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近十年天然产物药物的生物合成研究进展

合成生物学 2024年第3期5卷 408-446页

作者：冯金潘海学唐功利中国科学院大学杭州高等研究院化学与材料科学学院浙江杭州310024 中国科学院上海有机化学研究所生命过程小分子调控全国重点实验室上海200032

天然产物一直是潜在的先导药物的重要来源,天然产物及其结构类似物在历史上对疾病治疗做出了重大贡献,特别是对癌症和传染病的治疗。在过去两百年的时间里,天然产物的发现和研究经历了巨大的变化,由传统的分离鉴定为主的经典研究方法转... 详细信息

天然产物一直是潜在的先导药物的重要来源,天然产物及其结构类似物在历史上对疾病治疗做出了重大贡献,特别是对癌症和传染病的治疗。在过去两百年的时间里,天然产物的发现和研究经历了巨大的变化,由传统的分离鉴定为主的经典研究方法转为了基因组时代的多学科组合研究。虽然近二十年发现和挖掘了丰富的活性天然产物,但与自然界中巨大的天然产物合成潜力相比仍有不足,庞大的陆地和海洋天然产物资源尚待开发。同时,与传统的化学合成分子相比,天然产物具有丰富的骨架多样性和结构复杂性,在新药发现中展现了巨大的优势。虽然在天然产物的新药创新方面仍面临着种种挑战,但新的分析技术和挖掘策略的出现有望迎来天然产物发现的新阶段。本文总结了近十年(2014年1月—2023年10月)美国食品药品监督管理局批准成药的天然产物及源自天然产物的半合成药物,并对其中纯天然产物来源分子、重要的半合成天然产物前体的生物合成研究进展进行了详细总结。此外还简要总结了一些FDA批准的老药在过去十年中取得的重要生物合成研究进展。期望通过对成药天然产物生物合成途径及机制的深入理解,为更多天然产物创新药物的发现和研究提供借鉴。

关键词：天然产物半合成药物新药发现生物合成

猪流行性腹泻病毒非结构蛋白Nsp15互作宿主蛋白的筛选及鉴定

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生物工程学报 2024年

作者：孙金磊于瑞明张莉萍张中旺王永录潘丽张全伟刘新生甘肃农业大学生命科学技术学院中国农业科学院兰州兽医研究所动物疫病防控全国重点实验室

为了筛选和鉴定与猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus， PEDV)非结构蛋白15 (non-structural protein 15， Nsp15)互作的关键宿主蛋白。通过IP/pull down beads结合质谱技术筛选、鉴定与PEDV非结构蛋白Nsp15互作的宿主... 详细信息

为了筛选和鉴定与猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus， PEDV)非结构蛋白15 (non-structural protein 15， Nsp15)互作的关键宿主蛋白。通过IP/pull down beads结合质谱技术筛选、鉴定与PEDV非结构蛋白Nsp15互作的宿主蛋白，并利用免疫共沉淀(co-immunoprecipitation)、激光共聚焦验证其互作关系，最后应用western blotting和RT-qPCR初步明确宿主蛋白SLC25a3与PEDV之间的作用关系。本研究成功构建了Nsp15重组真核表达载体pcDNA3.1(+)-Flag-Nsp15，并筛选出与PEDV Nsp15互作的宿主蛋白SLC25a3。免疫共沉淀及激光共聚焦结果显示PEDV Nsp15与宿主蛋白SLC25a3存在互作关系。宿主蛋白SLC25a3能够显著抑制PEDV复制且呈现剂量依赖性。本研究为进一步探究SLC25a3在抗PEDV免疫应答中的作用及机制提供了参考。

关键词：猪流行性腹泻非结构蛋白蛋白互作病毒复制

表面增强拉曼散射技术应用于基因分析的研究进展

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光谱学与光谱分析 2024年第6期44卷 1512-1517页

作者：王波王宇春张超郜洪胜贺慧英佳木斯大学生命科学学院黑龙江佳木斯154007 中国农业科学院深圳农业基因组研究所广东深圳440307

基因是生物体中传递遗传信息的基本单位,对从分子水平上理解生命现象具有重要意义。近年来针对基因的高效检测及基因相关领域的研究备受关注,基因检测的常用方法是分子生物学方法,主要集中在实验室内开展。相对而言表面增强拉曼散射(SE... 详细信息

基因是生物体中传递遗传信息的基本单位,对从分子水平上理解生命现象具有重要意义。近年来针对基因的高效检测及基因相关领域的研究备受关注,基因检测的常用方法是分子生物学方法,主要集中在实验室内开展。相对而言表面增强拉曼散射(SERS)实时表征技术在基因分析中具有很好的应用前景,在基因的检测与鉴别的一些领域逐渐发挥出明显的优势。SERS是一种重要的光谱分析技术,是基于光化学技术的生物活性分子传感器。20世纪70年代,SERS现象的发现给光谱技术的研究注入了新的活力。由于SERS技术不受水分子干扰,因此具有灵敏度高、选择性高、信息量大以及适合水溶液物质研究等优点,能够快速、准确地为生物提供丰富的结构信息,即分子的“指纹”信息。在生命科学领域,SERS技术越来越多地应用于目标样本的原位无损探测。通过对拉曼光谱技术的特点,结合基因的结构特征进行分析,简要介绍了拉曼光谱的原理,围绕SERS散射的原理综述了拉曼光谱信号放大的增强模式和增强介质材料,解决了其含量低检测难、灵敏度低、信号复杂、选择性和特异性差以及信号重现性和稳定性不佳等难点,因此在基因分析领域中得到迅速发展,成为国内外研究的热点,显示出独特的价值和作用;重点阐述了SERS在DNA分子结构、DNA作用机制等方面的探索;并且针对SERS技术结合最新生物技术用于基因分析进行分类综述,讨论了SERS基因分析技术在疾病诊断、病原检测、药物分析、转基因鉴定等方面的最新进展,总结了SERS技术在实际应用中面临的机遇与挑战,简要分析其存在的问题以及在生命科学领域发展的方向和潜力,并对SERS技术广阔的应用前景进行了展望。

关键词：表面增强拉曼散射基因研究进展

基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫... 详细信息

PBK是一种癌症/睾丸抗原，其在人类的多种正常组织中不表达，而在癌变后的组织细胞中异常过表达，促进癌症的发生、转移甚至耐药性，为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达，构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath；采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平，并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力；在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价，并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示，PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活，增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力，并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长，提高外周血与脾脏中CD8＋CD107a＋T细胞的比例，同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

IL-27抑制小胶质细胞过度激活的作用研究

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中国药科大学学报 2024年

作者：武陵溪杜怡萱高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细... 详细信息

小胶质细胞介导的神经炎症对阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)的发生发展至关重要。通过分析GEO数据库，发现IL-27在AD患者大脑皮层和海马中表达均下降。本研究建立了Aβ1-42损伤BV-2细胞的AD细胞模型、LPS损伤BV-2细胞的炎症细胞模型和炎症动物模型，给予IL-27以评估其对调节小胶质细胞表型和神经炎症的作用。在动物模型中，通过免疫组化检测海马中Iba1+小胶质细胞数量，通过qPCR、ELISA和Westernblot检测TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；在细胞模型中，通过qPCR检测小胶质细胞M1/M2表型标志物的表达水平。为进一步探究IL-27发挥作用的机制，通过Westernblot检测给予IL-27和Aβ1-42后小胶质细胞中NF-κB、p-NF-κB、IκBα和p-IκBα的表达水平。研究结果表明，IL-27缓解了脂多糖(LPS)诱导的脑内小胶质细胞异常激活，降低TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子表达水平；将LPS或Aβ1-42诱导的小胶质细胞从神经毒性的M1型转化为神经保护的M2型，改善了Aβ1-42诱导的细胞内NF-κB和IκBα的异常磷酸化水平。本研究提示IL-27可调控Aβ1-42或LPS诱导下的小胶质细胞M1/M2极化，进而缓解神经炎症。

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞 LPS IL-27 极化

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蛋白质动态平衡网络维稳机制的研究进展

生物工程学报 2024年第2期40卷 434-445页

作者：高明阳吴玉湖杨宣叶王进千胡欣妍周建华西北民族大学生物医学研究中心生物工程与技术国家民委重点实验室甘肃兰州730030 西北民族大学生命科学与工程学院甘肃兰州730010 中国农业科学院兰州兽医研究所甘肃兰州730046

蛋白质是构成生命体的基础,其在体内有多种存在形式,而这些形式之间如何维持动态平衡对细胞发挥正常功能来说至关重要。诸多因素会影响蛋白质稳态,包括一些内外源性的刺激、翻译过程中出现的问题以及一些调控因子的作用等。当错误折叠... 详细信息

蛋白质是构成生命体的基础,其在体内有多种存在形式,而这些形式之间如何维持动态平衡对细胞发挥正常功能来说至关重要。诸多因素会影响蛋白质稳态,包括一些内外源性的刺激、翻译过程中出现的问题以及一些调控因子的作用等。当错误折叠的蛋白在细胞中不断积累时,会导致蛋白质稳态失衡并无法发挥正常功能进而引发相关疾病。同时在错误发生后,机体的许多“监控”就会感知这些异常,并通过多种途径来帮助蛋白质维持稳态。本文旨在综述蛋白质动态平衡网络之间错综复杂的关系,以及各种因素在其中发挥的主要作用,并为一些由蛋白合成异常导致疾病的研究等提供新的思路。

关键词：蛋白质稳态失衡动态平衡疾病

2023年合成生物学在健康与医药领域的应用

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生命科学 2024年第1期36卷 72-80页

作者：刘晓薛淮颜韬张学博赵超熊燕中国科学院上海生命科学信息中心中国科学院上海营养与健康研究所上海200031 中国科学院学部工作局北京100190 中国科学院大学北京100049 天津大学生物安全战略研究中心天津大学化工学院天津300072

自21世纪初以来,高通量DNA测序、大规模DNA合成与组装、高效率基因组编辑等技术不断取得突破,推动合成生物学“读-编-写”进入高通量、自动化的时代,已经开始影响或应用于生物医药、材料化工、农业、食品、能源、环境保护等多个领域。... 详细信息

自21世纪初以来,高通量DNA测序、大规模DNA合成与组装、高效率基因组编辑等技术不断取得突破,推动合成生物学“读-编-写”进入高通量、自动化的时代,已经开始影响或应用于生物医药、材料化工、农业、食品、能源、环境保护等多个领域。在健康与医药领域,合成生物学研究成果和技术创新可以在认识生命规律的基础上,解析疾病发生发展机制、寻找药物设计靶点、干预自然的生理代谢过程与机体的免疫应答机制、实现对人体生理状态的监测以及对疾病的诊断与治疗,从而深刻影响医疗模式、诊疗体系和生命健康产业。该文对2023年合成生物学在健康与医药领域的规划布局、研发进展和产业发展进行了系统性的梳理,并展望了该领域未来更广泛的应用前景。

关键词：合成生物学健康与医药战略规划生物健康产业

芳香烃受体蛋白质生理功能及在肿瘤中的作用机制

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第1期40卷 54-62页

作者：常文静严汉池天津大学生命科学学院结构生物学实验室天津300072

芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR)作为一种配体依赖性的转录因子,介导2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英(2,3,7,8-tetrachloro-dibenzop-dioxin,TCDD)等卤代烃的毒性作用,属于碱性螺旋-环-螺旋-PAS(basic Helix-Loop-Helix-PER-ARNT-SIM,bHLH-PAS)家族成员,具有进化保守性,在多种动物和人类中表达。该蛋白质通过与特定配体结合发生构象改变,转位至细胞核同AHR核转运蛋白(AHR nuclear translocator,ARNT)形成二聚体,并对下游靶基因表达发挥调控作用。最近研究发现,AHR也成为控制细胞增殖分化、凋亡、迁移黏附等多种生理过程的关键转录因子,揭示了AHR在细胞稳态、宿主免疫和肿瘤发展中的重要作用。本文基于国内外对AHR的系列研究,讨论了AHR功能结构、发挥作用的信号通路及其多样性的配体,重点阐述其在防御和屏障保护、调节自身免疫进程、参与调节B细胞和多种T细胞亚群发育分化及其细胞因子的表达,以及在不同微环境中对肿瘤发挥促进或抑制作用的讨论,旨在为相关免疫疾病和肿瘤的AHR靶向治疗提供新思路。

关键词：芳香烃受体 2,3,7,8-四氯二苯并对二恶英免疫防御肿瘤

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用复杂系统科学的“涌现”原理研究中医药学

中国科学基金 2024年第3期 426-433页

作者：梁宏伟曾科张辰宇中国药科大学生命科学与技术学院南京大学生命科学学院医药生物技术全国重点实验室南京大学人工智能生物医学研究院

中医药学将人体作为一个整体来考虑，在疾病治疗上展现了强大的疗效。然而，人作为一种复杂特性的生命体，是一个开放的复杂巨系统，体内各种不同层次的分子、细胞、组织、器官与系统相互作用，保持稳态，还与外部环境有着物质、能量、... 详细信息

中医药学将人体作为一个整体来考虑，在疾病治疗上展现了强大的疗效。然而，人作为一种复杂特性的生命体，是一个开放的复杂巨系统，体内各种不同层次的分子、细胞、组织、器官与系统相互作用，保持稳态，还与外部环境有着物质、能量、信息的实时交换。现代医学尚无法系统地研究与认识其中不同层次相互作用，如何导致人整体变化与适应的规律，因此也不足以解释中医理论与概念。“涌现”是复杂巨系统的一个重要特征。高级别的层次或整体具备着低级别层次或组分所不具备的新属性，而且无法从低级别层次或组分的属性推断出更高级别层次或整体的属性。“涌现”原理在解决物理、化学等多个方面的复杂巨系统问题中，已经取得了斐然的成就。本论文旨在探讨应用“涌现”原理促进中医药研究的全过程，包括对象、方法、作用原理，这不仅能对中医药原理、理论的理解有促进作用，解决长期困扰学界的问题，更重要的是能够把中医药学体系的思维、方法和理念，与当代实验科学发现的人体不同层次组分相互作用的现象规律融合，发现生命现象与疾病的本质规律。

关键词：复杂系统科学涌现原理中医药学整体观念