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重症监护病房脓毒症患者临床表型识别与验证

协和医学杂志 2025年

作者：龚超余娜陈浩然中国医学院科学院北京协和医院急诊科疑难重症及罕见病全国重点实验室中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所中国医学科学院医学信息研究所

目的探讨重症监护病房脓毒症患者临床表型识别与验证，促进精准医疗发展。方法采用人工智能算法处理重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care IV，MIMIC-IV）中脓毒症患者的临床数据，包括人口学特征... 详细信息

目的探讨重症监护病房脓毒症患者临床表型识别与验证，促进精准医疗发展。方法采用人工智能算法处理重症监护医学信息数据库Ⅳ（Medical Information Mart for Intensive Care IV，MIMIC-IV）中脓毒症患者的临床数据，包括人口学特征、ICU首日实验室指标及治疗措施等89个临床特征，首先应用无监督机器学习算法（K均值聚类和层次聚类）进行表型识别，再应用有监督机器学习算法（轻量级梯度增强机）进行表型预测，并结合机器学习可解释性算法SHAP识别重要特征；最后通过传统统计学方法，从各表型间临床特征差异与临床结局差异两个角度进行验证。结果在22517例脓毒症患者中发现了3种临床特征及结局显著不同的表型。其中表型1患者的死亡风险最高（28 d死亡率为46.4%），以肾功能异常和疾病严重性评分升高为主；表型3患者的死亡风险最低（28 d死亡率为11.2%），神经功能评分最佳。通过可解释性机器学习，识别出阴离子间隙、血尿素氮、肌酐、格拉斯哥昏迷评分、凝血酶原时间和序贯性器官功能衰竭评分6个特征（首日最差值）在表型识别（AUC≥0.89）和表型预后预测（AUC≥0.74）方面表现良好。在出ICU后28 d、60 d、90 d及1年内，表型3患者的死亡风险均最低（HR＜1）。结论利用机器学习算法成功识别了3种具有不同临床特征及预后的脓毒症临床表型，并筛选出6个关键临床特征，预期将在脓毒症亚型分类及预后评估中发挥重要作用，有助于患者的个体化治疗。

关键词：脓毒症表型识别机器学习精准治疗

人胚胎干细胞与急性早幼粒细胞白血病细胞的拉曼光谱特征研究

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光谱学与光谱分析 2020年第1期40卷 1-9页

作者：梁昊岳程雪莲杨晚竹于文颖李长虹董树旭赵轼轩茹永新中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)实验血液学国家重点实验室国家血液病临床学研究中心

急性早幼粒细胞白血病(APL)属于急性髓系白血病(AML),是FAB分型中的M3亚型。部分APL患者形成早幼粒细胞白血病/维甲酸受体融合基因,即PML-RARα融合基因。在内外界多种因素的共同作用下,早幼粒细胞白血病发病。胚胎干细胞(ESCs)具有多... 详细信息

急性早幼粒细胞白血病(APL)属于急性髓系白血病(AML),是FAB分型中的M3亚型。部分APL患者形成早幼粒细胞白血病/维甲酸受体融合基因,即PML-RARα融合基因。在内外界多种因素的共同作用下,早幼粒细胞白血病发病。胚胎干细胞(ESCs)具有多向分化的能力,在一定诱导条件下, ESCs可以向造血系统分化。早幼粒细胞位于ESCs分化下游,为粒系分化阶段的一种细胞。探索一种非标记的技术方法鉴别不同分化阶段造血细胞具有重要的科研和实践意义。拉曼光谱技术可用于多种类型疾病的鉴别诊断研究,近年来应用前景愈加广阔。实验研究人胚胎干细胞系(ES)、急性早幼粒细胞白血病细胞系(NB4)和急性早幼粒细胞白血病患者(M3)白血病细胞的拉曼光谱特征,建立拉曼光谱非标记鉴别不同分化阶段白血病的方法,为临床实验研究提供基础。分别收集胚胎干细胞系(ES)、急性早幼粒细胞白血病细胞系(NB4)和4例M3患者白血病细胞,使用Horiba Xplora拉曼光谱仪获取拉曼光谱,每组或每例患者采集25~30个白血病细胞光谱。结合应用主成分分析法(PCA)、判别函数分析(DFA)、系统聚类分析和偏最小二乘判别分析(PLS-DA),对三类细胞的光谱进行分析并建立模型,进而对三类细胞进行鉴别,应用交互验证法对模型进行验证。同时结合细胞超微结构分析三种细胞的拉曼光谱特征。M3, NB4和ES细胞的拉曼光谱差别显著,主要表现为M3和NB4细胞光谱中对应核酸、蛋白质及脂类物质的谱峰明显高于ES细胞,其生物学机制包含了APL与PI3K/Akt/mTOR通路的密切关系。PI3K/Akt/mTOR通路在急性早幼粒细胞白血病细胞中存在异常激活,影响白血病细胞的生物大分子代谢;鉴别建模的总体分类准确率达100%(181/181),交互验证的分类准确率达98.9%(179/181),表明鉴别模型预测能力良好。拉曼光谱分析显示M3细胞和NB4细胞增殖代谢明显高于ES细胞,根据PCA-DFA、聚类分析及PLS-DA建立的拉曼光谱鉴别模型能够准确区分3种不同分化阶段白血病相关细胞,其结果与电镜结果相符。

关键词：人胚胎干细胞急性早幼粒细胞白血病拉曼光谱超微结构

基于激光拉曼光谱技术鉴别四种急性白血病细胞系的方法研究

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光谱学与光谱分析 2020年第12期40卷 3670-3679页

作者：梁昊岳程雪莲杨晚竹温伟董树旭赵轼轩茹永新中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心天津300020

急性白血病的诊断基于一系列检测方法,细胞遗传学和荧光原位杂交方法旨在鉴定涉及白血病发生过程的特定基因和染色体改变,通过流式细胞术和分子生物学进行的免疫表型分析也是目前可用于明确诊断的检查手段。这些检查的侵入性和时效性方... 详细信息

急性白血病的诊断基于一系列检测方法,细胞遗传学和荧光原位杂交方法旨在鉴定涉及白血病发生过程的特定基因和染色体改变,通过流式细胞术和分子生物学进行的免疫表型分析也是目前可用于明确诊断的检查手段。这些检查的侵入性和时效性方面的不足促使人们寻找以拉曼光谱技术为代表的新的方法和技术,以减少假设和诊断结论之间的时间间隔,有利于患者获得更好的预后。拉曼光谱技术可用来非标记识别血液中存在的血细胞和生化元素的光谱信息,例如氨基酸、蛋白质、脂质、核酸和类胡萝卜素,并且该技术在使用细胞系、血涂片和血清样本进行的不同类型血液学疾病的诊断中变得愈为重要,具有广阔的应用前景。实验研究了人急性T细胞白血病细胞系(Jurkat)、人急性骨髓性白血病细胞系(KG-1α)、人急性早幼粒细胞白血病细胞系(NB4)和人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的拉曼光谱特征,建立使用拉曼光谱非标记鉴别四种白血病细胞系的新方式,为临床实验研究提供科学基础。分别培养并收集四种急性白血病细胞系细胞,使用Horiba Xplora拉曼光谱仪获取拉曼光谱,每种细胞系捕获25~30个白血病细胞光谱。联合运用主成分分析法、偏最小二乘判别分析和聚类分析等光谱分析方法,对四种细胞系细胞的光谱展开深入分析和建立鉴别模型,联合两两组合分析,对细胞光谱进行甄别。四种细胞的拉曼光谱具有差异,主要通过769, 826, 844, 957, 1 048, 1 141, 1 255, 1 313, 1 415, 1 539和1 575 cm^(-1)等峰位进行区分,反映了jurkat细胞活跃的增殖代谢, KG-1α细胞活跃的与核酸相关的能量代谢以及NB4细胞较强的细胞呼吸等生物学信息。结果表明:依据PLS-DA建立的拉曼光谱辨别模型能准确甄别四种急性白血病细胞,模型具有良好的拟合稳定性、预判能力和应用前景。

关键词：急性白血病细胞系拉曼光谱偏最小二乘判别分析鉴别

咯萘啶逆转肿瘤多药耐药及其作用机制(英文)

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Acta Pharmacologica Sinica 2002年第6期23卷 66-72页

作者：齐静杨纯正王彩云王树滨杨铭王金宏中国 300020 中国医学科学院协和医科大学血液学研究所实验血液学国家重点实验室中国医学科学院协和医科大学血液学研究所实验血液学国家重点实验室天津

目的:利用mdr1~+的人白血病和乳腺癌多药耐药(MDR)细胞系K562/A02和MCF-7/ADR研究咯萘啶(pyronaridine,PND)对MDR的逆转作用及其机制.方法:采用MTT法、荧光分光光度法、荧光显微镜法、流式细胞仪法和RT-PCR法分别测定PND单独或与阿霉素(... 详细信息

目的:利用mdr1~+的人白血病和乳腺癌多药耐药(MDR)细胞系K562/A02和MCF-7/ADR研究咯萘啶(pyronaridine,PND)对MDR的逆转作用及其机制.方法:采用MTT法、荧光分光光度法、荧光显微镜法、流式细胞仪法和RT-PCR法分别测定PND单独或与阿霉素(DOX)合用,对肿瘤细胞的生长抑制、诱导凋亡、细胞内药物浓度、mdr1基因表达的影响.结果:PND对敏感及耐药细胞均具有生长抑制作用,半数抑制剂量(IC50)根据不同细胞在5.10-18.66μmol/L之间;低毒剂量PND显著增强DOX对耐药细胞的细胞毒和诱导凋亡作用,且增加DOX在耐药细胞内的蓄积及减少罗丹明(Rh123)的外排.RT-PCR结果显示,PND对mdr1基因无下调作用.结论:PND可作为第三代P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,通过下调P-gp药物外排泵功能而产生强大的逆转MDR效应.

关键词：咯萘啶多种抗药性培养的肿瘤细胞糖蛋白类

Eph-ephrin介导反向信号传递的研究进展

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生物化学与生物物理进展 2007年第11期34卷 1142-1146页

作者：王琳郑国光中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

双向信号传递是细胞间通讯领域中新近阐明的机制,酪氨酸激酶受体-配体(Eph-ephrin)介导的双向信号传递是此机制中的一个重要代表.Eph酪氨酸激酶家族受体及其配体ephrin家族成员是在神经发育、血管新生等方面起重要作用的分子,通过Eph向... 详细信息

双向信号传递是细胞间通讯领域中新近阐明的机制,酪氨酸激酶受体-配体(Eph-ephrin)介导的双向信号传递是此机制中的一个重要代表.Eph酪氨酸激酶家族受体及其配体ephrin家族成员是在神经发育、血管新生等方面起重要作用的分子,通过Eph向细胞内传递的信号称为正向信号,通过其配体ephrin的信号称为反向信号.Ephrin家族又可根据分子结构分为2个亚家族,其中ephrinB为跨膜蛋白,可通过酪氨酸磷酸化依赖和PDZ结合结构域介导2种方式向胞内传递反向信号,活化FAK、JNK、Wnt等信号通路,ephrinA为糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白,也具有反向信号传递功能.

关键词：细胞间通讯 ephrin Eph 反向信号信号传递

凝血因子Ⅷ／Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版）

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中华血液学杂志 2018年第10期39卷 793-799页

作者：杨仁池中华医学会血液学分会血栓与止血学组中国血友病协作组中国医学科学院血液病医院血液学研究所实验血液学国家重点实验室300020 不详

近年来，无论是获得性凝血因子Ⅷ（FⅧ）／凝血因子Ⅸ（FⅨ）抑制物（也称获得性血友病）还是血友病患者合并抑制物均有增多的趋势。前者是非血友病患者产生的抗FⅧ／FⅨ自身抗体，后者是血友病患者接受外源性凝血因子产品输注后产生的... 详细信息

近年来，无论是获得性凝血因子Ⅷ（FⅧ）／凝血因子Ⅸ（FⅨ）抑制物（也称获得性血友病）还是血友病患者合并抑制物均有增多的趋势。前者是非血友病患者产生的抗FⅧ／FⅨ自身抗体，后者是血友病患者接受外源性凝血因子产品输注后产生的抗FⅧ／FⅨ同种抗体。重型血友病A患者抑制物发生率约为30％，非重型为3％-13％，而血友病B患者为1％-6％[1]。为了规范国内同行的诊疗行为并为有关部门制定政策提供依据，我们曾先后制订了相关中国专家共识。为进一步提高我们对FⅧ／FⅨ抑制物的认识，做到发现及时、处理正确，特制订此指南供国内同行参考。

关键词：凝血因子Ⅷ 抑制物指南中国血友病患者获得性血友病外源性凝血因子治疗

白血病细胞系中抑癌基因PTEN启动子区甲基化状态检测及其去甲基化研究

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中华血液学杂志 2008年第5期29卷 289-292页

作者：李敏刘航徐智芳刘向荣王洋饶青王建祥王敏中国医学科学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室

目的探讨抑癌基因PTEN表达沉默的机制及诱导PTEN表达对白血病细胞的作用。方法应用甲基化特异性聚合酶链反应（Methylation specific PCR，MSP）检测白血病细胞系HL-60、Nalm-6、Raji、KG-1a、U937、NB4、K562中PTEN基因启动子区域甲基... 详细信息

目的探讨抑癌基因PTEN表达沉默的机制及诱导PTEN表达对白血病细胞的作用。方法应用甲基化特异性聚合酶链反应（Methylation specific PCR，MSP）检测白血病细胞系HL-60、Nalm-6、Raji、KG-1a、U937、NB4、K562中PTEN基因启动子区域甲基化状态；用甲基化转移酶抑制剂5-氮-2’-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）处理白血病细胞，MSP检测甲基化状态的改变、RT-PCR检测PTEN mRNA水平的改变、瑞特染色观察细胞形态学改变、膜联蛋白V／碘化丙锭（Annexin V／PI）标记染色检测细胞凋亡。结果检测的白血病细胞系中HL-60、Nalm-6、Raji、KG-1a、U937细胞PTEN基因显示超甲基化状态，而NB4和K562细胞显示低甲基化状态；5-Aza-CdR处理HL-60和Nalm-6细胞后，PTEN基因甲基化降低、mRNA表达水平则逐渐增高，并呈剂量依赖性，细胞出现凋亡现象。结论PTEN基因启动子区异常甲基化可能导致该基因转录表达失活或沉默，甲基化抑制剂可以诱导PTEN表达，并引起白血病细胞凋亡。

关键词：白血病基因 PTEN 甲基化特异性聚合酶链反应 5-氮-2’-脱氧胞苷

263例慢性淋巴细胞白血病临床与实验室检查分析

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中华血液学杂志 2008年第5期29卷 300-303页

作者：李增军邱录贵吴瞳王亚非邹德慧赵耀中齐军元杨仁池钱林生中国医学科学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室

目的探讨慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床和主要实验室检查特点。方法回顾性分析263例CLL患者的临床及实验室检查资料。结果患者中位发病年龄为60岁，男女比例为2．17：1。35．4％的患者因查体或其他疾病检查发现，多处于疾病早期。乏... 详细信息

目的探讨慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床和主要实验室检查特点。方法回顾性分析263例CLL患者的临床及实验室检查资料。结果患者中位发病年龄为60岁，男女比例为2．17：1。35．4％的患者因查体或其他疾病检查发现，多处于疾病早期。乏力倦怠和淋巴结肿大是患者就诊最常见的原因，后者也是最常见的体征（54．8％）。CLL患者常合并感染、结缔组织病和继发肿瘤，但发生自身免疫性溶血性贫血（AIHA）的概率较小，为1．5％。初诊患者外周血白细胞多在（10～100）×10^9／L，97．1％的患者淋巴细胞比例在0.50以上。骨髓增生活跃，99．4％的患者骨髓淋巴细胞比例在0．300以上。骨髓病理检查以弥漫性浸润为主（72．2％）。细胞免疫表型CD5阳性细胞率为85．1％，CD25阳性细胞率为78．9％。CLL患者常合并免疫球蛋白降低，以IgM降低最常见。常规染色体检查不易发现异常。结论CLL多发于老年人，男性多见，临床特征和免疫表型有一定特点。

关键词：白血病淋巴细胞慢性临床研究

嵌合抗原受体修饰的T细胞抗急性髓系白血病的研究进展

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中华血液学杂志 2016年第2期37卷 160-163页

作者：陶中飞王敏王建祥中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

急性髓系白血病（AML）是以髓系造血干祖细胞失控性扩增为特征的异质性肿瘤,是最常见且病死率最高的成人白血病.通过传统的化疗和造血干细胞移植治疗,60岁以下成人患者的治愈率为35％～ 40％,而在年龄大于60岁的患者中治愈率只有5％～15... 详细信息

急性髓系白血病（AML）是以髓系造血干祖细胞失控性扩增为特征的异质性肿瘤,是最常见且病死率最高的成人白血病.通过传统的化疗和造血干细胞移植治疗,60岁以下成人患者的治愈率为35％～ 40％,而在年龄大于60岁的患者中治愈率只有5％～15％1.近年来,对抗肿瘤的过继细胞治疗逐步走向临床,主要包括：①肿瘤浸润性淋巴细胞的过继免疫治疗;②体外树突细胞致敏后T细胞输注;③T细胞受体（T-cell receptor,TCR）修饰的T细胞输注;④嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor,CAR）修饰的T细胞（CAR-T细胞）输注等[2].其中,CAR-T技术经过26年的发展获得了举世瞩目的成就,

关键词：急性髓系白血病 T细胞受体抗原受体修饰嵌合 receptor 肿瘤浸润性淋巴细胞造血干祖细胞

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