了无包膜类和包膜类VLP载体在mRNA包装、递送和应用等方面的研究进展,探讨了基于VLP的mRNA递送系统所面临的挑战和机遇,以期为开发新型mRNA递送系统提供参考.

关键词： mRNA 递送系统病毒样颗粒疫苗基因编辑

牛磺熊去氧胆酸和熊胆粉对神经炎症的保护效果评价

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中国生物工程杂志 2024年第9期44卷 14-22页

作者：葛紫霏李瑞莲未金花张毓宸杜昱光王倬王冰广西大学医学院南宁530004 中国科学院过程工程研究所生化工程国家重点实验室生物药制备与递送重点实验室(中国科学院)北京100190

熊胆粉是从黑熊胆囊中提取的一种传统中药,牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)被认为是熊胆粉中发挥活性的主要成分及重要药物质量标准。但TUDCA在熊胆粉中的含量只占20%~30%,这引起了对熊胆粉其他成分功能活性以及其与TUDCA在生物活性上是否存在差... 详细信息

熊胆粉是从黑熊胆囊中提取的一种传统中药,牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)被认为是熊胆粉中发挥活性的主要成分及重要药物质量标准。但TUDCA在熊胆粉中的含量只占20%~30%,这引起了对熊胆粉其他成分功能活性以及其与TUDCA在生物活性上是否存在差异的疑问。探讨熊胆粉和TUDCA对神经炎症的改善作用,分别用不同浓度的TUDCA和熊胆粉对小胶质细胞BV-2进行预处理,再通过脂多糖(LPS)诱导BV-2的炎症反应,通过qRT-PCR和蛋白质印迹法检测BV-2细胞中炎症因子和相关炎症通路中关键蛋白质表达的变化。在动物实验中,分别用TUDCA和熊胆粉连续灌胃处理C57BL/6J小鼠21天,用LPS连续腹腔注射7天,通过对小鼠脑组织病理切片和炎症因子表达水平的检测评价TUDCA和熊胆粉对小鼠神经炎症的抑制作用。实验结果显示,TUDCA和熊胆粉都能有效抑制神经炎症。在相同剂量作用下,TUDCA和熊胆粉在抑制神经炎症的效力没有显著差异,这表明熊胆粉的其他活性成分可能与TUDCA共同在抑制神经炎症过程中发挥了不可替代的作用。因此,熊胆粉中不同成分的具体功效以及它们之间的协同作用关系值得进一步深入研究。研究不仅拓展了对熊胆粉作用机制的认识,也为开发新型抗神经炎症药物提供了有价值的参考。

关键词：熊胆粉牛磺熊去氧胆酸脂多糖神经炎症

鱼皮多肽作为水基润滑添加剂的摩擦学性能与机理研究

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摩擦学学报（中英文） 2024年第2期44卷 233-241页

作者：张恩惠王宁丽李维民赵改青王晓波中国科学院兰州化学物理研究所固体润滑国家重点实验室甘肃兰州730000 中国科学院兰州化学物理研究所中国科学院西北特色植物资源化学重点实验室/甘肃省天然药物重点实验室甘肃兰州730000 青岛市资源化学与新材料研究中心山东青岛266100 淄博高端合成润滑材料创新中心山东淄博255000

采用酶解和大孔树脂分离技术从渔业废弃物中提取了3种不同极性的多肽,研究了多肽在水乙二醇溶液中溶解性、摩擦学性能,并探讨了其摩擦学机理.结果表明,所制备的3种不同极性的多肽在水乙二醇体系中均具有良好的溶解性,且具有较高的热稳定... 详细信息

采用酶解和大孔树脂分离技术从渔业废弃物中提取了3种不同极性的多肽,研究了多肽在水乙二醇溶液中溶解性、摩擦学性能,并探讨了其摩擦学机理.结果表明,所制备的3种不同极性的多肽在水乙二醇体系中均具有良好的溶解性,且具有较高的热稳定性.摩擦学研究表明,多肽可显著提升水乙二醇溶液在钢/钢摩擦副间的减摩、抗磨性能,有效保护摩擦副表面,其中小极性的多肽抗磨性能最强,磨损体积比水乙二醇溶液降低55.49%,并且3种多肽均可显著提升水乙二醇的抗承载性能.多肽的分子结构中存在较多的极性基团,有助于多肽与金属摩擦副表面发生物理吸附,而且多肽在摩擦副表面还形成1层以含碳、氮有机化合物、铁氧化物为主的化学反应膜.因此,多肽优异的摩擦学性能是摩擦化学反应和物理吸附协同作用的结果.

关键词：水基润滑剂环境友好润滑添加剂多肽摩擦学性能摩擦学机理

新型查尔酮衍生物氨肽酶N荧光探针的设计及应用

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有机化学 2024年第7期44卷 2257-2264页

作者：胡亦然张巳亮罗海艳赵璐瑶郭旭东王双青胡睿杨国强中国科学院化学研究所光化学重点实验室、北京分子科学国家研究中心北京100190 中国科学院大学北京100039

氨肽酶N(APN)是一种广泛存在于生物体内的水解酶,主要负责水解蛋白质多肽链N端的中性或碱性氨基酸.APN的过量表达与肿瘤、药物性肝损伤、急性肾损伤等多种生物功能失调密切相关,被广泛应用于相关疾病的早期诊断与治疗.尤其在肾小球肾炎... 详细信息

氨肽酶N(APN)是一种广泛存在于生物体内的水解酶,主要负责水解蛋白质多肽链N端的中性或碱性氨基酸.APN的过量表达与肿瘤、药物性肝损伤、急性肾损伤等多种生物功能失调密切相关,被广泛应用于相关疾病的早期诊断与治疗.尤其在肾小球肾炎的发生过程中,尿液中APN含量的变化(升高)更早于其他蛋白水平的异常,因而成为早期肾损伤的关键标志物之一.基于4-氨基查尔酮结构设计合成了染料分子***-OMN由于4位氨基被丙氨酸笼蔽而没有荧光发射.在APN存在的情况下,丙氨酸基团被水解释放出OMN.水解产生的OMN可以与磷酸盐缓冲溶液(PBS)中存在的牛血清白蛋白(BSA)形成具有强烈绿色荧光发射的复合物,从而实现对APN的荧光响应.实验结果表明Ala-OMN对APN的响应具有优异的灵敏度、选择性和抗干扰性,检测限低至0.058 ng/mL.在体外实验的基础上,探针Ala-OMN成功实现了对尿液样本中APN水平的荧光检测,为肾小球肾炎等肾脏疾病的早期诊断提供了潜在试剂.

关键词：查尔酮衍生物氨肽酶N 荧光探针牛血清白蛋白

可调谐的声学型石墨烯等离激元增强纳米红外光谱

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物理学报 2024年第13期73卷 336-345页

作者：段谕戴小康吴晨晨杨晓霞郑州大学河南先进技术研究院郑州450001 国家纳米科学中心中国科学院纳米科学卓越创新中心中国科学院纳米光子材料与器件重点实验室中国科学院纳米标准与检测重点实验室北京100190 中国科学院大学材料与光电研究中心北京100049

纳米红外光谱(nano-infrared spectroscopy,nano-IR)技术能够突破光的衍射极限,实现约10 nm空间分辨率的红外光谱检测,是研究纳米尺度物质化学成分和结构的重要技术手段.然而,由于纳米物质的尺寸与红外光的波长存在较大失配,导致其红外... 详细信息

纳米红外光谱(nano-infrared spectroscopy,nano-IR)技术能够突破光的衍射极限,实现约10 nm空间分辨率的红外光谱检测,是研究纳米尺度物质化学成分和结构的重要技术手段.然而,由于纳米物质的尺寸与红外光的波长存在较大失配,导致其红外吸收信号微弱.本文理论提出了一种基于纳米腔室的声学型石墨烯等离激元(nanocavity-acoustic graphene plasmon,n-AGP)可调谐增强nano-IR检测平台.该平台可实现超高光场压缩(模式体积Vn-AGP≈10-7λ_(0)~3,λ_(0)=6.25μm)和约50倍电场增强的n-AGP激发.通过调控金纳米腔室结构和石墨烯费米能级,我们实现了n-AGP的宽频段动态调控(1290—2124 cm^(-1)).此外,由于n-AGP的电磁场高度局域在纳米腔室内,具有高的探测灵敏度,可实现单个蛋白质颗粒酰胺Ⅰ带和酰胺Ⅱ带振动指纹特征的探测(灵敏度提高约9倍).这一基于n-AGP的增强结构拓展了nano-IR技术在单分子尺度的表征能力,可广泛应用于生物、催化等领域.

关键词：石墨烯纳米腔室等离激元表面增强红外光谱

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