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肉桂酰三氮唑化合物的设计、合成及抗阿尔茨海默症活性评价

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药学学报 2025年第01期 150-163页

作者：雷文聚蔡中頔谭林杰刘蜜敏曾利孙婷易红刘睿李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活... 详细信息

本研究设计、合成19个肉桂酰胺/酯三氮唑类化合物,并对其抗阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）活性进行评价。在APPswe细胞模型实验中,化合物4f具有良好的抗Aβ介导的神经细胞毒性(EC50=2.03±2.45μmol·L-1)和由此引起的ACh E活性的异常升高(IC50=4.88±4.70μmol·L-1);进一步研究发现,化合物4f (1、5和25 mg·kg-1)可有效改善β-淀粉样蛋白1-42 (β-amyloid protein 1-42,Aβ1-42)损伤小鼠的空间认知和学习记忆障碍,通过促进非淀粉样蛋白、抑制淀粉样蛋白途径和Tau蛋白磷酸化改善Aβ1-42诱导的神经退行性病变（实验中所有操作均获得中国医学科学院医药生物技术研究所伦理委员会批准,批准号:IMB-20220908D701）。化合物4f作为治疗AD的一个有前途的先导物,本研究为其后续研发提供了理论依据。

关键词：肉桂酰胺/酯-三氮唑设计合成乙酰胆碱酯酶 β-淀粉样蛋白阿尔茨海默症

基质细胞衍生因子1修饰左旋聚乳酸多孔微球促进软骨细胞增殖和组织形成

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中国组织工程研究 2025年第22期29卷 4653-4662页

作者：马玥檀诗雨楚飞洋陈琢琦刘思宇刘文帅刘霞中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院研究中心北京市100144

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1... 详细信息

背景:二维培养条件下的软骨细胞增殖及表型维持受限,多孔微球作为支架材料可提供三维培养环境,以更好地模拟体内生长条件。基质细胞衍生因子1是有强趋化效力的稳态细胞因子,能够促进细胞的黏附与增殖。目的:明确接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球对软骨细胞生物学特性及软骨组织形成的影响。方法:(1)体外验证不同质量浓度基质细胞衍生因子1对兔软骨细胞增殖、迁移、表型维持的影响。(2)采用复乳法制备左旋聚乳酸多孔微球,利用碳二亚胺法将基质细胞衍生因子1接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,通过酶联免疫吸附实验及孵育基质细胞衍生因子1特异荧光抗体验证接枝情况。(3)将兔软骨细胞分别接种于左旋聚乳酸多孔微球、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球上,检测细胞增殖与黏附。(4)在裸鼠背部皮下分别植入甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(对照组)、左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球组)、接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球-甲基丙烯酰胺基明胶-软骨细胞复合体(多孔微球修饰组),8周后取材,分别进行组织学染色与成软骨相关基因qRT-PCR检测。结果与结论:(1)相较于0,1 000 ng/mL基质细胞衍生因子1,500 ng/mL基质细胞衍生因子1可促进软骨细胞的增殖与迁移,提升软骨细胞内Ⅱ型胶原、弹性蛋白、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达;(2)基质细胞衍生因子1成功接枝于左旋聚乳酸多孔微球上,接枝率为93.75%;(3)相较于左旋聚乳酸多孔微球,接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球可促进软骨细胞的增殖、黏附;(4)裸鼠皮下植入8周后,相较于对照组、多孔微球组,多孔微球修饰组具有更明显的软骨陷窝结构、更丰富的软骨特异性基质和Ⅱ型胶原沉积,弹性蛋白、Ⅱ型胶原、增殖细胞核抗原、Bcl-2 mRNA表达升高。结果表明:接枝基质细胞衍生因子1左旋聚乳酸多孔微球有利于软骨细胞的黏附、增殖、表型维持以及体内软骨组织形成。

关键词：左旋聚乳酸多孔微球基质细胞衍生因子1 软骨细胞细胞三维培养组织工程软骨复合支架

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组蛋白去乙酰化酶3在糖尿病及其并发症中的作用及其抑制剂的研究进展

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药学学报 2025年第01期 1-11页

作者：翟佳羽冯存玉高雪峰雷丽冉雷蕾环奕中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室

组蛋白去乙酰化酶3 (histone deacetylase 3, HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中, HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中, HDAC3通过调控肝脏、脂... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶3 (histone deacetylase 3, HDAC3)是一种表观遗传修饰酶,在糖尿病及其并发症的发生与发展中发挥重要作用。研究报道,在1型糖尿病中, HDAC3活性增加与胰岛β细胞功能障碍有关;而在2型糖尿病中, HDAC3通过调控肝脏、脂肪和肌肉组织的代谢,影响胰岛素抵抗和信号转导。此外, HDAC3在糖尿病心肌病、视网膜病变和肾病等并发症中扮演了关键角色。通过选择性抑制HDAC3,可以改善胰岛素敏感性并减轻慢性炎性,改善胰岛细胞功能,有望成为糖尿病及其并发症治疗的新策略。

关键词：组蛋白去乙酰化酶3 糖尿病糖尿病并发症胰岛素抵抗胰岛β细胞

噁二唑类化合物的设计、合成及黄嘌呤氧化酶抑制活性研究

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药学学报 2025年第01期 164-171页

作者：王宏占杨亚军杨颖叶菲田金英张传明肖志艳内蒙古科技大学包头医学院药学院中国医学科学院北京协和医学院药物研究所活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所新药作用机制研究与药效评价北京市重点实验室

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具... 详细信息

黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase,XO）是高尿酸血症及痛风治疗药物的重要靶点。基于前期获得的高活性XO抑制剂1,采用生物电子等排策略,设计并合成了噁二唑类化合物及其开环类似物共17个。其中,化合物2l、2n、3b在10μmol·L-1浓度下具有显著的XO抑制活性;化合物3b抑制XO的IC50值达到1.45μmol·L-1。

关键词：黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶抑制剂噁二唑类化合物高尿酸血症痛风

蜜环菌侵染猪苓菌核多糖与甾体类成分积累的规律研究

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药学学报 2025年第01期 232-238页

作者：杨明姝尹一飞陈娟李兵侯梦妍冷春燕邢咏梅郭顺星中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所道地药材品质保障与资源持续利用全国重点实验室

为了探讨两种蜜环菌(Armillaria gallica和A. mellea)侵染猪苓菌核后对其不同部位的甾体类与多糖含量的影响,本研究通过检测不同采收年限猪苓菌核生物量以及菌核中侵染部位(隔离腔壁)与非侵染部位的麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮B与多糖4... 详细信息

为了探讨两种蜜环菌(Armillaria gallica和A. mellea)侵染猪苓菌核后对其不同部位的甾体类与多糖含量的影响,本研究通过检测不同采收年限猪苓菌核生物量以及菌核中侵染部位(隔离腔壁)与非侵染部位的麦角甾醇、猪苓酮A、猪苓酮B与多糖4种有效成分的含量,根据生物量与含量的差异和动态变化筛选优质蜜环菌,获得猪苓的最佳采收年限。采用高效液相色谱法与紫外-可见分光光度法分别测定猪苓菌核中上述4种成分的含量。另外,对蜜环菌侵染猪苓菌核不同部位多糖合成相关的差异基因进行筛选与分析。研究发现,不同种类蜜环菌侵染的猪苓菌核随栽培年份的增长,猪苓菌核生物量与4种成分的含量均存在显著差异,猪苓隔离腔壁部位的4种成分显著高于其非侵染部位,最佳采收年限是在栽培后的第3年。转录组学分析表明蜜环菌的侵染能够显著促进猪苓多糖合成相关差异基因高表达。本研究明确了蜜环菌侵染对猪苓菌核化学成分积累的影响,为探索两者共生机制奠定了基础,为筛选优质蜜环菌并指导猪苓人工栽培提供了科学依据。

关键词：猪苓蜜环菌麦角甾醇猪苓酮A 猪苓酮B 多糖转录组

鬼针草的化学成分鉴定及其体外抗胃癌细胞增殖活性分析

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中国实验方剂学杂志 2025年第2期 154-164页

作者：韩玉刘畅刘娇张涛邹忠梅沈阳药科大学中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所河南中医药大学

目的：研究鬼针草的化学成分，以及部分化合物的体外抗胃癌细胞增殖活性。方法：采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱、中压色谱分离凝胶柱色谱、中压制备色谱、半制备高效液相色谱及重结晶等方法进行化合物的分离纯化，结合理化性质、紫外光... 详细信息

目的：研究鬼针草的化学成分，以及部分化合物的体外抗胃癌细胞增殖活性。方法：采用硅胶柱色谱、制备薄层色谱、中压色谱分离凝胶柱色谱、中压制备色谱、半制备高效液相色谱及重结晶等方法进行化合物的分离纯化，结合理化性质、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱和圆二色谱等方法鉴定所得化合物的结构。采用噻唑蓝法测定部分化合物对人胃癌SGC-7901细胞的体外抑制活性，并通过分子对接技术预测高活性发挥其抗胃癌作用的潜在靶点。结果：从鬼针草石油醚部位分离得到25个化合物，分别鉴定为鬼针草木脂素A(1)、5α,8α-环二氧-22E,24R-麦角甾-6,22-二烯-3β-醇（2）、3β-羟基豆甾-5-烯-7-酮（3）、（20R）-6β-羟基豆甾-4,22-二烯-3-酮（4）、5,22-二烯-7-酮-3β-羟基豆甾烷（5）、（22E,24S）-24-甲基-5α-胆甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇（6）、豆甾-5-烯-3β,7α-二醇（7）、豆甾-5,22-二烯-3β,7α-二醇（8）、7β-羟基谷甾醇（9）、豆甾醇（10）、鹰爪花醇（11）、秋英酸（12）、4(15)-桉烯-1β,6α-二醇（13）、clovandiol(14)、3-吲哚甲醛（15）、6,7-二甲氧基香豆素（16）、3′，4′-二甲氧基槲皮素（17）、8,8′-bis-(dihydroconiferyl)-diferuloylate(18)、hydroxydihydrobovolide(19)、2-去乙酰基-11β,13-二氢苍耳亭（20）、黑麦草内酯（21）、豨莶酮（22）、（+）-去氢催吐萝芙木醇（23）、单棕榈酸甘油（24）和正十六烷酸（25）。从鬼针草中分离得到化合物1为新化合物，化合物3～9、11～12、18～20、22～23为首次从鬼针草属植物中分离得到，化合物13和14为首次从该植物中分离得到。化合物17和18对SGC-7901细胞具有较好的体外增殖抑制活性，半数抑制浓度（IC50）分别为3.11μmol·L-1和7.22μmol·L-1。分子对接结果显示，二者发挥抗胃癌活性的潜在作用靶点可能为血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶7(PARP7)。结论：从鬼针草中分离得到1个新化合物，14个属首分化合物及2个种首分化合物，其中化合物17、18具有体外抗胃癌细胞增殖活性，潜在靶点可能为VEGFR2和PARP7。

关键词：鬼针草化学成分分离鉴定胃癌分子对接细胞增殖活性作用靶点

参葛补肾胶囊及其多糖黄酮对幼龄小鼠性早熟的影响

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中国实验方剂学杂志 2025年第1期 95-103页

作者：孙虹雷帆李成功胡时先王卫华任宾郝娟罗睿杜力军中国医学科学院中国协和医学院药用植物研究所清华大学生命科学学院新疆华春生物药业有限责任公司药业研发中心清华大学药学技术中心

目的：探讨参葛补肾胶囊（简称参葛补肾）对正常3周龄小鼠性发育的作用。方法：实验共分2部分：第1部分将小鼠分为4组，正常组及参葛补肾低、中、高剂量组（给药剂量分别为234.7、469.4、938.7 mg·kg-1）。第2部分小鼠共分4组，分别为... 详细信息

目的：探讨参葛补肾胶囊（简称参葛补肾）对正常3周龄小鼠性发育的作用。方法：实验共分2部分：第1部分将小鼠分为4组，正常组及参葛补肾低、中、高剂量组（给药剂量分别为234.7、469.4、938.7 mg·kg-1）。第2部分小鼠共分4组，分别为正常组，太子参多糖组、总黄酮组、参葛补肾组，给药剂量均为469.4 mg·kg-1。给药7 d观察雌性小鼠的阴道开口及雄性小鼠的睾丸下降阴囊数及其卵巢和睾丸脏器系数等，给药4周后雌雄合笼2 d，观察雌鼠受孕率，孕鼠生产后继续给药母鼠4周，观察子鼠阴道开口数睾丸下降阴囊数及其卵巢和睾丸脏器系数等。采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测血清性激素，采用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测下丘脑促性腺激素释放激素蛋白（GnRH）和生长激素蛋白（GH）的表达。结果：与正常组比较，参葛补肾给药7 d，对各组雌性小鼠的阴道开口及雄性小鼠的睾丸下降影响差异无统计学意义，给药4周参葛补肾低剂量组雌鼠的受孕率明显下降（P<0.05），其他影响差异无统计学意义。3剂量对卵巢睾丸脏器系数均影响无统计学意义，对下丘脑GnRH及GH表达作用差异无统计学意义，参葛补肾的主要组成太子参多糖给药7 d雌性小鼠阴道开口数明显减少（P<0.05），给药4周时未孕雌鼠血清雌二醇水平明显下降（P<0.05），但对雌雄鼠下丘脑GnRH、GH蛋白表达影响均差异无统计学意义；对子代小鼠在阴道开口和睾丸下降等性早熟指标均无明显影响。结论：参葛补肾对幼年小鼠性早熟无明显促进作用，对成年鼠受孕率及其子鼠性发育无明显影响。

关键词：参葛补肾胶囊太子参多糖总黄酮性早熟幼龄小鼠雌二醇睾酮

基于网络药理学对水蛭与熊胆联用与肝胆相关疾病作用关系的研究

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药学学报 2025年第01期 105-116页

作者：高琛郭雨师郭馨怡张灵芝杨国华杨玉升马涛孙华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所消化健康全国重点实验室北京中医药大学中药学院包头市昆都仑区医院云南世纪华宝医药产业开发有限公司

为了探究水蛭与熊胆联合作用于肝胆疾病的可能作用和分子机制,本研究首先利用网络药理学方法筛选水蛭和熊胆成分及其靶点和肝胆疾病的相关靶基因,将筛选出的关键基因进行交互作用网络和GO、KEGG富集分析,然后利用油酸钠诱导的HepG2细胞... 详细信息

为了探究水蛭与熊胆联合作用于肝胆疾病的可能作用和分子机制,本研究首先利用网络药理学方法筛选水蛭和熊胆成分及其靶点和肝胆疾病的相关靶基因,将筛选出的关键基因进行交互作用网络和GO、KEGG富集分析,然后利用油酸钠诱导的HepG2细胞脂质沉积模型和DL-乙硫氨酸诱导的小鼠脂肪肝模型,在体内外对水蛭熊胆单独处理及联合作用降低肝脂的活性进行评价,并采用Western blot法检测网络药理学提示的关键通路相关蛋白的表达。网络药理学分析结果显示,水蛭、熊胆有效成分与肝胆相关疾病有295个交集靶点,涉及200多条信号通路,其中包括与糖脂代谢密切相关的PI3K/Akt信号通路、磷脂酶D信号通路等。体外验证实验结果显示,水蛭与熊胆单独及联合应用均可显著抑制油酸钠诱导的人肝细胞内脂质沉积,能够降低细胞培养上清TG水平,抑制肝细胞内脂质含量, Nile red染色共聚焦显微镜观察结果表明,水蛭与熊胆联合应用降低肝细胞内脂质沉积的活性相对单独用药更佳。在体内小鼠脂肪肝模型中,水蛭与熊胆联合应用能够更好地降低升高的脏器指数、血脂和肝脂水平,降低血清肝损伤生物标志物含量。本实验所用动物及相关处置符合动物福利的要求,实验开展前经过中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会(IACUC)的审查批准。Western blot实验结果显示,水蛭与熊胆联合应用能够显著上调p-PI3K、p-Akt蛋白的表达水平,增加p-PI3K/PI3K、p-Akt/Akt比值,与网络药理学预测结果一致。水蛭熊胆联合应用有治疗脂肪性肝病的良好潜能,激活PI3K/Akt通路可能是其降低肝细胞脂质沉积的重要机制之一。

关键词：水蛭熊胆网络药理学脂质沉积 HepG2细胞

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白内障相关人γD晶状体蛋白的热诱导变性

基础医学与临床 2025年第1期45卷 1-6页

作者：周鑫李珍艳李淑媛张文博王晨轩中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生物物理及结构生物学系重大疾病共性机制研究全国重点实验室北京100005

目的揭示人γD晶状体蛋白(HGD)与先天性白内障相关突变体蛋白(HGD P23T)的热诱导变性效应,对比野生型与突变体蛋白质在加热过程中结构变化的差异性。方法体外表达纯化HGD与HGD P23T,测定蛋白质内源性荧光强度和静态光散射光强随温度的变... 详细信息

目的揭示人γD晶状体蛋白(HGD)与先天性白内障相关突变体蛋白(HGD P23T)的热诱导变性效应,对比野生型与突变体蛋白质在加热过程中结构变化的差异性。方法体外表达纯化HGD与HGD P23T,测定蛋白质内源性荧光强度和静态光散射光强随温度的变化,揭示HGD与HGD P23T依赖于温度的折叠与聚集结构变化规律。结果温度低于70℃时,HGD与HGD P23T的内源荧光质心波长随温度升高向长波长移动,荧光强度降低,蛋白质构象去折叠。HGD P23T比HGD的构象稳定性差。温度高于70℃时,静态光散射强度随温度显著上升,蛋白质受热聚集。相对于野生型,HGD P23T表现出更强的聚集趋势。结论加热破坏γD晶状体蛋白的折叠构象,诱导去折叠态蛋白质发生聚集。疾病相关P23T突变显著降低了γD晶状体蛋白的构象稳定性。

关键词：晶状体蛋白质热稳定性聚集内源性荧光静态光散射

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