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参加第70届日本实验动物学会年会及考察活动汇报

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中国比较医学杂志 2024年第1期34卷 177-178页

作者：于品中国医学科学院医学实验动物研究所北京100021

在五月樱花烂漫的季节,我有幸踏上了一场学术之旅,来到了东方的岛国——日本。此次学术的征程,是为了参加第70届日本实验动物学会年会及考察活动。我们代表团的队伍汇聚了来自中国北京、兰州、广州等地的实验动物方面的18位专家,汇集了... 详细信息

在五月樱花烂漫的季节,我有幸踏上了一场学术之旅,来到了东方的岛国——日本。此次学术的征程,是为了参加第70届日本实验动物学会年会及考察活动。我们代表团的队伍汇聚了来自中国北京、兰州、广州等地的实验动物方面的18位专家,汇集了中华大地上最杰出的实验动物领域的学者。于2023年5月24日至26日,我们踏上了这场科学考察之旅,了解日本的实验动物科研与技术。首先,我们来到日本筑波,这座新兴城市位于日本本州岛东部的茨城县,距离东京以北约50公里,散发着自然的魅力,湖泊、山脉和公园编织出一幅绚丽的画卷,并且它也是一座被科学之光点亮的城市,被誉为日本的科学城,集中了数十个高级研究机构和两所大学,并以设备精良、人才众多、研究基础雄厚著称。

关键词：新兴城市实验动物日本筑波科学之光科学考察科学城

抗Ⅹa因子活性评估血液透析低分子肝素抗凝的效果

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中华预防医学杂志 2024年第2期58卷 254-260页

作者：王振兴毛永辉王源付沛颉党心徐冷楠北京医院肾内科、国家老年医学中心、中国医学科学院老年医学研究院北京100005

本研究使用抗Ⅹa因子活性探讨低分子肝素(LMWH)在血液透析(hemodialysis,HD)时的合理剂量及防止体外滤器凝血(ECC)的策略。回顾性病例对照研究纳入2020年12月至2021年1月期间在北京医院血液净化中心使用LMWH抗凝的维持性血液透析(MHD)... 详细信息

本研究使用抗Ⅹa因子活性探讨低分子肝素(LMWH)在血液透析(hemodialysis,HD)时的合理剂量及防止体外滤器凝血(ECC)的策略。回顾性病例对照研究纳入2020年12月至2021年1月期间在北京医院血液净化中心使用LMWH抗凝的维持性血液透析(MHD)的患者,收集患者体重、身高、基础肾脏病、透析龄等基础数据以及透析前、透析中及透析后的抗Ⅹa因子活性等实验室检查结果。共入组46例患者,其中凝血组5例(10.9%)、非凝血组41例(89.1%),HD开始后0.5 h抗Ⅹa因子活性达峰值,将4 h抗Ⅹa因子水平纳入受试者工作特征曲线(ROC曲线),分析结果显示ROC曲线下面积(AUC)为0.802(95%置信区间:0.651~0.954,P=0.029),截点值为0.31 IU/ml(敏感性1,特异性0.683)。建议以体表面积作为基准估算血液透析LMWH抗凝剂量,HD 4 h抗Ⅹa因子活性≤0.31 IU/ml,对ECC具有较高的诊断价值。此外,二分类logistic回归分析结果显示,透析龄是ECC的独立危险因素(OR值1.319,95%CI 1.052~1.654,P=0.017)。综上,本研究揭示了透析龄可能是HD患者ECC的危险因素以及HD 4 h抗Ⅹa因子活性≤0.31 IU/ml可作为潜在的ECC的诊断截点,为预防血液透析滤器凝血的监测提供参考依据。

关键词：血液透析低分子肝素抗凝抗Ⅹa因子活性

靶向CD123抗原的双特异性抗体的构建及其抗急性髓系白血病的作用研究

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中华血液学杂志 2024年第3期45卷 225-232页

作者：周彤陈曼玲张楚悦刘晓雨王珍珍邢海燕唐克晶田征饶青王敏王建祥中国医学科学院、北京协和医学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 血液与健康全国重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

目的构建一种新的靶向CD123抗原的双特异性抗体(CD123 DuAb),研究CD123DuAb在急性髓系白血病(AML)治疗中的作用。方法以自主研发的CD123单克隆抗体可变区为基础,利用分子克隆技术,构建CD123 DuAb表达质粒,转染ExpiCHO-S细胞,表达该双功... 详细信息

目的构建一种新的靶向CD123抗原的双特异性抗体(CD123 DuAb),研究CD123DuAb在急性髓系白血病(AML)治疗中的作用。方法以自主研发的CD123单克隆抗体可变区为基础,利用分子克隆技术,构建CD123 DuAb表达质粒,转染ExpiCHO-S细胞,表达该双功能抗体。通过功能实验,验证CD123 DuAb在T细胞活化及增殖中的作用,及其促进T细胞对AML细胞的杀伤作用。结果①构建了CD123 DuAb表达质粒,并通过Expi-CHO真核系统表达。②CD123 DuAb可以分别与T细胞上的CD3位点及CD123阳性肿瘤细胞上的CD123位点结合。③将1 nmol/L CD123 DuAb加入T细胞与MV4-11细胞共培养体系中,T细胞中CD69阳性表达率为68.0%,CD25阳性表达率为44.3%,均显著高于对照组(P值均研究构建及表达了一种靶向CD123的双特异性抗体,并通过体外实验验证其可以同时结合CD123阳性肿瘤细胞和T细胞,促进T细胞的活化和增殖,增强其抗白血病作用,为进一步临床研究提供了基础。

关键词：白血病,髓系,急性 CD123 双特异性抗体免疫治疗

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TPI缺乏症斑马鱼模型的构建及分析

遗传 2024年第3期46卷 232-241页

作者：孙飘李颖刘帆王璐中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心细胞生态海河实验室天津300020 天津医学健康研究院天津301600

磷酸丙糖异构酶缺乏症(triosephosphate isomerase deficiency,TPI DF)是一种严重的多系统退行性疾病,通常表现为溶血性贫血、神经肌肉功能障碍和易感染,患者多于起病5年内死亡。目前尚不清楚TPI DF的具体发病机制,缺乏有效的临床治疗... 详细信息

磷酸丙糖异构酶缺乏症(triosephosphate isomerase deficiency,TPI DF)是一种严重的多系统退行性疾病,通常表现为溶血性贫血、神经肌肉功能障碍和易感染,患者多于起病5年内死亡。目前尚不清楚TPI DF的具体发病机制,缺乏有效的临床治疗方法。本研究选取TPI DF患者中最常见的突变位点TPI1^(E105D),构建了表达人源性TPI1^(E105D)(hTPI1^(E105D))的转基因斑马鱼(Danio rerio)模型[Tg(Ubi:TPI1^(E105D)-eGFP)]。功能分析表明,过表达TPI1^(E105D)影响红系及髓系细胞发育、导致神经以及肌肉发育异常。综上所述,本研究构建了磷酸丙糖异构酶缺乏症的斑马鱼疾病模型,并能够复现TPI DF患者的大部分临床表型,该模型为后续研究TPI DF的发病机制及药物筛选提供了新的实验动物模型。

关键词：磷酸丙糖异构酶缺乏症 TPI1^(E105D) 斑马鱼疾病模型

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基于CRISPR/Cas9技术构建鲍曼不动杆菌lpxC缺失株及其表型研究

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药学学报 2024年第5期59卷 1286-1294页

作者：孙宗倜张友文李海滨王秀坤于洁解晋茹庞蓬勃胡辛欣聂彤颖卢曦庞晶侯磊杨信怡李聪然孙琅游雪甫中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 中国医学科学院病原微生物菌(毒)种保藏中心药用微生物相关菌(毒)种保藏分中心北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物中心北京100050

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复... 详细信息

脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)是革兰阴性菌细胞膜外膜重要组成成分,与多数革兰阴性菌不同,鲍曼不动杆菌在LPS缺失后仍可存活并获得对多黏菌素的耐药性。有关LPS缺失鲍曼不动杆菌的研究多是针对多黏菌素诱导产生的LPS缺失株,背景复杂且不稳定。为深入研究LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌,本研究通过双质粒CRISPR/Cas9系统敲除鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因,构建稳定且背景清晰的LPS缺失株,并对缺失株的形态、生长速率、抗生素的敏感性、毒力、膜通透性和膜电势进行分析。动物实验经中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所实验动物管理与动物福利委员会批准(批准号:IMB-20240119D9)。结果显示,鲍曼不动杆菌ATCC 19606的lpxC基因被成功敲除,lpxC缺失后菌株失去外膜LPS,形态由杆状变为球状,细菌生长速率变慢,膜通透性升高,膜电势降低,对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、糖肽类抗生素的敏感性增强,并且体内毒力大幅下降。lpxC缺失引起鲍曼不动杆菌的膜稳态、适应性发生明显改变,了解LPS缺失介导的多黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的特征变化有利于探究鲍曼不动杆菌耐药机制、寻找治疗新策略。

关键词：鲍曼不动杆菌基因编辑 CRISPR/Cas9系统 lpxC基因多黏菌素耐药脂多糖

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心肌纤维化特殊染色方法比较与优化

中国实验动物学报 2024年第3期32卷 347-354页

作者：王亚恒马嘉昕雷雨张连峰吕丹中国医学科学院医学实验动物研究所国家卫生健康委比较医学重点实验室北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家人类疾病动物模型资源库北京100021 中国医学科学院医学实验动物研究所国家动物模型技术创新中心北京100021

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心... 详细信息

目的对目前已有心肌纤维化染色方法进行优化,弥补目前心肌纤维常用染色方法在定量分析中存在的胶原纤维漏读及误读等问题,为心肌纤维化半定量及诊断提供参考。方法利用实验室前期构建的心肌组织特异性cTnT~(R141W)基因突变致扩张型心肌病转基因小鼠模型,制备心脏组织石蜡切片,分别进行马松三色(Masson’s trichrome, Masson)染色法、天狼星红(picric sirius red, PSR)染色法、天狼星红-品红(van Gieson, VG)染色法、天狼星红-固绿(sirius red/fast green staining, SR/FG)染色法染色,利用Image J 2.1.0软件对胶原纤维面积进行定量比较,并从染液浓度、染色时间、酸性溶液预染3个方面对SR/FG染色法进行优化,对后续的胶原纤维定量分析进行应用验证。结果 4种特染方法均可实现胶原纤维的分布观察,其中,优化后的SR/FG染色法,即0.1%天狼星红-苦味酸酸性溶液预染5 min,随后于0.1%天狼星红-苦味酸与0.04%固绿的混合液中染色1 h,在软件识别中具有更低的漏读率和遗失率。结论本文优化后的SR/FG染色法较其他传统胶原纤维特染方法,胶原纤维与心肌组织着色鲜亮、颜色对比明显、稳定性佳、方便快捷,更适用于后续胶原纤维占比定量分析应用。

关键词：心肌纤维化特殊染色方法天狼星红-固绿定量分析

医学领域应急科技攻关项目的管理创新机制探究

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中国比较医学杂志 2024年第3期34卷 102-110页

作者：陈昱君苏美洋伊王清玄高苒中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021

目的应急科技攻关项目凸显“应急”和“攻关”两个关键,即如何高效地取得目标成果。承接此类项目的机构需要制定合理的项目管理机制,为应急科技攻关项目的成功落实保驾护航。本文旨在通过调查研究,调研目前医学领域应急科技攻关项目管... 详细信息

目的应急科技攻关项目凸显“应急”和“攻关”两个关键,即如何高效地取得目标成果。承接此类项目的机构需要制定合理的项目管理机制,为应急科技攻关项目的成功落实保驾护航。本文旨在通过调查研究,调研目前医学领域应急科技攻关项目管理存在的问题,分析可改进的措施,提高科研管理的效率和质量。方法本文结合作者实践经验,调查相关单位的科研管理运行现状,并就科管和科研人员最关心的管理环节开展问卷调研。基于调查反映出来的问题,再组织专家座谈进行论证。结果调研发现(1)目前针对应急科技攻关项目的管理规范鲜有制定;(2)科研人员最关注的是行政审批和项目经费的问题;(3)科管人员最关注的是如何在合法合规的前提下,同时满足上级单位的管理以及科研人员的需求。结论应急科技攻关项目与常规科技项目相比有其特殊之处,在立项审批、经费使用、资源分配和安全等方面可以进行管理优化,本研究针对应急科技攻关项目管理提供创新方案,为各科研单位对此类项目的管理提供有益的经验和借鉴。

关键词：项目管理应急调查研究医学

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“异病同治”的生物学原理

药学学报 2024年第2期59卷 269-278页

作者：孔维佳李玉环蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物... 详细信息

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路异常等,是临床“异病同治”的基础;一些临床常用的慢病治疗药物如二甲双胍、小檗碱、阿司匹林、他汀类和雷帕霉素,通过抗炎、调控肠道菌群、抑制内质网应激、改善线粒体功能、抑制mTOR等机制同时对多种慢性疾病具有改善作用,发挥“异病同治”的效果。而对于病毒性感染的疾病,因为有些病毒需要一些共性的病毒复制酶,这类酶的抑制剂也就成了临床抗病毒“异病同治”的运用范例(如同时抗艾滋病和乙肝的替诺福韦);尤其是在针对突发的病毒传染病时,这些病毒酶抑制剂在抗疫过程中快速地发挥出“异病同治”的重要作用,如阿兹夫定和索非布韦等。本文对“异病同治”的生物基础以及这些药物的可能作用机制的研究进展进行综述,以期为新药研发提供科学依据和新的参考。

关键词：异病同治非可控性炎症肠道菌群紊乱内质网应激线粒体紊乱哺乳动物雷帕霉素靶蛋白病毒酶

FREM2基因变异致隐眼畸形1例胎儿的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第5期41卷 606-611页

作者：陈弘大李闪高劲松崔歌平杨涛赵秀丽中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院医学遗传学系疑难重症及罕见病全国重点实验室北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇产科、国家妇产疾病临床医学研究中心北京100730

目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,... 详细信息

目的探讨1例经超声检出的隐眼畸形胎儿的遗传学病因。方法以2017年1月因超声提示面部发育异常行药物引产的1例无双侧眼裂胎儿(先证者)作为研究对象,回顾性分析孕妇的临床资料。采集引产胎儿的脐带血及家系成员外周血样,提取基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)确定致病性候选变异,用Sanger测序进行家系验证,结合生物信息学分析和蛋白结构模拟进行致病性分析。根据结果为该家系进行进一步的产前基因诊断。结果先证者母亲既往曾有4次不良妊娠史。本次引产胎儿为第5胎,其双侧上下眼睑融合,切开后可见发育不良的眼球,角膜与上眼睑粘附,低位耳,足底前部纹理异常,拟诊为隐眼畸形,尚无文献报道这2个变异与隐眼畸形的关联。基因测序结果提示胎儿存在FREM2基因c.4537G>A(p.D1513N)和c.7292C>T(p.T2431M)复合杂合变异。蛋白结构模拟显示二者均可造成蛋白氨基酸之间氢键的改变。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)相关指南,二者均被判定为可能致病性变异(PM1_Supporting+PM2_Supporting+PM5+PP3+PP4;PM2_Supporting+PM3+PP3+PP4)。孕妇第6次妊娠时接受了针对性的基因检测,并娩出一表型正常的胎儿。结论FREM2:c.4537G>A和c.7292C>T复合杂合变异可能是该家系隐眼畸形胎儿的遗传学病因。该2个新变异的检出扩展了FREMI的致病变异谱。

关键词：眼畸形 FREM2基因隐眼畸形复合杂合变异全外显子组测序产前诊断