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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年第10期 2677-2696页

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白... 详细信息

小分子药物包含有多维属性,新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性,都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶(ontarget)或脱靶(off-target)蛋白分子间相互作用,产生的活性(毒性)强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定,微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径,是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应(选择性)关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例,对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外,笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴,强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

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GPR40激动剂SZZ15-11对自发性2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢紊乱的调控作用

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药学学报 2024年第10期 2782-2790页

作者：雷蕾翟佳羽周甜刘泉刘率男李彩娜曹慧冯存玉吴敏陈蕾蕾雷丽冉潘璇刘站柱环奕申竹芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然活性物质与功能国家重点实验室晶型药物研究北京市重点实验室中国医学科学院糖尿病研究中心郑州大学附属儿童医院药学部

G蛋白偶联受体40 （G protein-coupled receptor 40, GPR40）是G蛋白偶联受体家族成员,对糖脂代谢有重要调控作用。本研究旨在考察新型GPR40激动剂SZZ15-11对自发性2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢的影响,并探讨其潜在机制。将KKAy小鼠随机分... 详细信息

G蛋白偶联受体40 （G protein-coupled receptor 40, GPR40）是G蛋白偶联受体家族成员,对糖脂代谢有重要调控作用。本研究旨在考察新型GPR40激动剂SZZ15-11对自发性2型糖尿病KKAy小鼠糖脂代谢的影响,并探讨其潜在机制。将KKAy小鼠随机分为4组,一组以0.5%羧甲基纤维素钠（sodium carboxymethylcellulose, CMC）灌胃为模型组（vehicle）、一组以TAK875 (50 mg·kg-1)灌胃为阳性对照组（TAK）,另两组分别以不同剂量SZZ15-11(50和100 mg·kg-1)灌胃为给药组(SZZ 50 mg·kg-1和SZZ 100 mg·kg-1),每天一次,共45天。于给药期间,检测空腹血糖、随机血糖、血甘油三酯（triglyceride, TG）和总胆固醇（total cholesterol, TC）水平,进行口服葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验,同时通过酶联免疫吸附方法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测定小鼠血胰岛素和胰高血糖素水平。实验结束后处死小鼠,取肝组织,测定TG和TC含量,用苏木素-伊红（hematoxylin-eosin, HE）染色观察肝组织病理形态,通过Western blot和RT-PCR探讨肝组织脂代谢相关信号通路改变。实验经中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准。在人肝肿瘤细胞HepG2和TNFα诱导3T3-L1胰岛素抵抗脂肪细胞模型,通过Western blot探讨SZZ15-11对胰岛素信号通路和脂联素表达的影响。结果显示, SZZ15-11不仅可降低KKAy小鼠的高血糖、高血脂,增强胰岛素敏感性,还可增加小鼠空腹血胰高血糖素水平,促进糖负荷后胰岛素分泌;能改善小鼠肝组织脂肪变性,保护肝功能;在肝组织中,可上调AMPKα磷酸化,使胆固醇代谢相关基因Abcg8表达增加;在肝细胞和胰岛素抵抗脂肪细胞模型,可增强胰岛素信号,明显减弱TNFα对脂联素表达的抑制作用。提示GPR40激动剂SZZ15-11能有效调控糖脂代谢紊乱,是一新型的、有潜力的抗糖尿病候选化合物。

关键词： G蛋白偶联受体40 2型糖尿病糖脂代谢肝脂肪变性胰岛素抵抗

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祖卡木颗粒对低氧性肺动脉高压的药效及机制研究

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医药导报 2024年第4期43卷 550-560页

作者：刘芮绮袁天翊王冉冉郑瑞芳龚迪菲王守宝邢建国杜冠华方莲花中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室北京100050 新疆药物研究所新疆维吾尔药重点实验室乌鲁木齐830004

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集... 详细信息

目的探究祖卡木颗粒对单纯低氧及低氧+Su5416诱导的低氧性肺动脉高压(HPH)小鼠的防治作用及其可能的作用机制。方法利用多种数据库及相关文献搜集祖卡木颗粒中10种单味药的活性成分,预测药物靶点并获得HPH相关靶点,进行网络构建及富集分析。通过单纯二周低氧及四周低氧+Su5416诱导建立HPH小鼠模型,观察小鼠右心室压力等主要药效学指标,Masson染色观察肺组织病理变化,Western blotting检测肺组织中Bcl-2-相关X蛋白质(Bcl-Associated X,Bax)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)、p-PI3K、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxidase synthase,eNOS)、低氧诱导因子-1α亚基(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)蛋白表达水平。结果筛选得到祖卡木颗粒共167种活性成分,与HPH有179个交集靶点,涉及PIK3CA、HIF1等靶点。验证结果显示,祖卡木颗粒可以显著降低HPH小鼠的右心室压力,减轻右心室肥厚,下调小鼠肺组织中Bcl-2、HIF-1α蛋白的表达,上调Bax、PI3K、p-PI3K、eNOS蛋白的表达。结论祖卡木颗粒可能通过调节Bax/Bcl及PI3K-eNOS/HIF-1α信号通路对HPH起到防治作用。

关键词：祖卡木颗粒低氧性肺动脉高压网络药理学药效机制 Bcl-2相关X蛋白质/B淋巴细胞瘤-2基因磷脂酰肌醇3-激酶-内皮型一氧化氮合酶/低氧诱导因子-1α亚基

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干扰素基因刺激因子激动剂的研究进展

中国药理学通报 2024年第4期40卷 611-618页

作者：王娅吴硕李玉环中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所中国医学科学院抗病毒药物研究重点实验室抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通... 详细信息

cGAS-STING通路作为固有免疫系统的重要组成部分,可以识别来自病原微生物和宿主细胞的胞质DNA,诱导Ⅰ型干扰素的分泌和炎症细胞因子的生成,激活机体免疫系统,抵抗病原微生物的入侵及增强机体抗肿瘤活性等。该文简要介绍了cGAS-STING通路的生物学功能,主要聚焦于STING激动剂的研究进展,包括CDN类和Non-CDN类STING激动剂的药理作用及其研究阶段,总结与展望STING激动剂研发过程中的问题与挑战,以期为后续相关药物的研发和疾病治疗提供思路。

关键词： cGAS-STING通路免疫应答 STING激动剂 Ⅰ型干扰素抗肿瘤免疫抗感染免疫

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大鼠骨关节组织的敞开式质谱成像分析方法研究

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质谱学报 2024年

作者：朱时雨李婷臧清策张瑞萍再帕尔·阿不力孜中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室中央民族大学质谱成像与代谢组学国家民委重点实验室

哺乳动物骨关节代谢异常与风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎等多种疾病密切相关。因此，研发适用于骨关节组织中代谢物可视化分析的质谱成像方法，对于深入理解生理病理条件下骨关节组织不同微区的代谢特征具有重要意义。本文采... 详细信息

哺乳动物骨关节代谢异常与风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎等多种疾病密切相关。因此，研发适用于骨关节组织中代谢物可视化分析的质谱成像方法，对于深入理解生理病理条件下骨关节组织不同微区的代谢特征具有重要意义。本文采用空气动力辅助解吸电喷雾离子化质谱成像（airflow-assisted desorption electrospray ionization-mass spectrometry imaging，AFADESI-MSI）技术，以代谢物检出数量、响应强度和成像效果为主要评价指标，通过对骨关节组织样品切片制备方法、切片厚度和喷雾溶剂系统进行优化，建立了大鼠骨关节组织的敞开式质谱成像分析方法。考察相邻的6张大鼠膝关节组织切片，代表性代谢物响应强度的相对标准偏差均小于20%，表明该方法的重复性良好。进一步采用该方法对大鼠膝关节组织进行空间分辨代谢组学分析，发现骨质中磷酸戊糖途径、乙醛酸和二羧酸酯代谢、TCA循环等代谢通路更为显著；骨髓中抗坏血酸代谢与嘌呤代谢通路更为显著；软骨中精氨酸、脯氨酸代谢以及赖氨酸降解等氨基酸代谢通路更为显著。上述结果表明，大鼠膝关节组织不同微区具有明显的代谢异质性。本文建立了一种适用于大鼠骨关节组织的AFADESI-MSI方法，为骨关节组织的代谢研究提供了可视化分析的技术手段。

关键词：骨关节组织质谱成像空间分辨代谢组学代谢异质性

短柱肖菝葜中的3个2,3-二酮喹喔啉类生物碱及其肝保护活性

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药学学报 2024年第2期59卷 413-417页

作者：杜茸茸郭馨怡秦文杰孙华段秀梅苑祥杨桠楠李昆张培成中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 北京振东光明药物研究院北京100085 山西振东制药股份有限公司山西长治047100

从短柱肖菝葜(Heterosmilax yunnanensis Gagnep.)中分离得到3个2,3-二酮喹喔啉类生物碱,通过一维和二维核磁共振、高分辨质谱、紫外光谱和红外光谱确定其化学结构,分别鉴定为1-[5′-(3″-羟基-3″-甲基)戊二酸单酰基]核糖醇基-2,3-二酮... 详细信息

从短柱肖菝葜(Heterosmilax yunnanensis Gagnep.)中分离得到3个2,3-二酮喹喔啉类生物碱,通过一维和二维核磁共振、高分辨质谱、紫外光谱和红外光谱确定其化学结构,分别鉴定为1-[5′-(3″-羟基-3″-甲基)戊二酸单酰基]核糖醇基-2,3-二酮-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基喹喔啉(1)、1-[2′-(3″-羟基-3″-甲基)戊二酸单酰基]核糖醇基-2,3-二酮-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基喹喔啉(2)和1-核糖醇基-2,3-二酮-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲基喹喔啉(3)。其中化合物1和2是新化合物,化合物3是首次从短柱肖菝葜中分离得到,通过肝保护活性筛选,发现化合物3具有良好的肝保护活性。

关键词：短柱肖菝葜百合科 2,3-二酮喹喔啉肝保护活性

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基于靶标结构研制的大环小分子药物劳拉替尼

药学学报 2024年第4期59卷 1092-1100页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan ***-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。

关键词：克唑替尼脑转移智力活动大环化合物生物药剂学药物化学新药创制血脑屏障

Brasilicardin A生物合成相关二萜合酶的异源表达及产物鉴定

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药学学报 2024年第7期59卷 2161-2170页

作者：葛祥宇周广鑫熊娜卢姿含米芯雨朱枝祥刘晓王晓晖王娟史社坡北京中医药大学中药现代研究中心北京102488 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类... 详细信息

从致病性放线菌Nocardia brasiliensis IFM 0406中得到的二萜糖苷brasilicardin A,因免疫抑制活性显著、毒性较低且作用机制独特而成为新型免疫抑制剂的候选分子。由于原菌株中产率低,且结构复杂、化学合成困难,brasilicardin A及其类似物的获得成为该类新型免疫抑制剂的研究热点。根据目前报道的brasilicardin A可能的生物合成途径,通过生物信息学分析生物合成相关二萜合酶,定向从致病菌株*** IFM 0406中扩增可能合成brasilicardin A骨架的基因bra1~5,在白色链霉菌Streptomyces albus R1中成功实现异源表达。通过液体发酵培养,利用硅胶柱色谱及半制备液相色谱等方法进行化合物的分离纯化,共分离到6个新brasilicardins化合物,命名为brasilicardin H~M。利用脂多糖(LPS)活化的小鼠原代巨噬细胞炎症模型对分离鉴定的brasilicardins进行了体外活性筛选,结果显示,brasilicardin H~M具有较强抑制巨噬细胞释放一氧化氮(NO)的作用,IC_(50)分别为28.24±3.70、37.44±2.00、39.85±4.02、26.77±4.40、65.25±1.48、15.24±2.72μmol·L^(-1)(阳性对照吲哚美辛IC_(50)为34.28±4.10μmol·L^(-1)),表明6个化合物具有潜在的抗炎活性。本研究为brasilicardin A生物合成途径的彻底阐明提供了条件,也为研究该类化合物的构效关系、药物研发等奠定了基础。

关键词： brasilicardin A 二萜合酶异源表达免疫抑制活性

2-芳基取代苯并硫代吡喃酮类化合物的设计、合成及其抗结核活性研究

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药学学报 2024年第4期59卷 987-996页

作者：唐霞霞李文艺李鹏王彬陆宇黄海洪李刚中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所中国医学科学院抗耐药结核创新药物研究重点实验室活性物质发现与适药化研究北京市重点实验室北京100050 北京市结核病胸部肿瘤研究所耐药结核病研究北京市重点实验室北京101149

本研究基于前期获得的具有显著抗结核活性的苯并硫代吡喃酮骨架,设计合成了一系列2位芳基取代的苯并硫代吡喃酮类化合物,并对其进行抗结核活性及初步成药性评价。结果表明,大多数化合物对结核分枝杆菌H37Rv具有良好的抑制活性,其中化合... 详细信息

本研究基于前期获得的具有显著抗结核活性的苯并硫代吡喃酮骨架,设计合成了一系列2位芳基取代的苯并硫代吡喃酮类化合物,并对其进行抗结核活性及初步成药性评价。结果表明,大多数化合物对结核分枝杆菌H37Rv具有良好的抑制活性,其中化合物8g、8h、8q和9f的抗结核活性较强(MIC=0.2~0.4μg·mL^(-1))。另外,活性化合物无明显细胞毒性和心脏毒性风险,化合物8h和8q具有良好的肝微粒体代谢稳定性,对肝药酶CYP 3A4/5和CYP 2C9无明显抑制作用,适用于结核病治疗的联合用药方案。

关键词： 2-芳基取代苯并硫代吡喃酮设计合成抗结核活性初步成药性评价