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2020年第一季度中国医药工业经济运行情况分析

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中国医药工业杂志 2020年第10期51卷 1341-1346页

作者：郭文张天义苏红丁伟红周斌中国医药工业研究总院中国医药工业信息中心上海200040

2020年一季度,在新冠肺炎疫情冲击下,全国的制造业因开工不足、上下游原辅料供应不及时、物流运输严重受阻而受到巨大影响,我国经济发展遇到了前所未有的困难,医药工业主要经济指标增速均大幅下滑,首度出现负增长,尤其营业收入和利润总... 详细信息

2020年一季度,在新冠肺炎疫情冲击下,全国的制造业因开工不足、上下游原辅料供应不及时、物流运输严重受阻而受到巨大影响,我国经济发展遇到了前所未有的困难,医药工业主要经济指标增速均大幅下滑,首度出现负增长,尤其营业收入和利润总额同比下降8.6%和16.2%。与此同时,固定资产投资额累计增长也急剧下降,为11.9%。

关键词：经济运行分析医药工业社会与管理药学

小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对其脾脏T细胞的影响

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生物工程学报 2023年第1期39卷 231-247页

作者：张子寒龚桂花谢丽萍胡又佳中国医药工业研究总院上海201203

为从细胞水平研究小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对转基因鼠脾脏T细胞表面抗原蛋白、细胞因子表达、脾脏CD4+T细胞增殖以及增殖相关通路的影响,将8周龄未经历过怀孕的和18周龄经历过哺乳的表达抗人PD-1抗体的转基因小鼠分成两组,每组以转基因... 详细信息

为从细胞水平研究小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对转基因鼠脾脏T细胞表面抗原蛋白、细胞因子表达、脾脏CD4+T细胞增殖以及增殖相关通路的影响,将8周龄未经历过怀孕的和18周龄经历过哺乳的表达抗人PD-1抗体的转基因小鼠分成两组,每组以转基因阴性鼠为对照,提取脾脏淋巴细胞,检测脾脏淋巴细胞的变化。与转基因阴性小鼠相比,乳腺表达抗PD-1抗体的转基因小鼠的免疫系统中的脾脏T细胞的效应T细胞比例上升,Treg细胞比例下降,CD4^(+)T细胞表达的IFN-γ、IL-17以及IL-2有不同程度的增加。IL-4、IL-10以及TGF-β都没有发生变化。与T细胞刺激相关的一些细胞表面的蛋白分子也没有引起变化。转基因阳性鼠和转基因阴性鼠中T细胞增殖没有显著性差异,转基因阳性鼠中PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK这两条通路上的磷酸化蛋白只有部分表达上调,整个通路没有完全上调。结果表明,转基因小鼠作为表达抗PD-1抗体这类免疫系统相关单克隆抗体的宿主是可行的。

关键词：转基因小鼠抗PD-1抗体脾脏T细胞细胞因子细胞表面抗原蛋白信号通路

mRNA疫苗技术成熟度分析及其对投资决策的帮助

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中国医药工业杂志 2023年第7期54卷 1126-1131页

作者：杨树俊谭洋周斌中国医药工业研究总院中国医药工业信息中心上海200040

mRNA疫苗研究多年,在新冠疫情背景下获得快速验证,学术、产业和资本在mRNA新冠疫苗临床数据公布及获批后对mRNA技术的关注度与期望值迅速达到峰值,引起过度投资,但mRNA在肿瘤疫苗等其他疫苗及蛋白替代领域的应用尚处于探索阶段,行业进... 详细信息

mRNA疫苗研究多年,在新冠疫情背景下获得快速验证,学术、产业和资本在mRNA新冠疫苗临床数据公布及获批后对mRNA技术的关注度与期望值迅速达到峰值,引起过度投资,但mRNA在肿瘤疫苗等其他疫苗及蛋白替代领域的应用尚处于探索阶段,行业进入期望膨胀期。包括生物技术在内的创新技术可以通过技术成熟度曲线进行技术阶段进行判断,帮助投资人或者企业做出在哪个阶段进行投资的决策。文章通过文献、专利、谷歌趋势指数、融资事件和股票价格变化分析mRNA疫苗的技术成熟度,并在不同的技术成熟度阶段给出投资建议,希望对技术成熟度曲线在生物技术领域中的应用有启示作用。

关键词：新型冠状病毒感染疫苗信使核糖核酸生物技术投资技术成熟度曲线

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我国罕见病药物优先审评审批情况简析

中国医药工业杂志 2023年第2期54卷 277-282页

作者：俞颖慧杨树俊周斌中国医药工业研究总院上海201203

该文介绍了目前我国正式纳入优先审评审批的罕见病药物的研发和注册情况。自2016年施行优先审评政策以来,截至2022年第一季度,药品审评中心共正式纳入了137个罕见病药物的优先审评。从2018年开始,从受理到上市的审评时长开始缩短。纳入... 详细信息

该文介绍了目前我国正式纳入优先审评审批的罕见病药物的研发和注册情况。自2016年施行优先审评政策以来,截至2022年第一季度,药品审评中心共正式纳入了137个罕见病药物的优先审评。从2018年开始,从受理到上市的审评时长开始缩短。纳入优先审评的罕见病药物涉及多种分子类型,治疗领域以肿瘤为主,但适应证属于《第一批罕见病目录》的国产药物依然以仿制为主。总体来看,优先审评政策加速了罕见病药物在中国的申报和上市,建议将更多优先审评药物的适应证纳入罕见病目录,并尽快出台罕见病的相关法规、配套出台相应的研发激励政策,促进国内企业投入罕见病创新药的研发,推动我国的自主研发药物上市,以满足罕见病患者的临床需求。

关键词：罕见病药物药物研发优先审评罕见病目录

Hub-and-Spoke模式作为生物医药初创企业组建模式研究及启示

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中国新药杂志 2023年第5期32卷 455-461页

作者：杨树俊俞颖慧周斌中国医药工业研究总院中国医药工业信息中心上海201203

近年来,国内生物医药初创企业成立多、发展快。我国的创新药起始于仿创,目前逐渐向真正高风险高回报的原创新药进化,但新药公司组建模式单一,多为大型企业中高层发起成立公司,风险投资基金投资,公司聚焦在1~2个细分方向。近5年欧洲、美... 详细信息

近年来,国内生物医药初创企业成立多、发展快。我国的创新药起始于仿创,目前逐渐向真正高风险高回报的原创新药进化,但新药公司组建模式单一,多为大型企业中高层发起成立公司,风险投资基金投资,公司聚焦在1~2个细分方向。近5年欧洲、美国部分风险投资基金基于降低新药研发风险等因素开始将Hub-and-Spoke模式应用于生物医药初创企业,这种模式只有一个核心管理团队,但会覆盖多个治疗领域和技术平台。本文介绍了该模式的定义、发展现状和优劣势,并通过具体欧美案例阐释该模式在生物医药初创企业的应用,希望给中国生物医药初创企业组建提供借鉴。

关键词：生物医药初创企业组建模式 Hub-and-Spoke 风险投资

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糖基修饰用于改善金合欢素口服吸收的考察

中国医药工业杂志 2023年第5期54卷 753-759页

作者：赵源徐智儒梁剑铭林峰何军陆伟根中国医药工业研究总院医药先进制造国家工程研究中心上海201203 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海201203

金合欢素(1)是一种选择性高、体内外抗房颤活性良好的黄酮化合物,但水溶性差和半衰期短的缺陷严重限制了其成药。为改善其水溶性、增强口服吸收率,该研究以肠道上的钠-葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)为靶点,设计并合成了2个1糖苷前药。Caco-2... 详细信息

金合欢素(1)是一种选择性高、体内外抗房颤活性良好的黄酮化合物,但水溶性差和半衰期短的缺陷严重限制了其成药。为改善其水溶性、增强口服吸收率,该研究以肠道上的钠-葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)为靶点,设计并合成了2个1糖苷前药。Caco-2细胞转运试验结果表明,1糖苷前药的渗透率均比1有显著提高,其转运由SGLT1介导,且受到多药耐药蛋白的外排作用。大鼠药动学研究结果显示,1的单糖前药和二糖前药的c_(max)值分别比1提高5和30倍,AUC相比1分别提升10和100倍,半衰期均延长2 h左右。以上研究结果表明,使用糖基修饰1可有效增强其口服吸收效率。

关键词：金合欢素钠-葡萄糖转运蛋白1 糖苷前药生物利用度

浅析相同反应位点的现有技术对合成方法专利创造性评判的影响

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中国新药杂志 2022年第4期31卷 319-322页

作者：王磊徐伟中国医药工业研究总院上海201203

"三步法"是合成方法专利创造性判断的最基本方法。本文结合4件专利的审查实践案例,从创造性成立的正反两方面进行了分析讨论,指出要特别注意通过技术效果的客观比较以确定发明实际解决的技术问题,才能对申请人在申请日时已经完成并且如... 详细信息

"三步法"是合成方法专利创造性判断的最基本方法。本文结合4件专利的审查实践案例,从创造性成立的正反两方面进行了分析讨论,指出要特别注意通过技术效果的客观比较以确定发明实际解决的技术问题,才能对申请人在申请日时已经完成并且如实公开的技术贡献进行客观评价。

关键词：反应位点合成方法现有技术创造性

星形孢菌素生产菌株的菌种选育和工程菌构建及发酵和纯化工艺优化

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星形孢菌素生产菌株的菌种选育和工程菌构建及发酵和纯化工艺优化

作者：黄浩龙中国医药工业研究总院

学位级别：硕士

米哚妥林是2017年FDA批准用于治疗急性髓性白血病的新药,其合成的关键中间体为星形孢菌素,由微生物发酵获得。目前国内外报道星形孢菌素产生菌的发酵单位偏低,生产成本偏高。本研究通过菌种诱变和抗性筛选获得星形孢菌素的高产菌株,再... 详细信息

米哚妥林是2017年FDA批准用于治疗急性髓性白血病的新药,其合成的关键中间体为星形孢菌素,由微生物发酵获得。目前国内外报道星形孢菌素产生菌的发酵单位偏低,生产成本偏高。本研究通过菌种诱变和抗性筛选获得星形孢菌素的高产菌株,再对电转化条件进行优化及其基因工程菌的构建,进一步提高菌株生产能力;最后,完成高产菌株的发酵和分离纯化工艺优化。首先,利用UV和NTG等诱变技术结合星形孢菌素、链霉素、色氨酸和甲硫氨酸等抗性筛选的方法,对星形孢菌素产生菌SIPI-ST-23进行诱变和抗性筛选,得到一株较高产稳定的菌株,被命名为SIPI-ST-07。其摇瓶发酵单位达到503 mg/L,相对于 SIPI-ST-23 提高 191%。其次,对SIPI-ST-07菌株进行电转化条件的优化及其基因工程菌的构建,以SIPI-ST-07菌株为出发菌株,通过对电转化的条件进行优化,获得最佳的电转化条件:甘油/甘露醇浓度比20:1.5、甘氨酸浓度2%、电场强度9 kV/cm、SIPI-ST-07菌丝体浓度150 μL、质粒浓度1μg、孵化时间6 h以及温度0～4℃,电转化效率从最初的4×106提高到9.6×108 CFU/μg DNA。采用PCR扩增获得相应的基因片段,通过同源重组构建重组质粒,筛选获得转化子。结果表明,获得了 pIB139-vgb、pIB139-fkbN、pSET1 52-staR、pSET1 52-staR-ermE*p、pSET1 52-staR-kasO*p五种重组质粒,成功构建 SIPI-ST-A-1(pSET152)、SIPI-ST-B-17(pIB139-vgb)、SIPI-ST-C-6(pIB139-fkbN)、SIPI-ST-D-5(pSET152-staR)、SIPI-ST-E-9(pSET1 52-staR-ermE*p)和 SIPI-ST-H-23(pSET152-staR-kasO*p)等六种工程菌。接着,对SIPI-ST-07菌株进行摇瓶发酵工艺优化,确定其最佳的碳源为葡萄糖和玉米淀粉组合,最佳氮源为棉籽饼粉、黄豆饼粉和酵母粉组合,无机盐离子为磷酸二氢铵、五水硫酸铜、七水硫酸镁和五水硫酸亚铁,并添加碳酸钙和泡敌。最佳发酵条件:摇床转速220 rpm、种子培养温度28℃、发酵温度28℃、一级种子接种量7%、初始pH 6.3、摇瓶装量30 mL、发酵周期5 d。通过对摇瓶发酵工艺优化,SIPI-ST-07菌株的发酵效价提高了 67%,达到835 mg/L。对优化后的发酵工艺用工程菌进行验证,其中工程菌SIPI-ST-H-23(pSET1 52-staR-kasO*p)的产量相比于菌株SIPI-ST-07提高了 17%,达到923 mg/L。然后,对SIPI-ST-H-23进行5L发酵罐的工艺研究,通过对接种量、葡萄糖补料和pH控制等因素优化。确定最佳的二级种子接种量为10%,发酵的后期还原糖维持在10～20 g/L,pH维持在6.5～6.9之间。高产菌株SIPI-ST-H-23在优化后5L发酵罐工艺条件下,星形孢菌素单位为1002mg/L,比原始工艺效价提升了 53%。最后,对星形孢菌素分离纯化工艺进行研究,建立了星形孢菌素的最佳分离纯化工艺。将星形孢菌素发酵液调整pH至10～11,离心,菌渣烘干,粉碎。用乙酸丁酯提取3次,单步收率可达90.1%左右。对乙酸乙酯浸提液加入盐酸进行酸水相反萃取2次,单步收率可达86.1%左右,再对酸水相加入乙酸乙酯进行萃取2次,可得到纯度96.1%以上的星形孢菌素样品,单步收率可达80.1%左右。经过多批次实验验证,总收率在55%之上,HPLC检测星形孢菌素纯度在97%以上。本研究构建米哚妥林合成中间体星形孢菌素的高产工程菌,建立了其发酵和纯化工艺,为产业化奠定了基础。

关键词：星形孢菌素工程菌发酵工艺优化分离纯化优化

ADC肽类连接子的合成工艺及其与抗体和毒素的偶联

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ADC肽类连接子的合成工艺及其与抗体和毒素的偶联

作者：路芳芳中国医药工业研究总院

学位级别：硕士

抗体药物偶联物(ADC)是一种将单克隆抗体通过化学连接子与小分子毒素偶联的组合物,已经发展成为新一代靶向抗癌药物。连接子作为ADC的重要组成部分,其稳定性和理化性质对ADC的有效性和毒性具有重要作用。酶可裂解型的肽类连接子在血液... 详细信息

抗体药物偶联物(ADC)是一种将单克隆抗体通过化学连接子与小分子毒素偶联的组合物,已经发展成为新一代靶向抗癌药物。连接子作为ADC的重要组成部分,其稳定性和理化性质对ADC的有效性和毒性具有重要作用。酶可裂解型的肽类连接子在血液中具有良好的稳定性,可以特异性地在肿瘤细胞内经组织蛋白酶B降解释放小分子毒素,在上市药物中应用较多。本文研究了四肽连接子(MC-GGFG)和二肽连接子(MC-VC-PABOH)的合成工艺,以及两个连接子与抗体和毒素的偶联。N-芴甲氧羰基-甘氨酰-甘氨酸(SM1)与四醋酸铅反应得乙酸(N-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]甘氨酰基氨基)甲酯(M1),反应溶剂革除文献的甲苯,无水四氢呋喃用量由27倍体积减为15倍体积。后处理革除柱层析,经简单的洗涤纯度96.00%以上,三批收率90.0～93.0%;M1与乙醇酸苄酯发生亲核取代反应得M2,减少乙醇酸苄酯的投料量至8eq,反应溶剂由DCM改为THF,革除柱色谱纯化,使用二氯甲烷低温析出,纯度97.00%以上;马来酰亚胺基己酸(SM2)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)缩合得6-(马来酰亚胺基)己酸琥珀酰亚胺酯(M4),革除柱层析,直接正丁醇析出,纯度98.00%以上;M5与L-苯丙氨酸(L-Phe)缩合得M6,反应溶剂不加水,增加L-Phe和碱的投料量,收率提高10%;M8与M4缩合得MC-GGFG,更换反应溶剂为DMF和HO,不加有机碱,避免了产物与有机碱成盐,1,2-二甲氧基乙烷重结晶纯化,纯度98%以上。以SM1计,主路线共6步,总收率33.6%。MC-GGFG与甲磺酸依喜替康偶联得MC-GGFG-Dxd,收率55.4%,HPLC纯度98.66%。与曲妥珠单抗偶联得IgG-GGFG-Dxd,UV-Vis法测定DAR为6.2,LC-MS法测定DAR为7.0。Fmoc-Cit与对氨基苯甲醇缩合得Fmoc-Cit-PABOH,EEDQ代替HATU作缩合剂,二氯甲烷和甲醇的混合溶剂代替DMF作反应溶剂,后处理革除柱层析,二氯甲烷打浆纯化,收率90.0%以上,纯度93.00%以上;Fmoc-Cit-PABOH脱Fmoc保护并与Fmoc-Val-OSu缩合得Fmoc-Val-Cit-PABOH,二氯甲烷和甲醇的混合溶剂代替DMF作反应溶剂,革除柱层析,二氯甲烷打浆纯化,收率92.0%以上;再次脱Fmoc保护并与MC-OSu缩合得MC-VC-PABOH,反应溶剂由NMP换为DMF,后处理革除柱层析,甲基叔丁基醚析出,二氯甲烷打浆纯化,收率90.0%以上,纯度97.00%以上。以Fmoc-Cit计,总路线共5步,总收率72.7%。MC-VC-PABOH与二(对硝基苯)碳酸酯反应得MC-VC-PAB-PNP,与依喜替康在不使用有机碱和缩合剂的条件下缩合得MC-VC-PAB-Exa,该反应体系较文献简单,后处理革除柱层析,使用甲基叔丁基醚析出,收率47.4%,HPLC纯度95.34%。最后与曲妥珠单抗偶联得IgG-VC-Exa,UV-Vis法测定DAR为4.98。

关键词：抗体药物偶联物肽类连接子合成工艺偶联