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新型选择性半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗剂的设计合成及构效关系研究

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有机化学 2024年第1期44卷 259-276页

作者：王婧怡刘金羽陈东升陈华燕谢欣南发俊中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203 南京中医药大学南京210023

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于... 详细信息

半胱氨酰白三烯(CysLTs)是炎症脂介质,其受体(CysLTsR)在哮喘、过敏性鼻炎和癌症等疾病的发生发展中发挥重要作用.已发现3-取代1H-吲哚-2-羧酸衍生物具有半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R)拮抗活性,但较差的溶解度限制了其进一步研究.基于已有研究基础继续进行结构优化,设计合成了多个系列化合物,其中3-{2-[(1E)-3-({3-[(1E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基}氨基)-3-氧亚基丙-1-烯基]苯基}丙酸(T9)展现出良好的选择性CysLT1受体拮抗活性和改善的溶解度,其IC50值为(0.0066±0.0023)μmol/L,在水中溶解度为4.16×10^(-5) g/mL.

关键词：半胱氨酰白三烯半胱氨酰白三烯受体1(CysLT1R) 选择性拮抗剂

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新药研发发展态势分析

中国科学院院刊 2024年第5期39卷 821-831页

作者：徐萍许丽杨若南李伟陈凯先中国科学院上海营养与健康研究所中国科学院上海生命科学信息中心上海200031 中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203

新药研发是医药创新发展的关键环节,是新一轮生命科技革命和生物经济变革的核心领域,对引领科技创新、带动经济发展、提升人民健康福祉具有战略意义。当前,前沿技术不断革新、学科跨域融合、数字深度赋能驱动新药研发领域创新日趋活跃,... 详细信息

新药研发是医药创新发展的关键环节,是新一轮生命科技革命和生物经济变革的核心领域,对引领科技创新、带动经济发展、提升人民健康福祉具有战略意义。当前,前沿技术不断革新、学科跨域融合、数字深度赋能驱动新药研发领域创新日趋活跃,国内外创新性小分子药物、抗体药物、免疫细胞治疗、基因治疗与核酸药物等密集获批上市,为未满足的临床需求提供更多选择。文章深入分析新药研发领域发展趋势、全球新药批准情况,以及我国新药研发发展现状与态势,提出发展启示与建议,以期为新药研发领域发展提供参考。

关键词：新药抗体药物细胞治疗启示建议

靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂研究进展

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药学学报 2024年

作者：王丽惠杨玉社陆征宇 1.中国科学院大学 2.中国科学院上海药物研究所中国科学院大学中国科学院上海药物研究所

细胞周期蛋白依赖性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5， CDK5) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是CDKs家族的非典型成员，主要被非细胞周期蛋白p35或p39 (及各自的截短产物p25或p29) 激活，磷酸化下游底物，调控多种神经和非神经功能。... 详细信息

细胞周期蛋白依赖性激酶5 (cyclin-dependent kinase 5， CDK5) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是CDKs家族的非典型成员，主要被非细胞周期蛋白p35或p39 (及各自的截短产物p25或p29) 激活，磷酸化下游底物，调控多种神经和非神经功能。研究表明CDK5的异常活化，与多种神经退行性疾病、癌症、糖尿病和炎症等疾病的发生发展密切相关。因此，靶向CDK5已成为多种疾病治疗的重要靶点。然而到目前为止，尚无选择性CDK5抑制剂处于临床阶段。而泛CDK抑制剂存在临床疗效不佳和因广泛抑制其他激酶而引起的不良反应，故临床试验进展缓慢。鉴于此，选择性CDK5抑制剂不论是对阐明CDK5的生物学功能，还是对探索CDK5抑制剂作为安全有效的临床治疗方案都具有重要意义。本文对CDK5的蛋白结构、生物功能、与疾病的关系进行简要概述，重点讨论了靶向ATP活性位点的CDK5抑制剂的结构类型和结合模式，并对开发选择性CDK5抑制剂的策略进行总结与展望。

关键词：细胞周期蛋白依赖性激酶5 生物学功能 ATP竞争性抑制剂选择性药物设计

放射性同位素标记策略在人体物质平衡试验中的应用进展

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药学学报 2024年

作者：何伊菲郑元东钟大放刁星星中国科学院上海药物研究所中国科学院大学

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究，旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前，人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行，国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则，以鼓励并指导工业... 详细信息

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究，旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前，人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行，国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则，以鼓励并指导工业界按规范进行研究。放射性标记位点的选择对于获得药物代谢的关键信息极为重要。然而，体内生物转化可能会导致药物分子结构的部分断裂，从而使未标记部分的代谢产物信息丢失。使用不同放射性标记位点的药物分开给药或混合给药，或在一个分子中同时标记多个放射性同位素，可以有效解决这一问题。本文回顾了相关的技术进展，分析了放射性同位素标记策略，并对多个放射性标记位点药物在人体物质平衡试验中的应用进行了讨论。

关键词：物质平衡放射性标记同位素示踪技术药物代谢人体放射性试验

基于NYX-2925 L-脯氨酸衍生的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂的设计、合成和活性研究

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有机化学 2024年第4期44卷 1247-1263页

作者：吴游金金正盛刘咏嘉黄文倩赵桂龙遵义医科大学药学院贵州遵义563003 中科中山药物创新研究院广东中山528400 中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属于配体门控离子型谷氨酸受体家族,是中枢神经系统中一种重要的兴奋性受体,与神经病理性疼痛、学习、记忆等密切相关.NYX-2925是一种新型的具有螺环β-内酰胺结构的二肽拟肽类NMDA受体部分激动剂先导化合物.本研究以NYX-2925的结构为基础,对其分子中L-脯氨酸片段进行了β-内酰胺环的开环衍生,设计并合成了3类共10个衍生物,所合成的化合物使用^(1)H NMR、^(13)C NMR、19F NMR和高分辨质谱(HRMS)进行了结构表征,并使用全细胞膜片钳技术测试了它们对人NMDA受体的激动效应.结果显示,大部分化合物对人NR1/NR2B NMDA受体均未表现出明显的激动作用,其中(R)-N-[(2S,3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基]-1-异丁酰基-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺(1g)显示出一定的拮抗作用,说明NYX-2925独特的螺环β-内酰胺二肽拟肽结构不是设计NMDA受体部分激动剂的理想先导结构,这一发现对未来基于NYX-2925这一独特结构的NMDA受体调节剂的研究方向具有重要的参考价值.

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体部分激动剂 NYX-2925 合成生物活性

枸杞多糖LBP1C-2靶向钾离子通道β亚基-2活性结构域的探索

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世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1182-1191页

作者：曾晖杨纯历靳灿丁侃中国科学院上海药物研究所中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中国药科大学理学院

目的本研究旨在通过对LBP1C-2靶向Kvβ.2构效关系的探索，阐明LBP1C-2靶向Kvβ.2的活性结构域，为开发具有潜在抗早老痴呆活性的创新药物提供科学依据。方法枸杞多糖LBP1C-2经部分酸水解得到不同的结构片段后，对其进行单糖组成和分... 详细信息

目的本研究旨在通过对LBP1C-2靶向Kvβ.2构效关系的探索，阐明LBP1C-2靶向Kvβ.2的活性结构域，为开发具有潜在抗早老痴呆活性的创新药物提供科学依据。方法枸杞多糖LBP1C-2经部分酸水解得到不同的结构片段后，对其进行单糖组成和分子量分析。通过蛋白芯片挑选出潜在靶蛋白，再用表面等离子体共振（SPR）技术验证各结构片段的靶向性。蛋白质免疫印迹以及细胞免疫荧光测试验证其生物学功能。结果通过HuProtTM人类蛋白质组芯片高通量筛选到LBP1C-2的潜在靶蛋白Kvβ.2。SPR实验表明LBP1C-2与Kvβ.2蛋白有较强结合，其结合常数KD为1.9×10-7 M。而LBP1C-2的化学降解后各结构片段与靶蛋白Kvβ.2有不同强度结合。其中含鼠李糖和半乳糖醛酸摩尔比为1:1的片段LBP1C-2-1I(18.1kDa)与原多糖LBP1C-2对Kvβ.2结合强度相近为3.3×10-7 M。对LBP1C-2-1I结构解析表明其有1, 2-Rha与1, 4-GalA交替连接组成。而该片段对应的酸水解外液部分LBP1C-2-1O与Kvβ.2也有结合，但与其他片段与该蛋白解离相比，更容易解离。从BV2小胶质细胞中敲减KCNAB2基因（Kvβ.2）后，BV2细胞中Aβ的降解被抑制，表明蛋白Kvβ.2可能是早老痴呆发生发展中的一个功能蛋白。结论 LBP1C-2靶向Kvβ.2的主要活性结构域为1, 2-Rha与1, 4-GalA交替连接组成的主链核心骨架结构。本研究为深化了解LBP1C-2潜在的抗早老痴呆活性提供了重要线索，为基于枸杞多糖抗早老痴呆靶向性药物的设计和开发提供了证据。

关键词：枸杞多糖 Lycium barbarum Kvβ.2蛋白活性结构域靶向性研究

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创新生物技术药物研发进展

生命科学 2024年

作者：黄瑶庆李子艳王春丽刘丽丽中国科学院上海药物研究所信息中心

生物医药行业的发展离不开生命科学领域新技术的驱动，技术创新往往会带动整个行业格局发生新的变化。近年来，生物技术的不断革新推动药物研发呈现新趋势。以抗体药物偶联物、双特异性抗体药物、mRNA药物、CRISPR/Cas9基因编辑药物为... 详细信息

生物医药行业的发展离不开生命科学领域新技术的驱动，技术创新往往会带动整个行业格局发生新的变化。近年来，生物技术的不断革新推动药物研发呈现新趋势。以抗体药物偶联物、双特异性抗体药物、mRNA药物、CRISPR/Cas9基因编辑药物为代表的创新生物技术药物取得了突破性的进展。本文结合相关文献和数据库对这些药物的研发情况进行综述。

关键词：抗体药物偶联物双特异性抗体 mRNA CRISPR/Cas9

药物与人血清白蛋白共价加合物的鉴定研究进展

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药学学报 2024年第4期59卷 886-898页

作者：刘晓云刁星星钟大放中国科学院上海药物研究所上海201203 贝达药业股份有限公司浙江杭州311100

药物及其代谢物与蛋白质的共价结合形成药物-蛋白质加合物,可能导致机体的不良反应。加合物组学技术的进展,有助于系统研究药物与人血浆蛋白的共价加合。对于许多药物而言,如β-内酰胺抗生素、酰基葡萄糖苷酸、共价酪氨酸激酶抑制剂及... 详细信息

药物及其代谢物与蛋白质的共价结合形成药物-蛋白质加合物,可能导致机体的不良反应。加合物组学技术的进展,有助于系统研究药物与人血浆蛋白的共价加合。对于许多药物而言,如β-内酰胺抗生素、酰基葡萄糖苷酸、共价酪氨酸激酶抑制剂及反应性代谢物,人血清白蛋白是形成药物-蛋白质加合物的潜在靶标和生物标志物。本综述将叙述相关的技术进展,阐述药物与人血清白蛋白共价加合物的鉴定方法,定义形成加合物的化学反应,并初步探讨药物与人血清白蛋白共价加合在药物不良反应中的作用以及对药动学的潜在影响。

关键词：人血清白蛋白共价加合物加合物组学药物不良反应药动学

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中药多糖作用机制与靶向性的研究进展

世界科学技术-中医药现代化 2024年第5期26卷 1142-1161页

作者：侯悦靳灿文畅丁侃遵义医科大学药学院中国科学院上海药物研究所中科中山药物创新研究院中国科学院上海药物研究所

多糖是中药主要活性成分，其结构多样、活性丰富且毒性低，是理想的新药研发原料。研究表明中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、抗纤维化及抗阿尔茨海默病等关联活性中表现突出，具有明确的作用机制与靶向性。本文综述着重讨论了中药多糖在抗... 详细信息

多糖是中药主要活性成分，其结构多样、活性丰富且毒性低，是理想的新药研发原料。研究表明中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、抗纤维化及抗阿尔茨海默病等关联活性中表现突出，具有明确的作用机制与靶向性。本文综述着重讨论了中药多糖在抗肿瘤、免疫调节、肠道菌群调节、抗纤维化和治疗阿尔茨海默病方面的作用机制和靶标分子发现研究进展。通过对文献分析，发现中药多糖的作用机制呈现出多样性和复杂性，特别是在免疫调节、抗肿瘤和血管新生抑制等方面表现出显著的靶向性。同时，本综述对目前中药多糖研究存在的不足和面临的挑战进行了总结和分析，并提出了未来研究的方向，旨在为理解中药活性物质基础及多糖类原创新药研发提供新思路和策略。

关键词：中药多糖靶向性作用机制文献计量分析