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三维成球培养优化间充质干细胞的研究进展

中国材料进展 2020年第4期39卷 278-286页

作者：梁瑜乔勇刘星志徐中娟朱小立索广力上海大学生命科学学院上海200444 中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所江苏苏州215123 中国科学技术大学纳米技术与纳米仿生学院安徽合肥230026

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)源于发育早期的中胚层,因其来源广泛、具有多向分化潜能、低免疫原性和自我更新能力,在组织工程和再生医学应用中显示出巨大的潜力,也是当前基础研究和临床研究中应用最多的一类干细胞。然而... 详细信息

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)源于发育早期的中胚层,因其来源广泛、具有多向分化潜能、低免疫原性和自我更新能力,在组织工程和再生医学应用中显示出巨大的潜力,也是当前基础研究和临床研究中应用最多的一类干细胞。然而,间充质干细胞的临床应用面临许多挑战,比如治疗所需细胞数量巨大,细胞质量存在异质性,细胞体内移植后存活率低,以及二维(two-dimensional,2D)贴壁培养导致间充质干细胞特征衰减等。三维(three-dimensional,3D)成球培养可以更好地模拟体内微环境,且大量的研究证明,3D成球培养增强了间充质干细胞的细胞存活和因子分泌能力,促进了干细胞特征维持、细胞迁移和血管生成,在临床医学领域具有广阔的应用前景。基于此,综述了体外3D成球培养的方法、3D成球培养优化的间充质干细胞的生物学特性及应用,并对3D成球培养未来的研究方向进行展望。

关键词：三维培养间充质干细胞干细胞优化临床应用细胞球

CD28突变的CAR T细胞疗法展现出良好的安全性

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现代免疫学 2022年第6期42卷 474-481页

作者：张亭亭王恬游凤涛李自宣田帅雨张凯露盛斌捷吴海安钢力孟会敏汪敏王兴兵杨林苏州大学唐仲英血液学研究中心血液学协同创新中心放射医学与辐射防护国家重点实验室苏州215123 博生吉医药科技(苏州)有限公司苏州215000 中国科学技术大学附属第一医院血液科合肥230001 中国科学技术大学生命科学与医学部合肥230001

为改善CD19靶向的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞治疗后潜在的细胞因子风暴问题,提高临床应用的安全性,将CD28共刺激结构域中的YMNM和PYAP基序双突变,并分别构建包含CD28结构域(19-CD28)和CD28突变结构域(19-C... 详细信息

为改善CD19靶向的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)修饰的T细胞治疗后潜在的细胞因子风暴问题,提高临床应用的安全性,将CD28共刺激结构域中的YMNM和PYAP基序双突变,并分别构建包含CD28结构域(19-CD28)和CD28突变结构域(19-CD28M)的CD19-CAR,利用慢病毒载体构建CD19-CAR T细胞和CD19-CAR Jurkat细胞。将CD19-CAR Jurkat细胞株与肿瘤细胞共孵育来验证CD19-CAR对Jurkat细胞的特异性活化效果,随后检测CD19-CAR T细胞与靶细胞共孵育后的细胞毒性和细胞因子释放量。结果显示,与对照组比较,19-CD28-CAR Jurkat细胞和19-CD28M-CAR Jurkat细胞与Raji(CD19~+)细胞共孵育后CD69表达水平上调60%以上,CD25表达水平上调10%左右。在效应细胞∶靶细胞分别为0.5∶1、1∶1、5∶1的条件下,19-CD28-CAR T细胞和19-CD28M-CAR T细胞诱导Raji(CD19~+)细胞的凋亡率比对照组分别增加了15%、25%和40%左右,并于效应细胞∶靶细胞为5∶1时达到饱和。与此同时,19-CD28M-CAR T细胞释放细胞因子Granzyme B、IFN-γ、IL-2、TNF-α的量分别下降了14%、28%、34%和33%。该研究提示,CD28共刺激结构域突变的CD19-CAR T细胞毒性并未减弱,同时安全性显著增强。

关键词：嵌合抗原受体修饰的T细胞 CD28突变细胞因子释放综合征

二萜化合物Rabdocoetsin B抑制蛋白酶体功能并诱导t(8;21)白血病细胞凋亡

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生物工程学报 2009年第8期25卷 1218-1224页

作者：冯婷婷普建新胡政刘大鹏孙汉董周光飚中国科学院广州生物医药与健康研究院广州510663 中国科学技术大学生命科学学院合肥230027 安徽医科大学基础医学院合肥230032 中国科学院昆明植物研究所昆明650204 中国科学院动物研究所生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100101

从香茶菜属植物细锥香茶菜中分离得到的二萜类化合物Rabdocoetsin B(Rabd-B),研究其对人类t(8;21)白血病细胞凋亡的诱导作用及其对蛋白酶体19S泛素识别亚基S6’(Rpt5)的抑制作用,为Rabd-B应用于t(8;21)白血病治疗提供实验依据。以不同... 详细信息

从香茶菜属植物细锥香茶菜中分离得到的二萜类化合物Rabdocoetsin B(Rabd-B),研究其对人类t(8;21)白血病细胞凋亡的诱导作用及其对蛋白酶体19S泛素识别亚基S6’(Rpt5)的抑制作用,为Rabd-B应用于t(8;21)白血病治疗提供实验依据。以不同浓度的Rabd-B处理t(8;21)白血病Kasumi-1细胞,应用CCK-8法检测细胞活力,用Bliss法计算IC50值,通过流式细胞术检测细胞凋亡情况,并以稳定表达pGC-E1-ZU1-GFP的A549细胞作为蛋白酶体抑制剂筛选模型,荧光显微镜成像拍照GFP荧光。Western blotting检测不同浓度的Rabd-B处理Kasumi-1,检测Casp-3、S6’(Rpt5)、PARP、ubiqutin在该细胞内的表达变化。结果显示,Rabd-B明显抑制t(8;21)阳性的Kasumi-1细胞生长,48 h的IC50值为1.27μmol/L;同时诱导Kasumi-1细胞凋亡效果显著;荧光显微镜观察药物处理和未处理的pGC-E1-ZU1-GFP的A549细胞Ub-GFP表达,结果显示GFP平均荧光值随药物浓度增高而增强;Rabd-B处理Kasumi-1细胞24、48 h后蛋白质免疫印迹技术检测Casp-3、PARP,发现Casp-3激活,其底物PARP发生切割产生85 kD的降解带;2.5、5.0μmol/L Rabd-B处理Kasumi-1细胞24、48 h后Western blotting检测蛋白酶酶体组分,发现19S调节亚基S6’(Rpt5)降解,细胞内泛素化水平增高。以上结果说明,Rabd-B一方面通过激活Caspase级联反应,另一方面抑制蛋白酶体19S泛素识别亚基,导致细胞内泛素化积累,进而抑制t(8;21)白血病细胞生长并诱导其凋亡。

关键词： t(8 21)白血病 Rabd-B 泛素凋亡

雷帕霉素介导的caspase 9同源二聚化调控人类多能干细胞自杀

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生物工程学报 2023年第10期39卷 4098-4107页

作者：杨洋刘洋陈敏李双鹏鹿璇贺瑜张焜邹庆剑广东工业大学生物医药学院广东广州510006 五邑大学生物科技与大健康学院、广东省医学大动物模型重点实验室广东江门529020 中国科学技术大学生命科学学院安徽合肥230026 江门中心医院国家药物临床试验机构广东江门529000

人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)在再生医学领域具有广阔的应用前景。然而,多能干细胞(pluripotent stem cells,PSCs)具有肿瘤化风险,成为其临床应用最主要的安全性问题。雷帕霉素是一种安全和广泛使用... 详细信息

人诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells,hiPSCs)在再生医学领域具有广阔的应用前景。然而,多能干细胞(pluripotent stem cells,PSCs)具有肿瘤化风险,成为其临床应用最主要的安全性问题。雷帕霉素是一种安全和广泛使用的免疫抑制药物,通过诱导FKBP12与FRB片段的异源二聚起作用。为了保障hiPSCs治疗的安全性,本研究将雷帕霉素诱导的caspase 9(riC9)基因插入到AAVS1安全位点,构建了含有EF1α启动子、FRB-FKBP-Caspase9(CARD结构域)融合蛋白和嘌呤霉素抗性基因的供体,并与sgRNA/Cas9载体共转染hiPSCs。用嘌呤霉素筛选2周后,收集单个克隆进行基因和表型分析。最后,用雷帕霉素诱导caspase9同源二聚化,激活工程细胞的凋亡。通过对筛选获得的5个hiPSCs克隆鉴定,表明供体DNA准确敲入内源性AAVS1位点。hiPSCs保持正常的多潜能状态和增殖能力。雷帕霉素可诱导caspase9同源二聚化,并激活细胞凋亡程序。本研究通过药物精确调控caspase9的同源二聚化来启动细胞自杀,实现了可控的hiPSCs存活,这为保证hiPSCs治疗的安全性提供了新的策略。

关键词：诱导多能干细胞 AAVS1 caspase 9 雷帕霉素同源二聚化

雌激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗耐药机制及靶向治疗策略

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生命科学 2022年第12期34卷 1559-1568页

作者：牟园熊昱秦烨肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室(三峡大学) 宜昌443000 三峡大学医学院宜昌443000

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌有效的治疗手段之一,也是最常用的方法,主要包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)、芳香化酶抑... 详细信息

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性乳腺癌有效的治疗手段之一,也是最常用的方法,主要包括选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulators,SERMs)、芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)、选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptor down regulators,SERDs)。尽管内分泌治疗增加了患者生存率,但耐药问题也极大地影响了乳腺癌患者的预后。越来越多的耐药机制被报道,如ESR1突变、受体酪氨酸激酶改变、细胞信号通路、表观遗传调控、代谢重编程、肿瘤干细胞、肿瘤微环境改变等。该文对近几年报道的乳腺癌内分泌治疗耐药机制及靶向治疗策略进行详细的综述。

关键词：雌激素受体阳性乳腺癌内分泌耐药策略

间充质细胞源性骨肉瘤中关键分子标志物鉴定及药物敏感性分析

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中国组织工程研究 2025年第7期29卷 1448-1456页

作者：张昊军李泓毅张辉陈浩然张力中耿杰侯传东于琦贺培凤贾金鹏卢学春山西医科大学基础医学院山西省太原市030600 中国人民解放军总医院第二医学中心血液病科国家老年疾病临床医学研究中心北京市100853 解放军医学院北京市100853 山西医科大学医学科学院山西省太原市030600 山西医科大学管理学院山西省太原市030600 中国人民解放军总医院第四医学中心骨科医学部北京市100853

背景:骨肉瘤发病机制复杂,预后较差,随着医疗技术的发展,其5年生存率有所改善,但仍未取得实质性进展。目的:筛选骨肉瘤中关键分子标志物,分析其与骨肉瘤治疗药物之间的关系,并从分子水平探讨骨肉瘤可能的疾病机制。方法:从基因表达谱数... 详细信息

背景:骨肉瘤发病机制复杂,预后较差,随着医疗技术的发展,其5年生存率有所改善,但仍未取得实质性进展。目的:筛选骨肉瘤中关键分子标志物,分析其与骨肉瘤治疗药物之间的关系,并从分子水平探讨骨肉瘤可能的疾病机制。方法:从基因表达谱数据库中获取GSE99671和GSE28425(miRNA),对GSE99671进行差异表达基因分析和加权基因共表达网络分析(WGCNA)。利用基因本体学(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)分别对差异表达基因和与疾病正相关性最高的模块基因进行功能富集分析。将上述模块基因与差异表达基因取交集作为关键基因,构建蛋白质相互作用网络,使用CytoScape软件对关键基因进行相关性分析,筛选枢纽基因(Hub基因)。使用GSE28425数据集对Hub基因进行外部验证,同时对Hub基因进行文本验证。使用CellMiner数据库对Hub基因进行药物敏感性分析,依据关联系数的绝对值|R|>0.3,P免疫调控、胶原蛋白的合成与分解相关;KEGG富集结果显示PI3K-Akt信号通路、焦点黏附信号通路、免疫应答等参与骨肉瘤疾病的发生;(3)交集结果显示,共获得59个关键基因,经蛋白质相互作用网络分析,筛选得到8个Hub基因,分别为LUM、PLOD1、PLOD2、MMP14、COL11A1、THBS2、LEPRE1、TGFB1,且均为表达上调;(4)外部验证发现调控Hub基因的miRNA明显下调,其中hsa-miR-144-3p和hsa-miR-150-5p的下调最为显著;文本验证结果显示Hub基因的表达与既往研究基本一致;(5)药物敏感性分析发现甲氨蝶呤、异环磷酰胺、帕博西尼的活性与PLOD1、PLOD2、MMP14的mRNA表达呈负相关关系;而唑来膦酸、雷帕霉素的活性与PLOD1、LUM、MMP14、PLOD2、TGFB1的mRNA表达呈正相关关系,提示唑来膦酸和雷帕霉素有望成为骨肉瘤的潜在治疗药物,但仍需进一步基础实验和临床研究加以验证。

关键词：骨肉瘤分子标志物信号通路药物预测 WGCNA 药物敏感性生物信息学

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核酸适配体在分子医学中的应用

生物化学与生物物理进展 2023年第9期50卷 2037-2050页

作者：张鑫娜黄智勇彭瑞资浙江省肿瘤医院浙江省核酸适体与临床诊治重点实验室中国科学院基础医学与肿瘤研究所杭州310022 天津大学生命科学学院天津300072 湖南大学化学化工学院长沙410082

分子医学着眼于从疾病的分子层面出发,为个性化精准诊疗提供解决方案。然而,在众多疾病的诊疗中由于缺乏有力的分子识别工具,目前从分子水平上理解和研究疾病仍受到制约。核酸适配体是通过指数富集的配体系统进化(SELEX)技术在体外筛选... 详细信息

分子医学着眼于从疾病的分子层面出发,为个性化精准诊疗提供解决方案。然而,在众多疾病的诊疗中由于缺乏有力的分子识别工具,目前从分子水平上理解和研究疾病仍受到制约。核酸适配体是通过指数富集的配体系统进化(SELEX)技术在体外筛选得到的单链寡核苷酸,具有高选择性、高亲和力、易细胞内化、良好的组织渗透和快速的组织积累能力。近年来,由于其易合成、成本低、稳定性高且免疫原性低,核酸适配体作为分子工具应用于疾病的诊疗一体化受到广泛关注。本综述围绕分子医学中的核酸适配体,讨论了核酸适配体在疾病诊断中的应用,包括基于核酸适配体的肿瘤标志物发现、液体活检、分子成像。介绍了核酸适配体在癌症治疗中的应用包括基于核酸适配体的抑制剂、核酸适配体药物偶联物、纳米药物和核酸适配体介导的免疫治疗。最后对核酸适配体在临床诊疗和产业化面临的问题进行了讨论,包括基于应用场景的筛选方法、核酸适配体与靶标复合物结构、亲和力的机制以及核酸适配体在血液循环中的稳定性等方面。

关键词：核酸适配体分子医学诊断治疗

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固有免疫记忆——训练免疫的研究进展

中国免疫学杂志 2019年第8期35卷 992-998页

作者：李京蔓潘宇晨窦环侯亚义南京大学生命科学学院南京210093 南京大学医学院江苏省医学分子技术重点实验室南京210093

经典的免疫系统分为固有免疫和获得性免疫。通常认为,获得性免疫具有免疫记忆,而固有免疫不具有免疫记忆。然而,最近研究发现,固有免疫在接受刺激后也能产生记忆,表现为固有免疫细胞的长期功能改变,从而在下次接受刺激时引起更为强烈的... 详细信息

经典的免疫系统分为固有免疫和获得性免疫。通常认为,获得性免疫具有免疫记忆,而固有免疫不具有免疫记忆。然而,最近研究发现,固有免疫在接受刺激后也能产生记忆,表现为固有免疫细胞的长期功能改变,从而在下次接受刺激时引起更为强烈的免疫反应,这一现象被称为"训练免疫"。研究发现,训练免疫是机体适应能力的体现,可增强宿主防御能力,其形成机制主要与固有免疫细胞内的表观遗传学重组和代谢途径改变有关。训练免疫能影响自身免疫病和自身炎症性疾病的发生发展,通过药物等手段来调整训练免疫或许可以使固有免疫系统恢复正常平衡,达到治疗效果。训练免疫是一个崭新的概念,是哺乳动物免疫反应中宿主防御的一种基本属性,它的提出为人类免疫反应的研究提供了重要的信息。本文综述了训练免疫的具体表现、发生机制及其在健康和疾病中的研究进展。

关键词：训练免疫固有免疫记忆表观遗传重编程自身免疫性疾病自身炎症性疾病.

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磷脂酰肌醇3-激酶γ/δ与炎症相关疾病

中国生物化学与分子生物学报 2014年第10期30卷 963-972页

作者：樊帆卢晓云马建岗生物医学信息工程教育部重点实验室、西安交通大学生命科学与技术学院西安710049

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一类脂质与蛋白激酶家族,其主要通过在磷脂酰肌醇的肌醇环三位进行磷酸化产生胞内重要的第二信使——磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidyl inositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)而发挥作用.磷脂酰肌醇3-激酶γ... 详细信息

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一类脂质与蛋白激酶家族,其主要通过在磷脂酰肌醇的肌醇环三位进行磷酸化产生胞内重要的第二信使——磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidyl inositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)而发挥作用.磷脂酰肌醇3-激酶γ/δ(PI3Kγ/δ)是I类PI3K家族中的成员,其主要表达于免疫相关细胞中,这2种PI3K亚型参与先天性与获得性免疫应答.因此,PI3Kγ/PI3Kδ被视为因免疫反应调控异常导致的炎症疾病的治疗药物靶点.目前,利用特异性抑制剂靶向干预PI3Kγ和/或PI3Kδ,成为炎症相关疾病治疗的新策略.本文简介了PI3Kγ与PI3Kδ在不同类型免疫细胞中的功能;并就采用小分子特异性抑制剂,靶向抑制PI3Kγ和/或PI3Kδ在各类炎症相关疾病中的治疗作用和效果进行综述.

关键词：磷脂酰肌醇3-激酶γ/δ 免疫细胞炎症相关疾病