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适用于活性化合物靶点鉴定的无标记蛋白质分析方法

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化学学报 2024年第6期82卷 629-640页

作者：吕博海勾文峰许飞飞李艳丽李祎亮侯文彬天津中医药大学中医药研究院天津301617 北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所天津300192

随着越来越多的活性有效成分被发现,探寻这些有效成分的药理作用机制,鉴定它们有效靶点的需求逐渐增加.化学生物学作为近年来新发展的一门交叉学科,是承担此项任务的最佳选择.其中多种无标记蛋白质分析方法通过研究活性分子化合物与蛋... 详细信息

随着越来越多的活性有效成分被发现,探寻这些有效成分的药理作用机制,鉴定它们有效靶点的需求逐渐增加.化学生物学作为近年来新发展的一门交叉学科,是承担此项任务的最佳选择.其中多种无标记蛋白质分析方法通过研究活性分子化合物与蛋白质相互作用,从而影响蛋白的化学物理性质,为药物研发提供新的思路.这些方法通过检测活性化合物对蛋白质的热稳定性、酶敏感性和分子结构引起的改变,以及结合光谱、质谱分析等相关技术,来评估活性化合物的选择性和作用范围,减少脱靶风险.总结了多种适用于靶点鉴定的无标记蛋白质分析方法,对药物的靶点发现具有参考意义.

关键词：靶点鉴定无标记蛋白质分析热力学作用配体结合荧光报告

四溴双酚A对电离辐射诱导的斑马鱼肝脏毒性效应的影响

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中华放射医学与防护杂志 2024年第7期44卷 578-586页

作者：张书琴尚悦程雅佳朱彤王周旋樊赛军中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所、天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

目的基于斑马鱼模型研究四溴双酚A对电离辐射诱导的肝脏毒性效应的影响,为评估微塑料-放射性双重暴露对水体生物及人类造成的生存和健康风险提供科学依据。方法将4~6月龄健康成年斑马鱼采用3种方式按随机数表法进行分组(每组20条,雌雄各... 详细信息

目的基于斑马鱼模型研究四溴双酚A对电离辐射诱导的肝脏毒性效应的影响,为评估微塑料-放射性双重暴露对水体生物及人类造成的生存和健康风险提供科学依据。方法将4~6月龄健康成年斑马鱼采用3种方式按随机数表法进行分组(每组20条,雌雄各半)。四溴双酚A暴露浓度筛选实验分为4组:对照组和3、30、300μg/L四溴双酚A处理组。双重暴露对肝脏功能影响实验分为5组:对照组、电离辐射组(10、20或30 Gy)和电离辐射+四溴双酚A(60、300和1500μg/L)处理组。四溴双酚A对肝脏辐射毒性效应实验分为3组:对照组、电离辐射组(20 Gy)和电离辐射+四溴双酚A处理组(300μg/L)。检测肝脏中肝功指标、氧化应激标志物、炎症因子及肝脏细胞凋亡情况的改变,并进行非靶向代谢组学检测寻找差异代谢通路和代谢物。结果不同浓度的四溴双酚A暴露导致斑马鱼肝脏ALT和AST活性以剂量依赖方式升高,且300μg/L暴露组与对照组相比具有统计学意义(t=-2.22、-3.20,P<0.05)。20 Gy起电离辐射可诱导明显的肝功下降,此辐射剂量下从300μg/L四溴双酚A浓度起联合暴露可加剧肝脏辐射毒性(与对照组比较,t=-8.18~-4.63,P<0.05;与电离辐射组比较,t=-5.22~-0.30,P<0.05)。电离辐射组与联合暴露组斑马鱼肝脏ALT和AST活性,ROS、MDA和SOD活性,TNF-α、IL-1β、Cox-2、Caspase-8和Caspase-9的mRNA和蛋白表达水平,以及肝细胞凋亡情况较对照组逐级升高(与对照组比较,t=-12.29~-2.88,P<0.05;与电离辐射组比较,t=-4.40~-2.31,P<0.05);D-葡萄糖酸、对甲酚等代谢物含量差异在3组肝组织中持续加大,涉及生物合成、降解及代谢等KEGG途径。结论300μg/L四溴双酚A暴露可加剧电离辐射诱导的斑马鱼肝脏毒性效应,涉及使氧化应激、炎症和凋亡水平进一步升高等机制,且四溴双酚A加重了辐射导致的肝脏代谢紊乱。

关键词：四溴双酚A γ-射线斑马鱼肝毒性代谢组

正常小鼠血清通过抑制focal adhesion信号通路减轻小鼠放射性肺炎

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南方医科大学学报 2024年第5期44卷 801-809页

作者：苑通郭玉莹张俊伶樊赛军中国医学科学院//北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室天津300192

目的探讨正常小鼠血清(NMS)对放射性肺炎的治疗作用及可能机制。方法建立胸腔照射诱导的放射性肺炎模型,将小鼠分为对照组、静脉注射血清组、照射组和照射后静脉注射血清组。注射血清组小鼠在照射后立即静脉注射正常小鼠血清100μL,对... 详细信息

目的探讨正常小鼠血清(NMS)对放射性肺炎的治疗作用及可能机制。方法建立胸腔照射诱导的放射性肺炎模型,将小鼠分为对照组、静脉注射血清组、照射组和照射后静脉注射血清组。注射血清组小鼠在照射后立即静脉注射正常小鼠血清100μL,对照组小鼠注射100μL生理盐水,隔天注射1次,共注射8次。照射后15 d取材,HE染色检测肺组织形态学变化,ELISA检测小鼠肺组织和血清中炎症因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素-1α(IL-1α)、白细胞介素-6(IL-6)水平;流式细胞术检测肺组织内淋巴细胞比例变化。外泌体miRNA高通量测序探索处理后小鼠的信号通路变化,qRT-PCR检测免疫相关基因的表达水平,使用Western blotting检测黏着斑通路talin-1、tensin 2、FAK、vinculin、α-actinin和paxillin蛋白的表达。结果与照射组相比,照射后注射血清组小鼠肺脏器系数、血清及肺组织上清液中炎症因子TNF-α、TGF-β、IL-1α、IL-6水平显著降低(P放射性肺炎。

关键词：正常小鼠血清放射性肺炎外泌体粘着斑途径

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溃疡性结肠炎患者肠道脂肪酸氧化和肉碱代谢相关基因表达变化

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中华医学杂志 2024年第36期104卷 3422-3429页

作者：江玲娟国明月杨红中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院临床医学研究所北京中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科北京

目的分析溃疡性结肠炎(UC)患者肠道脂肪酸氧化和肉碱代谢相关基因表达变化。方法回顾性纳入2018年1月1日至2023年12月31日北京协和医院就诊的UC患者(UC组)和定期行结肠镜检查排除息肉的非UC对照者(对照组), 收集2组结肠组织样本并提取RN... 详细信息

目的分析溃疡性结肠炎(UC)患者肠道脂肪酸氧化和肉碱代谢相关基因表达变化。方法回顾性纳入2018年1月1日至2023年12月31日北京协和医院就诊的UC患者(UC组)和定期行结肠镜检查排除息肉的非UC对照者(对照组), 收集2组结肠组织样本并提取RNA, 采用实时荧光定量聚合酶链反应技术检测脂肪酸氧化和肉碱代谢相关基因的mRNA表达水平, 并分析其与炎症基因表达的相关性。利用高通量基因表达数据库(GEO)中UC患者和对照者结肠黏膜转录组数据, 分析脂肪酸氧化和肉碱代谢相关基因的表达情况。免疫组化检测2组肠道组织中肉碱转运蛋白SLC6A14的表达水平。选择8周龄雄性C57BL/6小鼠, 分为饮水组(饮用日常水)及葡聚糖硫酸钠(DSS)组(饮用2.5% DSS溶液), 每组各4只, 利用DSS诱导小鼠急性结肠炎模型, 检测2组小鼠肠道组织中的SLC6A14和白细胞介素-6(IL-6)的mRNA表达水平的差异。结果 UC组共纳入22例患者, 男12例, 女10例, 年龄16～64(40±12)岁;对照组10名, 男3名, 女7名, 年龄43～72(64±8)岁。UC组肠道中与脂肪酸氧化及转运有关的基因mRNA表达水平低于对照组, 如CD36[0.40(0.27, 0.55)比0.93(0.39, 2.93)]、CPT1A[0.39(0.07, 0.54)比0.93(0.41, 1.71)]、CPT1B(0.37±0.36比1.37±0.89)、CPT2[0.36(0.30, 0.43)比1.14(0.68, 1.34)]、CRAT[0.31(0.25, 0.41)比1.06(0.64, 1.73)]、CROT[0.14(0.10, 0.21)比0.95(0.77, 1.27)](均P<0.05);UC组肠道中与肉碱转运相关基因mRNA表达水平低于对照组, 如OCTN1[0.18(0.10, 0.41)比0.83(0.41, 1.47)]、OCTN2[0.01(0.00, 0.01)比0.47(0.35, 2.15)](均P<0.05)。UC患者肠道中肉碱转运蛋白编码基因SLC6A14的mRNA表达水平高于对照组[11.31(5.34, 23.50)比0.78(0.07, 3.70), P<0.001], 且与炎症基因IL-6表达呈正相关(r=0.425, 95%CI:0.076～0.681, P=0.019)。GEO数据库分析发现, UC组与脂肪酸氧化、转运有关基因CD36、CPT1A、CPT2、CRAT、CROT的表达水平低于对照组(均P<0.05), 而SLC6A14表达水平高于对照组(P<0.05)。UC组结肠组织中SLC6A14蛋白表达水平高于对照组(0.45±0.07比0.30±0.01, P=0.019)。DSS组小鼠肠道中基因SLC6A14的mRNA表达水平高于饮水组(1.83±0.90比0.60±0.10, P=0.035)。结论 UC患者肠道中与脂肪酸氧化和肉碱代谢相关的基因CD36、CPT1A、CPT1B、CPT2、CRAT、CROT、OCTN1和OCTN2的表达水平降低, 且同时转运氨基酸和肉碱的基因SLC6A14的表达水平升高。

关键词：结肠炎, 溃疡性脂肪酸转运脂肪酸氧化肉碱代谢白细胞介素6

面向医学大模型的体系化人工智能框架构建与应用

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北京邮电大学学报 2024年第4期47卷 98-104页

作者：罗妍刘宇炀李晓瑛刘辉中国医学科学院北京协和医学院医学信息研究所北京100020

大语言模型具有强大的自我学习和理解能力,在医学领域具有巨大的发展潜力与应用价值。目前医学领域大语言模型的预训练数据量大、算力成本高、缺乏规范化标准与指标体系,极大地限制了大语言模型的扩展与应用。为解决上述问题,提出一种... 详细信息

大语言模型具有强大的自我学习和理解能力,在医学领域具有巨大的发展潜力与应用价值。目前医学领域大语言模型的预训练数据量大、算力成本高、缺乏规范化标准与指标体系,极大地限制了大语言模型的扩展与应用。为解决上述问题,提出一种面向医疗全流程服务场景的体系化人工智能框架,通过知识分解和动态资源管理方法完成模型简化分解和原生网络构建实现模型的弹性部署和灵活配置,在一定程度上降低了大语言模型对算力资源的依赖;引入区块链技术保障医疗数据的安全可信。通过引入体系化人工智能概念构建了面向医学领域的体系化人工智能框架,期望促进医学大语言模型的快速落地与持续健康发展。

关键词：体系化人工智能大语言模型知识分解原生网络

骨内局部给药在全膝关节置换术中的应用研究进展

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中华骨科杂志 2024年第5期44卷 322-328页

作者：余沐洋杨兴东徐溢明朱威翁习生冯宾中国医学科学院北京协和医学院北京100005 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科北京100730

骨内局部给药(intraosseous regional administration,IORA)是将骨内输液与止血带技术相结合,利用止血带限制药物在靶肢体的分布,以实现局部组织浓度较全身给药更高的给药方式。近年来,IORA技术在全膝关节置换术(total knee arthroplast... 详细信息

骨内局部给药(intraosseous regional administration,IORA)是将骨内输液与止血带技术相结合,利用止血带限制药物在靶肢体的分布,以实现局部组织浓度较全身给药更高的给药方式。近年来,IORA技术在全膝关节置换术(total knee arthroplasty,TKA)中获得了广泛的关注和应用。目前在TKA中主要通过IORA技术给予预防性抗生素。研究证明在TKA术前通过IORA技术给药可以显著提高局部组织的药物浓度。此外,也有研究在TKA中使用IORA技术进行术前镇痛,获得了良好的术后早期镇痛效果。然而,目前尚不明确通过IORA技术给予抗生素是否可有效预防人工关节感染。同时,关于IORA技术是否会增加穿刺点意外、脂肪栓塞等并发症尚存争议。本文通过对TKA中使用IORA技术给药的相关研究进行综述,显示IORA技术在TKA中的应用不会增加并发症发生率,同时可以显著提高局部的药物浓度。在初次TKA中,IORA技术在术后感染预防、疼痛控制等方面可能较传统静脉全身给药方案具有优势。但是,在肥胖、糖尿病以及翻修TKA等感染高危人群中,通过IORA技术给予预防性抗生素的效果尚不明确。

关键词：骨内局部给药膝关节置换术有效性安全性

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多来源机构规范文档的融合研究

数据分析与知识发现 2024年第5期8卷 29-37页

作者：范云满陈颖唐小利中国医学科学院医学信息研究所北京100020

【目的】有效利用现有机构规范文档,解决多来源机构规范文档的遴选、评价以及文档间缺少映射、关系冗余等问题。【方法】以调研、梳理已有机构规范文档及相关研究为基础,构建包含元数据收集及分析、元数据框架融合、关系融合、别名融合... 详细信息

【目的】有效利用现有机构规范文档,解决多来源机构规范文档的遴选、评价以及文档间缺少映射、关系冗余等问题。【方法】以调研、梳理已有机构规范文档及相关研究为基础,构建包含元数据收集及分析、元数据框架融合、关系融合、别名融合、构建机构规范文档数据模型、融合结果验证6个步骤的融合模型,对多来源机构规范文档实现融合,并利用Dimensions、Scopus、Web of Science的部分机构数据进行验证。【结果】利用多种指标评估模型的融合效果,在一、二、三级机构中F1值达到0.97以上且Dimensions的融合贡献度最大;构建了包含5128个机构的规范文档。【局限】机构关系只考虑上下级关系,关系之间循环引用以及机构规范名如何选取等问题尚未深入研究;只选取三个来源的部分机构进行验证,在更大数据集上的泛化性能有待进一步验证。【结论】本模型对多来源数据库的机构规范文档的融合是有效的。

关键词：机构规范文档融合元数据框架融合多来源规范文档科研实体规范

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肌萎缩侧索硬化症发病机制及药物研究进展

中国药理学通报 2024年第2期40卷 201-207页

作者：周昱君陈秋宇孙卓唐婧姝兰嘉琦吴镭彭英中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发... 详细信息

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发病机制研究不明确,缺乏有效的治疗药物。因此,探究ALS疾病病理机制、助力新药研发,解决未被满足的临床需求具有重大的科学价值及社会意义。该文针对ALS的发病机制及治疗药物的研究现状进行综述,希望为ALS药物研发提供思路。

关键词：肌萎缩侧索硬化症氧化应激蛋白聚集体线粒体障碍谷氨酸兴奋性毒性神经炎症轴突损伤骨骼肌萎缩

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化学诱导临近效应和分子胶药物

药学学报 2024年第4期59卷 789-800页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契... 详细信息

生物界存在的化学诱导临近效应是维持机体和细胞功能的重要方式,近年来诱导临近在医药领域受到了重视和应用,分子胶和蛋白靶向降解嵌合体(PROTAC)在肿瘤和免疫性疾病的治疗得到广泛的研究。分子胶和PROTAC促进两个蛋白相互靠近,诱导契合发生三元体的互补性结合,并激发目标蛋白的降解和调节信号转导。分子胶药物作用机制与传统小分子药物不同,犹如催化剂样作用促进两个蛋白的相互作用使病理性靶标蛋白降解而失活。本文从药物化学视角对处于临床研究的某些分子胶的研制过程、结构特征和作用特点作简要的讨论。

关键词：诱导临近分子胶三元复合物泛素-蛋白酶体系统