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基于四氢喹啉酸骈环戊烯骨架的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的设计、合成及构效关系

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高等学校化学学报 2011年第2期32卷 306-315页

作者：柴茜沈强马兰萍王昕孟韬李静雅李佳沈竞康中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203 中国科学院国家新药筛选中心上海201203

基于肿瘤、糖尿病等重大疾病的有限目标,选择蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族这一生物体系中有代表性的PTP家族成员PTP1B,SHP-1,SHP-2,LAR,CDC25B及PRL-3进行研究.通过综合高通量筛选获得的"苗头"化合物结构信息,分析得到四氢喹啉骈环戊烯骨... 详细信息

基于肿瘤、糖尿病等重大疾病的有限目标,选择蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族这一生物体系中有代表性的PTP家族成员PTP1B,SHP-1,SHP-2,LAR,CDC25B及PRL-3进行研究.通过综合高通量筛选获得的"苗头"化合物结构信息,分析得到四氢喹啉骈环戊烯骨架.初步的构效关系研究表明,四氢喹啉酸骈环戊烯母核结构可作为PTPs抑制剂的基本骨架用于下一步的化学修饰.通过对34个化合物的设计、合成及构效关系的研究发现,四氢喹啉酸骈环戊烯的苯环8-位含有较大疏水取代基的化合物显示出对PTP1B较强的抑制活性和较高的选择性,其中,化合物31和35对PTP1B的抑制活性IC50分别达0.4和0.6μmol/L,并且对CDC25B,SHP1及SHP2显示出30倍以上的选择性.

关键词：蛋白酪氨酸磷酸酶高通量筛选四氢喹啉酸骈环戊烯抑制剂

芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

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有机化学 2016年第9期36卷 2142-2149页

作者：王文龙骆欢高雅高立信盛丽周宇波李佳李静雅冯柏年江南大学药学院无锡214122 中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心新药研究国家重点实验室上海201203

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的化学空间,将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元,设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明,部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(... 详细信息

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的化学空间,将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元,设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明,部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)显示了一定强度的抑制活性.其中化合物3c[IC_(50)=(5.13±0.21)μmol/L]对PTP1B显示了中等强度的抑制活性,并且对其他亚型[T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和SHP2]显示了一定的选择性.有意思的是,化合物12对SHP2显示了中等强度的抑制活性[IC50=(7.47±1.26)μmol/L],对PTP1B、TCPTP以及SHP1显示了2倍的选择性,为发现新型选择性SHP2抑制剂提供了新的骨架类型.

关键词： PTP1B SHP2 芳酰胺衍生物抑制剂

以K562细胞为靶点的抗肿瘤药物筛选模型的建立(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2001年第9期22卷 55-60页

作者：钱静周彩红钱蓁南发俊叶其壮中国 201203 中国科学院上海生命科学院上海药物研究所国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学院上海药物研究所国家新药筛选中心上海

目的:建立以白血病细胞系K562为靶点的高通量抗肿瘤药物筛选模型。方法:在96孔细胞培养板上,运用四唑氮化合物(MTS)和电子耦联剂(PMS)连用的方法,对K562细胞增殖情况进行检测。对在化合物影响下K562细胞增殖变化的检测条件进行了优化。... 详细信息

目的:建立以白血病细胞系K562为靶点的高通量抗肿瘤药物筛选模型。方法:在96孔细胞培养板上,运用四唑氮化合物(MTS)和电子耦联剂(PMS)连用的方法,对K562细胞增殖情况进行检测。对在化合物影响下K562细胞增殖变化的检测条件进行了优化。结果:采用这一细胞水平的高通量抗肿瘤药物筛选模型,完成了800个小分子有机化合物的筛选,每个化合物的用量是500ng。11个化合物在浓度为5mg/L时可抑制细胞增殖达80％以上,其中9个通过多浓度复筛得到了确认。抑制活性最强的化合物的IC50为170nmol/L,共有7个化合物显示IC50低于10μmol/L。结论:采用K562细胞系进行高通量筛选是快速、经济、有效、实用的发现新型抗肿瘤药物的方法。

关键词：抗肿瘤药物筛选试验 K562细胞细胞培养药物筛选抗肿瘤药

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Ni(Ⅱ)螯合物在氨基酸合成中的应用

有机化学 2008年第7期28卷 1138-1144页

作者：王江邓光辉柳红蒋华良中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室药物设计和发现中心上海201203

Ni(Ⅱ)螯合物诱导合成氨基酸是氨基酸合成方法中一类新颖且有工业生产价值的合成方法.从合成方法学、络合金属离子的优选、配体的改进、卤代片段的选择、合成氨基酸种类等方面介绍该合成方法的研究进展.

关键词： Ni(Ⅱ)螯合物氨基酸合成不对称合成

7-烷基醚类illudalic acid类似物的合成及LAR抑制活性研究(英文)

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药学学报 2010年第11期45卷 1385-1397页

作者：凌青周越洋蔡正良张亚徽熊兵马兰萍王昕李欣李佳沈竞康中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203 国家新药筛选中心上海201203

为了获得更强的活性和更好的选择性,基于构效关系合成了一系列7-烷基醚类illudalic acid类似物。这些化合物对人源白细胞共同抗原相关蛋白(LAR)显示亚微摩尔的抑制活性,其中15e的IC50达到180 nmol.L?1。它们是迄今发现的最强效的LAR小... 详细信息

为了获得更强的活性和更好的选择性,基于构效关系合成了一系列7-烷基醚类illudalic acid类似物。这些化合物对人源白细胞共同抗原相关蛋白(LAR)显示亚微摩尔的抑制活性,其中15e的IC50达到180 nmol.L?1。它们是迄今发现的最强效的LAR小分子抑制剂。这些类似物除了对高度同源的PTPσ外,对蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPs)家族的其他成员均显示出良好的选择性,其中化合物15f对LAR的选择性是对PTP1B抑制活性的120倍。这些强效选择性抑制剂的发现具有重要意义,既可以作为LAR的研究工具同时可能成为II型糖尿病的治疗剂。

关键词：人源白细胞共同抗原相关蛋白 illudalic酸抑制剂类似物构效关系

治疗关节炎症的新靶点——聚蛋白多糖酶Aggrecanase的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2001年第5期28卷 654-657页

作者：李静雅叶其壮中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心上海200031

聚蛋白多糖酶 (aggrecanase)是新发现的降解软骨组织重要成分聚蛋白多糖 (aggrecan)的金属蛋白酶 ,是治疗关节炎的新靶点 .Aggrecanase的发现使得关节炎的治疗有望取得新的突破 ,为能从根本上治疗和预防关节炎提供了基础 .综述了aggreca... 详细信息

聚蛋白多糖酶 (aggrecanase)是新发现的降解软骨组织重要成分聚蛋白多糖 (aggrecan)的金属蛋白酶 ,是治疗关节炎的新靶点 .Aggrecanase的发现使得关节炎的治疗有望取得新的突破 ,为能从根本上治疗和预防关节炎提供了基础 .综述了aggrecanase从克隆到对其性质的研究。

关键词：聚蛋白多糖酶关节炎聚蛋白多糖基质金属蛋白酶酶抑制剂治疗靶点

新方法随机筛选血管内皮生长因子受体1激酶的抑制剂

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Acta Pharmacologica Sinica 2002年第2期23卷 25-31页

作者：庄书斐,周彩红,钱静,钱蓁,SHIBUYA Masabumi,叶其壮国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学院药物研究所国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学院药物研究所国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学院药物研究所国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学院药物研究所东京大学药物研究所基因研究系上海中国 201203 上海中国 201203 上海中国 201203 上海中国 201203 东京日本

目的:利用重组血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体1激酶蛋白质建立大规模随机筛选分子模型.方法:重组人源VEGF受体1激酶蛋白质的催化活性通过酶联免疫法检测96孔板上的底物磷酸化程度得到.用大规模随机筛选寻找抑制剂,并在稳定表达VEGF受体... 详细信息

目的:利用重组血管内皮细胞生长因子(VEGF)受体1激酶蛋白质建立大规模随机筛选分子模型.方法:重组人源VEGF受体1激酶蛋白质的催化活性通过酶联免疫法检测96孔板上的底物磷酸化程度得到.用大规模随机筛选寻找抑制剂,并在稳定表达VEGF受体1的细胞系上研究它们的性质.结果:在研究VEGF受体1激酶蛋白质大肠杆菌表达体系的基础上,建立了大规模筛选模型.通过对2800个有机化合物的筛选,找到了两个二取代呋喃类的VEGF受体1激酶抑制剂(A1和A5).其中化合物A1能抑制底物磷酸化,而化合物A5则对激酶的自磷酸化和底物磷酸化都能抑制.同时A1和A5都能影响转染细胞上的受体磷酸化作用.结论:利用重组受体激酶建立的分子模型为寻找抗肿瘤血管生成抑制剂提供了一个简单而有效的方法.

关键词：蛋白质酪氨酸激酶药物筛选生长因子受体类血管内皮

4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐合成工艺

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精细化工 2022年第9期39卷 1938-1944页

作者：尹建朋战德胜魏朋张仰明烟台市纳米药物与高端制剂重点实验室烟台药物研究所山东烟台264003 中国科学院上海药物研究所国家新药筛选中心上海201203

对(S/R)-1-苯乙胺合成(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐的工艺进行了研究。原料(S/R)-1-苯乙胺先经氨基保护、再经苯基对位溴代合成(S/R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(Ⅲ);Ⅲ再与正丁基锂通过锂卤交换得到苯基锂中间体... 详细信息

对(S/R)-1-苯乙胺合成(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐的工艺进行了研究。原料(S/R)-1-苯乙胺先经氨基保护、再经苯基对位溴代合成(S/R)-N-[1-(4-溴苯基)乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺(Ⅲ);Ⅲ再与正丁基锂通过锂卤交换得到苯基锂中间体,再与二氧化碳加成并水解得到(S/R)-4-[1-(2,2,2-三氟乙酰胺基)乙基]苯甲酸(Ⅳ);Ⅳ在氯化亚砜和甲醇的共同作用下通过一锅法实现氨基脱保护和羧基甲酯化得到目标产物(S/R)-4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯盐酸盐。该工艺已成功应用于2.5 kg/批次产品的生产,总摩尔收率~38%。

关键词： 1-苯乙胺 4-(1-氨基)乙基苯甲酸甲酯一锅法精细化工中间体

血管内皮生长因子受体1酪氨酸激酶的克隆、表达和功能

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Acta Biochimica et Biophysica Sinica 2002年第1期34卷 39-44页

作者：庄书斐叶其壮中国科学院上海生命科学研究院药物研究所、国家新药筛选中心中国科学院上海生命科学研究院药物研究所、国家新药筛选中心上海200031

血管内皮生长因子受体 1(Flt 1)在血管生成过程中起着重要的作用。Flt 1胞内域的酪氨酸激酶直接参与了VEGF与Flt 1结合后的胞内信号转导途径。在原核系统中表达得到具有酶活性的Flt 1酪氨酸激酶融合蛋白 ,并进行了初步的性质研究。利用... 详细信息

血管内皮生长因子受体 1(Flt 1)在血管生成过程中起着重要的作用。Flt 1胞内域的酪氨酸激酶直接参与了VEGF与Flt 1结合后的胞内信号转导途径。在原核系统中表达得到具有酶活性的Flt 1酪氨酸激酶融合蛋白 ,并进行了初步的性质研究。利用逆转录PCR技术从人肝癌组织总RNA中得到Flt 1酪氨酸激酶区的cDNA ,将其克隆到表达载体质粒 pGEX KG中 ,并在大肠杆菌BL2 1(DE3) pLysS中表达、纯化 ,得到可溶的Flt 1酪氨酸激酶融合蛋白 (GST F)。虽然GST F不包含目前已知的磷酸化位点 ,但研究表明GST F能够进行自磷酸化反应 ,并且其活性需要镁离子或锰离子的参与。同时发现GST F能够磷酸化合成底物 polyE4Y ,而不能作用于MBP和Src相关肽。底物磷酸化时最适的镁离子和锰离子浓度分别为 15mmol/L和 0 .5mmol/L。GST F为寻找抗肿瘤药物提供了一个有效工具

关键词：血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶融合蛋白