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酪蛋白水解酶ClpP的结构研究与功能干预

中国科学：化学 2024年第5期54卷 703-715页

作者：王蓬宇张涛杨财广国科大杭州高等研究院药物科学与技术学院杭州310024 中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室上海201203 中科环渤海(烟台)药物高等研究院烟台264117

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题... 详细信息

酪蛋白水解酶ClpP是一种高度保守的丝氨酸蛋白水解酶,通常与AAA+超家族ATP酶的伴侣蛋白形成复合物调控细胞内蛋白质稳态.化学干预ClpP蛋白水解酶的生物学功能,尤其是小分子激动剂的开发已被证明是治疗多种疾病的有效策略.近年来,本课题组围绕ClpP蛋白酶在结构生物学和化学生物学等研究领域取得了一些重要进展.一方面,通过结构生物学方法解析了金黄色葡萄球菌ClpP(SaClpP)不同状态下的三种构象的晶体结构;并发现SaClpP的功能激活型突变体,增加了对ClpP激动机制的理解.另一方面,针对病原菌和人线粒体ClpP开展小分子激动剂的化学干预研究,开发多类型骨架的ClpP小分子激动剂,实现对不同物种ClpP蛋白酶功能选择性激动,推动以ClpP为靶标的抗菌和抗肿瘤研究.

关键词：酪蛋白水解酶ClpP 分子识别化学干预抗菌抗肿瘤

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新药研发发展态势分析

中国科学院院刊 2024年第5期39卷 821-831页

作者：徐萍许丽杨若南李伟陈凯先中国科学院上海营养与健康研究所中国科学院上海生命科学信息中心上海200031 中国科学院大学北京100049 中国科学院上海药物研究所上海201203

新药研发是医药创新发展的关键环节,是新一轮生命科技革命和生物经济变革的核心领域,对引领科技创新、带动经济发展、提升人民健康福祉具有战略意义。当前,前沿技术不断革新、学科跨域融合、数字深度赋能驱动新药研发领域创新日趋活跃,... 详细信息

新药研发是医药创新发展的关键环节,是新一轮生命科技革命和生物经济变革的核心领域,对引领科技创新、带动经济发展、提升人民健康福祉具有战略意义。当前,前沿技术不断革新、学科跨域融合、数字深度赋能驱动新药研发领域创新日趋活跃,国内外创新性小分子药物、抗体药物、免疫细胞治疗、基因治疗与核酸药物等密集获批上市,为未满足的临床需求提供更多选择。文章深入分析新药研发领域发展趋势、全球新药批准情况,以及我国新药研发发展现状与态势,提出发展启示与建议,以期为新药研发领域发展提供参考。

关键词：新药抗体药物细胞治疗启示建议

cGAS-STING信号通路调节剂在免疫治疗中的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 15-25页

作者：娄方宁郑明月陈凯先张素林中国药科大学药学院南京211198 中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室药物发现与设计中心上海201203

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号... 详细信息

环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶(cGAS)-干扰素基因刺激蛋白(STING)信号通路感知细胞质中的异常双链DNA后,诱导Ⅰ型干扰素(IFN-Ⅰ)和促炎细胞因子表达,从而激活宿主的免疫应答,增强机体抗肿瘤免疫反应和抗病原体感染。但是,cGAS-STING信号通路的持续激活会驱动自身免疫性疾病、衰老相关炎症和神经退行性病变等疾病。本文阐述了cGAS-STING信号通路参与调控多种免疫相关性疾病发生发展的机制,重点回顾了STING激动剂、cGAS抑制剂以及STING抑制剂的研发进展,为cGAS-STING调节剂的研发提供更多理论参考。

关键词： cGAS-STING信号通路 STING激动剂 cGAS抑制剂 STING抑制剂免疫治疗

异荭草苷对葡聚糖硫酸钠诱导溃疡性结肠炎小鼠的治疗作用及其机制

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中国新药杂志 2024年第7期33卷 688-695页

作者：杨兰珠王勇杨靖亚上海海洋大学食品学院海洋药物研究中心上海201306 中国科学院上海生命科学研究院上海200032

目的:研究异荭草苷(isoorientin,ISO)对葡聚糖硫酸钠(dextran sulfate sodium,DSS)诱导小鼠慢性溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)的保护作用。方法:将40只C57BL/6小鼠随机分为对照组、DSS组(2%DSS)、美沙拉嗪(5-ASA,150 mg·kg^(-1)·d^(-1))+DSS组、低剂量ISO(L-ISO,10 mg·kg^(-1)·d^(-1))+DSS组和高剂量ISO(H-ISO,20 mg·kg^(-1)·d^(-1))+DSS组,每组各8只。ISO灌胃治疗37 d后采用脊椎脱臼的方式处死小鼠,收集结肠组织并记录其长度。苏木精-伊红(HE)染色观察小鼠结肠组织病理变化,ELISA法测定结肠组织中炎性细胞因子的含量,阿利新蓝-过碘酸雪夫(AB-PAS)染色观察小鼠结肠组织黏蛋白分泌情况,透射电镜观察结肠黏膜超微结构变化,免疫印迹法检测小鼠结肠组织中P-糖蛋白表达水平。结果:与DSS组相比,ISO显著改善DSS诱导的结肠炎小鼠体重减轻(P肿瘤坏死因子-α(TNF-α,P<0.01)和白介素(IL)-6(P<0.05)的含量。此外,ISO给药可以修复受损的肠黏膜屏障,上调结肠组织P-糖蛋白表达水平(P<0.05)。结论:ISO对DSS诱导的小鼠慢性溃疡性结肠炎有保护作用,该作用与其修复肠黏膜屏障、调节结肠组织P-糖蛋白表达有关。

关键词：异荭草苷溃疡性结肠炎肠道屏障 P-糖蛋白

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有毒中药吴茱萸及减毒配伍研究探讨

中草药 2024年第6期55卷 1812-1838页

作者：何宁马珍珍王秋月王婷袁佳烨杨军令李川中国科学院上海药物研究所原创新药研究全国重点实验室上海201203 天津中医药大学天津301617 中科中山药物创新研究院广东中山528400 现代中医药海河实验室天津301617

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明... 详细信息

有毒中药是中医临床用药的重要组成部分。传统中医药在使用有毒中药的过程中逐渐加深对毒性的认识,并通过炮制减毒、配伍减毒、对证用药、剂量与疗程控制等方式保障其安全使用。吴茱萸是临床常用“小毒”中药,一方面,吴茱萸的药效作用明确,既是治疗肝寒气滞诸痛的主药,又是治疗脾胃阳虚、五更泄泻的常用药,现代药理研究表明吴茱萸具有抗炎、抗肿瘤和心脏保护等作用;另一方面,吴茱萸具有潜在的毒性,古代多部经典医书中对其有“小毒”的描述,现代研究也证实其具有肝毒性。为保障吴茱萸的临床安全使用,需要对吴茱萸的毒性相关研究和减毒措施进行全面了解。以吴茱萸的现代药物科学研究为中心,对吴茱萸所含的化学成分、药理作用、不良反应和毒理研究、药代特征进行系统阐述,结合已有配伍研究对吴茱萸的后续减毒配伍研究进行探讨,以期达到毒性作用明确、毒性物质明确、减毒配伍物质和机制明确的目标,明确临床安全用药的技术条件,使其能够安全有效地应用于临床治疗,由此扩大中医的用药范围和选择。

关键词：有毒中药吴茱萸吴茱萸碱吴茱萸次碱减毒配伍

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与核酸兼容的化学反应开发进展

合成生物学 2024年

作者：刘子健穆柏杨段志强王璇陆晓杰原创新药研究全国重点实验室中国科学院上海药物研究所中国科学院大学山东第二医科大学

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-... 详细信息

DNA编码化合物库（DNA-Encoded Library,DEL）技术作为一种新兴的小分子药物筛选手段已经成为新药研发中不可或缺的重要技术平台。与核酸兼容（on-DNA）的化学反应对于构建具有丰富化学空间和结构多样性的DEL具有重要意义。近年来，on-DNA化学反应的数量不断增加，极大地拓宽了可用于DEL构建的化学反应范畴。同时，一系列创新性的反应方法，诸如光催化、固相合成以及生物合成等，亦在on-DNA化学反应领域不断涌现，进一步推动了该领域的发展。本文系统综述了近年来金属催化的on-DNA化学反应，包括：C （sp2）-C（sp2）键生成反应、C （sp3）-C （sp3）键生成反应、C （sp2）-C （sp3）键生成反应以及C （sp2）-X键生成反应；采用目标导向合成策略和多样性导向合成策略合成具有单环、稠环、螺环等on-DNA优势骨架；光催化和酶催化on-DNA化学反应等的研究进展。然而，目前开发的on-DNA化学反应仍然存在诸如与核酸的兼容性、底物适用性等的问题，开发更高效、更稳定且能在温和条件下进行的on-DNA化学反应，发展新型的on-DNA化学反应类型，以及结合高通量筛选和计算机辅助的on-DNA反应开发仍然具有重要意义。

关键词： DNA编码化合物库 on-DNA化学反应合成策略生物合成

放射性同位素标记策略在人体物质平衡试验中的应用进展

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药学学报 2024年第9期59卷 2470-2483页

作者：何伊菲郑元东钟大放刁星星中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京101408

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究,旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前,人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行,国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则,以鼓励并指导工业界按规范... 详细信息

物质平衡试验是新药研发过程的一项关键研究,旨在揭示药物在人体内的代谢和排泄路径。目前,人体物质平衡试验主要利用放射性同位素标记技术进行,国内外药品监督管理机构已相继发布了相关的研究草案和指导原则,以鼓励并指导工业界按规范进行研究。放射性标记位点的选择对于获得药物代谢的关键信息极为重要。然而,体内生物转化可能会导致药物分子结构的部分断裂,从而使未标记部分的代谢产物信息丢失。使用不同放射性标记位点的药物分开给药或混合给药,或在一个分子中同时标记多个放射性同位素,可以有效解决这一问题。本文回顾了相关的技术进展,分析了放射性同位素标记策略,并对多个放射性标记位点药物在人体物质平衡试验中的应用进行了讨论。

关键词：物质平衡放射性标记同位素示踪技术药物代谢人体放射性试验

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核苷类甲基转移酶抑制剂的研究进展

药学学报 2024年第5期59卷 1126-1150页

作者：张俊杰刘同超熊兵中国科学院上海药物研究所上海201203 中国科学院大学北京100049

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,... 详细信息

S-腺苷-L-蛋氨酸(SAM)作为仅次于ATP第二普遍存在的辅助因子,其主要的功能是作为SAM依赖性甲基转移酶的甲基供体,对DNA、RNA、蛋白质等基本生命物质进行甲基化修饰。此过程构成了表观遗传调控、细胞信号转导和生物代谢循环的重要一环,参与多种疾病的发生与发展,因此,SAM依赖性甲基转移酶已成为药物研发的潜在靶点。最近,许多核苷类分子已经被开发为甲基转移酶的SAM竞争性抑制剂,从而阻断下游的信号通路,达到治疗相关疾病的目的。本文系统性回顾基于SAM结构开展改造的甲基转移酶抑制剂设计策略和研发过程,分析核苷类甲基转移酶抑制剂研发的不足和解决方法,为未来设计靶向甲基转移酶SAM结合位点的核苷类分子提供更多的思路。

关键词：表观遗传学 S-腺苷-L-蛋氨酸甲基转移酶核苷类似物

基于二氟卡宾转化的芳基和烯基碘化物的三氟甲硫基化

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化学学报 2024年第2期82卷 115-118页

作者：郑剑林锦鸿肖吉昌中国科学院上海有机化学研究所先进氟氮材料重点实验室、中国科学院大学上海200032 浙江大学化学系上海200444 上海大学化学系创新药物研究中心杭州310027

二氟卡宾在有机氟化物的合成中发挥了重要作用.之前的发现,二氟卡宾能与硫单质反应产生硫代氟光气,这对二氟卡宾化学的新发现以及硫代氟光气的应用研究都具有重要价值.利用这一路径已经实现了端基炔烃和烷基卤化物的三氟甲硫基化.在此,... 详细信息

二氟卡宾在有机氟化物的合成中发挥了重要作用.之前的发现,二氟卡宾能与硫单质反应产生硫代氟光气,这对二氟卡宾化学的新发现以及硫代氟光气的应用研究都具有重要价值.利用这一路径已经实现了端基炔烃和烷基卤化物的三氟甲硫基化.在此,继续深入研究这一路径在合成上的应用,并实现了芳基和烯基碘化物的三氟甲硫基化.三氟甲硫基化是有机氟化学的一个重要研究方向,常用方法一般需要使用含CF_(3)S基团的昂贵试剂.在该方法中,CF_(3)S基团是由二氟卡宾、硫单质和氟离子现场产生的,所用试剂都廉价易得.

关键词：二氟卡宾硫代氟光气三氟甲硫基化芳基碘化物烯基碘化物