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二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂的体外抗HIV-1活性

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药学学报 2016年第11期51卷 1704-1710页

作者：王萍张高红向思颖杨柳萌唐成润马晓东郑永唐中国科学院昆明动物研究所中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 昆明医科大学药学院暨云南省天然药物药理重点实验室云南昆明650500 大连医科大学药学院辽宁大连116044

本文评价了5个二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂(DY1203、DY1204、DY1119、DY1208和DY1209)的体外抗HIV-1药效学。采用MTT法检测了5个化合物对人T淋巴细胞系(C8166、MT-4、H9)和PBMC的毒性作用;p24抗原ELISA方法测定了化合物对1株HIV-... 详细信息

本文评价了5个二甲苯酮类非核苷类逆转录酶抑制剂(DY1203、DY1204、DY1119、DY1208和DY1209)的体外抗HIV-1药效学。采用MTT法检测了5个化合物对人T淋巴细胞系(C8166、MT-4、H9)和PBMC的毒性作用;p24抗原ELISA方法测定了化合物对1株HIV-1实验株、4株耐药株和3株临床株的抗病毒活性;HIV逆转录酶试剂盒检测了化合物体外对HIV-1重组逆转录酶的抑制活性。结果表明,5个化合物中,DY1203和DY1204对不同细胞的毒性均很小(CC50>200μg·m L-1)。DY1119、DY1208和DY1209具有显著的抗病毒活性,对实验株HIV-1IIIB、NRTI耐药株HIV-174V、PI耐药株HIV-1RF/V82F/184V、FI耐药株HIV-1NL4-3 gp41(36G)N42S和临床分离株(HIV-1KM018、HIV-1TC-1、HIV-1Wan)均有很强的抑制作用,而NNRTI耐药株HIV-1A17对其有不同程度耐药。5个化合物对HIV-1重组逆转录酶有不同程度的抑制效应,其中DY1208有显著的抗HIV-1活性和较高的治疗指数,安全性高,有望成为新的抗HIV-1先导化合物。

关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂 HIV-1 实验株耐药株临床株抗病毒活性

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细胞表面糖链与肿瘤干细胞

中华病理学杂志 2013年第9期42卷 641-643页

作者：林炜明曹毅福建省龙岩学院生命科学学院 364000 中国科学院昆明动物研究所中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室

近年来，肿瘤治疗手段虽有了很多新的进展，但如何应对复发和转移仍是肿瘤治疗的棘手问题。在向血病及多种实体肿瘤如乳腺癌、结肠癌、肺癌等中都存在数量极少的具有干细胞性质的肿瘤细胞，这类细胞被称为肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞。肿... 详细信息

近年来，肿瘤治疗手段虽有了很多新的进展，但如何应对复发和转移仍是肿瘤治疗的棘手问题。在向血病及多种实体肿瘤如乳腺癌、结肠癌、肺癌等中都存在数量极少的具有干细胞性质的肿瘤细胞，这类细胞被称为肿瘤干细胞或肿瘤起始细胞。肿瘤干细胞能够抵抗常规的放射和化学治疗，被认为是造成肿瘤复发和转移的主要原因。肿瘤干细胞的表面标志分子用来分离鉴定肿瘤十细胞及作为治疗靶点具有极大潜力，目前被广泛认可的标志物有CD44、CD133等，

关键词：肿瘤干细胞细胞表面糖链化学治疗表面标志分子肿瘤复发 CD133 实体肿瘤

HIV-1整合酶3′端加工抑制剂筛选方法的建立与优化

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中国药理学通报 2014年第10期30卷 1469-1473页

作者：陆翠林张旋詹金彪杨柳萌郑永唐中国科学院昆明动物研究所中国科学院和云南省动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 中国科学院大学北京100039 浙江大学医学院生物化学系浙江杭州310058

目的建立与优化HIV-1整合酶3'端加工抑制剂筛选方法。方法利用荧光共振能量转移原理建立筛选方法,用DNaseⅠ切割底物DNA确定底物检测波长,在该检测波长下,对缓冲液成分、底物浓度、酶浓度、金属离子浓度等影响整合酶活性的条件进行优化... 详细信息

目的建立与优化HIV-1整合酶3'端加工抑制剂筛选方法。方法利用荧光共振能量转移原理建立筛选方法,用DNaseⅠ切割底物DNA确定底物检测波长,在该检测波长下,对缓冲液成分、底物浓度、酶浓度、金属离子浓度等影响整合酶活性的条件进行优化,并用阳性药物雷特格韦和杨梅黄素进行方法验证。结果检测波长为495 nm/525 nm,使用缓冲液1、底物浓度500 nmol·L-1,整合酶浓度1μmol·L-1,镁离子浓度20 mmol·L-1时整合酶3'端加工活性最强。在此反应条件下雷特格韦和杨梅黄素能有效地抑制整合酶3'端加工活性。用所建立的方法筛选到2个有较强抑制整合酶3'端加工活性的抑制剂。结论该文成功建立并优化了HIV-1整合酶3'端加工抑制剂筛选方法。

关键词： HIV-1 整合酶 3′端加工荧光共振能量转移影响因素优化抑制剂

凋亡素重组腺相关病毒的构建及体外抑制膀胱癌效应

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中华实验外科杂志 2012年第6期29卷 1009-1012页

作者：王春晖王剑松王文举余力锐詹辉徐鸿毅昆明医学院第二附属医院泌尿外科云南省泌尿外科研究所 650101 中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室

目的探讨携带凋亡素基因的重组腺相关病毒构建方法，观察其体外抑制膀胱癌的效应。方法构建重组质粒pAAV-VP3，经EcoRI/SalI双酶切鉴定和基因测序无误后，采用三质粒共转染法包装重组腺相关病毒rAAV—VP3。收获病毒后聚合酶链反应（PCR... 详细信息

目的探讨携带凋亡素基因的重组腺相关病毒构建方法，观察其体外抑制膀胱癌的效应。方法构建重组质粒pAAV-VP3，经EcoRI/SalI双酶切鉴定和基因测序无误后，采用三质粒共转染法包装重组腺相关病毒rAAV—VP3。收获病毒后聚合酶链反应（PCR）扩增病毒液中的目的基因鉴定重组病毒，对其进行纯化后透射电镜观察病毒颗粒，并检测病毒滴度。按每个细胞5×10^5个载体基因组的剂量感染EJ细胞后，逆转录（RT）-PCR检测VP3基因在EJ细胞中的转录，Westernblot法检测凋亡素蛋白的表达。透射电镜扫描观察感染重组病毒后肿瘤细胞的超微结构变化，流式细胞术（FCM）检测重组病毒对EJ细胞的影响。结果转染72h后重组腺相关病毒rAAV-VP3包装成功，滴度为5．1×10^11个载体基因组／ml，电镜下可见病毒颗粒。感染EJ细胞后，可检测到VP3基因的转录和凋亡素蛋白表达，电镜观察到凋亡形态学改变，FCM检测S期细胞比例降低和G2／M期细胞比例增高，与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．01）。结论重组腺相关病毒rAAV—VP3在体外能够发挥生物学活性，其介导的凋亡素表达抑制膀胱癌的体外效应为体内实验奠定了基础。

关键词： VP3蛋白膀胱肿瘤基因治疗

米非司酮衍生物FZU-00,033通过负调控KLF5表达抑制三阴性乳腺癌的生长

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医学研究生学报 2018年第6期31卷 608-612页

作者：鲍敏陈海军毛新良陈策实刘蓉苏州大学药学院苏州215123 中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室福州大学化学学院福州350108

目的米非司酮(MIF)在高浓度时可以抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,文中旨在研究低浓度MIF的衍生物对三阴性乳腺癌细胞生长的影响。方法以三阴性乳腺癌细胞SUM149PT和HCC1937细胞为研究对象,将细胞分为DMSO组、MIF组(加10μmol/L MIF)、5μm... 详细信息

目的米非司酮(MIF)在高浓度时可以抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,文中旨在研究低浓度MIF的衍生物对三阴性乳腺癌细胞生长的影响。方法以三阴性乳腺癌细胞SUM149PT和HCC1937细胞为研究对象,将细胞分为DMSO组、MIF组(加10μmol/L MIF)、5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组,处理24、48、72 h,用磺酰罗丹明B法检测细胞生长情况。取构建好的稳定过表达KLF5的三阴性乳腺癌细胞HCC1937进行实验,细胞分为PCDH-DMSO组(空载PCDH,DMSO)、PCDH-FZU-00,033组(空载PCDH,10μmol/L的FZU-00,033)、KLF5-DMSO组(过表达KLF5,DMSO)以及KLF5-FZU-00,033组(过表达KLF5,10μmol/L的FZU-00,033)。Western blot方法检测药物处理后对细胞中KLF5表达、PARP剪切的影响。另在原有PCDH-DMSO组、PCDH-FZU-00,033组、KLF5-DMSO组以及KLF5-FZU-00,033组基础上增设5μmol/L PCDH-FZU-00,033组(空载PCDH,5μmol/L FZU-00,033)和5μmol/L KLF5-FZU-00,033组(过表达KLF5,5μmol/L FZU-00,033),Western blot方法检测FZU-00,033对过表达KLF5细胞的作用。结果与DMSO组比较,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组在24、48、72 h均明显抑制SUM149PT、HCC1937细胞的存活(P<0.01),其中72 h DMSO组、5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组SUM149PT细胞存活率分别为[(100±4)%、(17±2)%、(5±1)%、(58±1)%],HCC1937细胞存活率分别为[(100±7)%、(39±1)%、(30±1)%、(62±1)%];与MIF组比较,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组在24、48、72 h对SUM149PT、HCC1937细胞存活明显抑制(P<0.01)。相对于DMSO组而言,5μmol/L FZU-00,033组、10μmol/L FZU-00,033组、MIF组均显著抑制KLF5蛋白水平的表达且增加细胞凋亡;而与10μmol/L MIF组相比,5μmol/L FZU-00,033组以及10μmol/L FZU-00,033组显著增加细胞凋亡。与PCDH-DMSO组相比,10μmol/L PCDH-FZU-00,033组于48 h存活率降低[(100±6)%vs(39±2)%,P<0.05],72 h存活率亦降低[(100±3)%vs(21±1)%,P<0.05];与KLF5-DMSO组相比,10μmol/L KLF5-FZU-00,033组于48 h存活率降低[(100±1)%vs(47±1)%,P<0.05],72 h存活率亦降低[(100±1)%vs(27±1)%,P<0.05];同时,与10μmol/L PCDH-FZU-00,033组相比,10μmol/L KLF5-FZU-00,033组于48以及72 h能增加三阴性乳腺癌细胞的存活且有统计学意义(P<0.05)。与PCDH-DMSO组相比,5μmol/L PCDH-FZU-00,033组以及10μmol/L PCDH-FZU-00,033组的细胞凋亡显著增加;与KLF5-DMSO组相比,5μmol/L KLF5-FZU-00,033组以及10μmol/L KLF5-FZU-00,033组的细胞凋亡亦显著增加。结论 MIF的衍生物能抑制三阴性乳腺癌细胞的生长,其作用机制与抑制KLF5表达相关。

关键词：三阴性乳腺癌米非司酮衍生物 FZU-00,033 KLF5 细胞生存

天花粉蛋白抗HIV-1作用机制和构效关系研究

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天花粉蛋白抗HIV-1作用机制和构效关系研究

电镜分析非晶状体βγ晶状体蛋白与三叶因子蛋白复合物在人红细胞膜上的孔道形成效应

第六届全国免疫学学术大会

作者：郑永唐中国科学院昆明动物研究所动物模型和人类疾病机理重点实验室分子免疫药理学实验室

[目的]天花粉蛋白(Trichosanthin,TCS)是从葫芦科植物栝楼(Trichosanthes Kirilowii)球根中提取的一种由247个氨基酸组成的I型核糖体失活蛋白(Ribosome Inactivating Protein,RIP)。TCS具有广谱的生物学和药学活性,包括抗肿瘤、免疫抑...

[目的]天花粉蛋白(Trichosanthin,TCS)是从葫芦科植物栝楼(Trichosanthes Kirilowii)球根中提取的一种由247个氨基酸组成的I型核糖体失活蛋白(Ribosome Inactivating Protein,RIP)。TCS具有广谱的生物学和药学活性,包括抗肿瘤、免疫抑制、中期引产以

关键词：

来源： cnki会议评论

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cnki会议

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Zoological Research 2008年第5期29卷 503-510页

作者：刘树柏何英英钱金桥张云中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室生物毒素研究室云南昆明650223 中国科学院研究生院北京100049 昆明医学院第一附属医院麻醉科云南昆明650032

非晶状体βγ晶状体蛋白与三叶因子蛋白复合物(non-lens βγ-crystallin and trefoil factor complex,βγ-CAT)是一个从大蹼铃蟾(Bombina maxima)皮肤分泌物中分离的天然分子量为72kDa的全新的蛋白复合物。本研究测定了βγ-CAT处理... 详细信息

非晶状体βγ晶状体蛋白与三叶因子蛋白复合物(non-lens βγ-crystallin and trefoil factor complex,βγ-CAT)是一个从大蹼铃蟾(Bombina maxima)皮肤分泌物中分离的天然分子量为72kDa的全新的蛋白复合物。本研究测定了βγ-CAT处理红细胞后引起细胞内钾离子外流与溶血效应的时效曲线,结合扫描电子显微镜和透射电子显微镜分析βγ-CAT处理红细胞引起的早期形态学变化。结果表明:βγ-CAT(3nmol/L)37℃处理红细胞5min,(93.31±5.89)%的细胞内钾离子迅速外流(P<0.01),相应溶解率为(13.12±1.92)%(P<0.05)。电子显微镜观察发现红细胞形态发生明显变化,细胞体积增加,肿胀。少数红细胞表面向外形成棘状异常突起,部分肿胀细胞内的血红蛋白通过棘状突起缺口向细胞外喷射血红蛋白。表明βγ-CAT通过在红细胞膜上形成孔道使细胞内钾离子迅速外流导致红细胞内渗透压改变而溶血。其结果为理解βγ-CAT的溶血机制提供了直接的形态学证据。

关键词：三叶因子非晶状体βγ-晶状体蛋白非品状体βγ-晶状体蛋白与三叶因子蛋白复合物孔道形成蛋白扫描电子显微镜投射电子显微镜

缅甸HIV分子流行病学及与我国HIV流行的相关性

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国际病毒学杂志 2010年第2期17卷 43-49页

作者：姚志红郑永唐中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室昆明650223

缅甸与我国毗邻，中缅国境线长，人员交往密切，缅甸HIV毒株可以通过各种途径传入我国，有可能成为我国新型HIV毒株传播和流行的来源，使我国HIV病毒亚型的流行更加复杂多样。通过加强对缅甸HIV感染人群的病毒亚型的分析研究，将有利于... 详细信息

缅甸与我国毗邻，中缅国境线长，人员交往密切，缅甸HIV毒株可以通过各种途径传入我国，有可能成为我国新型HIV毒株传播和流行的来源，使我国HIV病毒亚型的流行更加复杂多样。通过加强对缅甸HIV感染人群的病毒亚型的分析研究，将有利于监测我国HIV流行株的分布和流行特点，从而采取有效的应对措施，为防止新的HIV亚型和重组型在我国的传播和扩大流行做好积极的准备工作。

关键词：获得性免疫缺陷综合征流行病学缅甸 HIV

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树鼩干扰素家族的基本构成及分子特征分析

Zoological Research 2012年第1期33卷 67-74页

作者：李明利田巍威高跃东郭彦黄京飞张华堂中国科学院昆明动物研究所动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 中国科学院研究生院北京100049 西南大学生物技术学院重庆北碚400715 中国科学院昆明生物多样性大型仪器区域中心云南昆明650223 中国科学院昆明动物研究所遗传资源与进化国家重点实验室云南昆明650223

干扰素(IFN)是在"危险信号"刺激下,由细胞分泌的具有抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖和免疫调节等多重作用的糖蛋白家族,在机体免疫系统中具有重要地位。树鼩作为多种人类疾病研究模型的前景已受到广泛关注,但对其IFN家族的研究尚属空白... 详细信息

干扰素(IFN)是在"危险信号"刺激下,由细胞分泌的具有抗病毒、抗肿瘤、抑制细胞增殖和免疫调节等多重作用的糖蛋白家族,在机体免疫系统中具有重要地位。树鼩作为多种人类疾病研究模型的前景已受到广泛关注,但对其IFN家族的研究尚属空白。该研究在现有的树鼩全基因组数据基础上,应用大片段核酸序列比对、基因预测等方法,对树鼩IFN家族的基本构成和分子特征进行预测和分析。结果显示,树鼩具有I型IFN:α(5个亚型)、β、ω、κ、ε、δ;II型IFN-γ;III型IFN:IFN-λ1、λ2/3,所编码的氨基酸序列及蛋白空间结构与其它哺乳动物具有较高的相似性,但在半胱氨酸位置和N糖基化个数上具有部分差异。该研究以全基因组数据对树鼩IFN家族信息进行系统挖掘和分析,为树鼩IFN的基因克隆以及其在感染免疫学中的作用和机理研究奠定了基础。

关键词：树鼩干扰素大片段核酸序列比对基因预测