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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统

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肌萎缩侧索硬化症发病机制及药物研究进展

中国药理学通报 2024年第2期40卷 201-207页

作者：周昱君陈秋宇孙卓唐婧姝兰嘉琦吴镭彭英中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发... 详细信息

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发病机制研究不明确,缺乏有效的治疗药物。因此,探究ALS疾病病理机制、助力新药研发,解决未被满足的临床需求具有重大的科学价值及社会意义。该文针对ALS的发病机制及治疗药物的研究现状进行综述,希望为ALS药物研发提供思路。

关键词：肌萎缩侧索硬化症氧化应激蛋白聚集体线粒体障碍谷氨酸兴奋性毒性神经炎症轴突损伤骨骼肌萎缩

层状液晶乳化技术包载天然活性物质用于功能化妆品的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 350-358页

作者：张毅陈微韩艳琪孙倩雯高越叶军王洪亮高丽丽刘玉玲杨艳芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具... 详细信息

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具应用前景。目前,关于液晶乳化技术应用于功能化妆品的研究尚处于初始阶段,具有参考价值的相关报道较少。基于此,本论文拟从人体皮肤结构、液晶尤其是层状液晶的结构组成、层状液晶包载天然活性物质用于功能化妆品的优势、含有层状液晶结构功能化妆品的制备工艺及相关上市功能化妆品等进行了全面的综述。最后,对液晶乳化技术在功能化妆品中的应用前景进行了展望,以期为从事液晶乳化技术相关功能化妆品的研究提供有益的参考。

关键词：功能化妆品液晶乳化技术层状液晶天然活性物质

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导读

生物工程学报 2024年第7期40卷 I0001-I0004页

作者：孔建强《生物工程学报》编委中国医学科学院药物研究所北京100050

本期选择动物模型和类器官模型的构建及其应用、重要蛋白质生理功能的表征、活性小分子化合物及其生物合成、基于人工智能和生物信息学技术的蛋白功能预测、组学技术在生物医药领域的运用和细菌耐药机制的研究进展等方面的文章予以简单... 详细信息

本期选择动物模型和类器官模型的构建及其应用、重要蛋白质生理功能的表征、活性小分子化合物及其生物合成、基于人工智能和生物信息学技术的蛋白功能预测、组学技术在生物医药领域的运用和细菌耐药机制的研究进展等方面的文章予以简单推介。动物模型和类器官模型的构建及其应用动物模型是指在生物医学研究中建立的,具有人类疾病模拟表现的动物。这些动物往往是模式动物,如小鼠、大鼠、线虫和果蝇等。

关键词：类器官组学技术动物模型人类疾病生物信息学技术人工智能模式动物生物医学研究

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经典药物化学方法创制的非唑内坦

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

1 研制背景本品为治疗更年期女性血管舒缩综合征(vasomotor syndrome， VMS)研制的首创性药物。VMS是由于更年期常见的血管舒缩失常造成困扰，长时发生潮热症状，包括出汗和皮肤血管扩张等症状。

关键词：

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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年第10期 2677-2696页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白... 详细信息

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白分子间相互作用,产生的活性(毒性)强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定,微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径,是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应(选择性)关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例,对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外,笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴,强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

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简析固定剂量复方药物的研制

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

药监部门审定的新药分两类，一是新分子实体 (NME)，另一是固定剂量复方 (FDC) 制剂，二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因，只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果；而且... 详细信息

药监部门审定的新药分两类，一是新分子实体 (NME)，另一是固定剂量复方 (FDC) 制剂，二者都是经科学实验和临床验证确定下来的安全有效的治疗手段。复杂难治疾病具有多因素病因，只针对单一靶标施以治疗的药物未必达到满意效果；而且一个药物的药效、药代、安全和患者依从达到全优化也是勉为其难，因而用两个 (或更多) 药物以固定的剂量组成复方药物可为患者提供更优良的治疗手段。临床和药理学家在洞悉病理过程的各个环节和分子调控的基础上，在临床实践中把控药物的作用机制和药效/药代/物化配伍等环节的优化，创造出FDC，其意义不亚于NME，因为FDC更贴近于临床，直接满足患者的需求。本文以有影响的实例，从病理的微观特征与药物作用的分子机制入手，对研制FDC作简要的分析。

关键词：固定剂量复方制剂药效学药动学患者依从性

丹酚酸A对OGD/R诱导脑微血管内皮细胞凋亡和氧化应激损伤的作用及机制

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中国药学杂志 2024年第10期59卷 904-910页

作者：尚宇夫刘漫刘冬妮张文芳冯丹虹徐双冯琬迪杜冠华王月华中国医学科学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050

目的研究丹酚酸A(salvianolic acid A,SAL-A)对氧糖剥夺/复氧(oxygen-glucose deprivation/reoxygenation,OGD/R)诱导脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,***.3)凋亡和氧化应激损伤的作用及机制。方法应用***.3细胞OGD/R损伤模型评价SAL-A对OGD/R诱导***.3细胞凋亡和氧化应激的作用及机制。膜联蛋白V-异硫氰酸荧光素探针(Annexin V-fluorescein isothiocyanate,Annexin V-FITC)以及碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色检测细胞凋亡;2,7-二氯荧光素二乙酸酯(2′,7′-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)探针检测细胞活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成;JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位;以免疫印迹法检测细胞凋亡、氧化应激及蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)/核转录因子E2相关因子(nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2)通路相关蛋白的表达。结果与正常对照组比较,OGD/R组抗凋亡蛋白表达、线粒体膜电位水平、相关抗氧化蛋白表达、Akt/GSK3β/Nrf2通路表达均显著降低(P所诱导的脑微血管内皮细胞凋亡与氧化应激损伤,机制与调控Akt/GSK3β/Nrf2通路相关。

关键词：丹酚酸A 氧糖剥夺/复氧细胞凋亡氧化应激

W1302对大鼠急性缺血性脑卒中模型脑保护作用研究

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药学学报 2024年第9期59卷 2539-2544页

作者：徐少锋李江蔡杰冯楠张咪王玲王伟平黄海洪王琰王晓良中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐(W1302)是含硝基的氯美噻唑衍生物,它是一种既有一氧化碳(carbon monoxide, NO)供体又具有弱γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid type A, GABA_(A))受体的变构调节激动作用的新型脑保护剂。当前研... 详细信息

硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐(W1302)是含硝基的氯美噻唑衍生物,它是一种既有一氧化碳(carbon monoxide, NO)供体又具有弱γ-氨基丁酸A型(γ-aminobutyric acid type A, GABA_(A))受体的变构调节激动作用的新型脑保护剂。当前研究采用大脑中动脉缺血再灌注(transient middle cerebral artery occlusion, tMCAO)脑损伤大鼠模型,评价W1302对缺血性脑卒中的治疗作用,并探索其潜在的作用机制。本实验经过中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准(伦理审查表号No. 620、632、5013)。研究结果显示:灌胃给予1、3、10 mg·kg^(-1)剂量的W1302,可显著减少缺血2 h再灌24 h大鼠脑梗死体积,且疗效优于200 mg·kg^(-1)丁基苯酞;显著增加血液和脑组织中NO水平,提高再灌后脑血流量和脑内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)含量;明显抑制脑组织炎症因子包括肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)的表达;抗脑缺血时间窗可达缺血后120~180 min。这些研究结果证明, W1302可通过增加NO释放,扩张血管、增加脑血流量,改善脑组织能量供应,升高ATP水平,抑制神经炎症,发挥其对tMCAO脑卒中模型大鼠的保护作用,从而为W1302治疗缺血性脑卒中的临床应用提供理论支持。

关键词：脑卒中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐一氧化氮供体 GABA_(A)受体激动剂神经炎症