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鼠妇内生真菌Talaromyces malicola的次生代谢产物研究

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中国中药杂志 2024年第16期49卷 4470-4476页

作者：杨晨宇陈科良刘洋易诚贾兴宝刘云宝中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

对节肢动物鼠妇内生真菌Talaromyces malicola的次生代谢产物进行研究,采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、半制备液相色谱等进行分离纯化,共从鼠妇内生真菌***发酵物的乙酸乙酯部位中分离鉴定出11个化合物。结合核磁共振波谱、高分辨质谱、... 详细信息

对节肢动物鼠妇内生真菌Talaromyces malicola的次生代谢产物进行研究,采用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、半制备液相色谱等进行分离纯化,共从鼠妇内生真菌***发酵物的乙酸乙酯部位中分离鉴定出11个化合物。结合核磁共振波谱、高分辨质谱、紫外、红外以及圆二色谱等分析方法确定了化合物的结构,分别为talarosesquiterpene A(1)、(3β,5α,6α,15α,22E)-5,6-epoxyergosta-8(14),22-diene-3,7,15-triol(2)、vermistatin(3)、hydroxyvermistatin(4)、bercheminol A(5)、penicillide(6)、lunatinin(7)、penipurdin A(8)、emodin(9)、BE-25327(10)、(-)-regiolone(11)。化合物1为新的diaporol型倍半萜类化合物,化合物2、4~5、7~11为首次从篮状菌属真菌中分离得到。

关键词：鼠妇内生真菌 Talaromyces malicola 次生代谢产物

IDO1介导的色氨酸代谢在脓毒症中的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 289-297页

作者：赵晓迪马铖延崔华清王雨辰陈晓光张森中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所北京100021

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应导致的器官功能障碍,过度炎症和免疫抑制交织存在,严重者甚至可发展为多器官功能衰竭。研究表明,吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)介导的色氨酸代谢参与了脓毒症的发生发展过... 详细信息

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应导致的器官功能障碍,过度炎症和免疫抑制交织存在,严重者甚至可发展为多器官功能衰竭。研究表明,吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)介导的色氨酸代谢参与了脓毒症的发生发展过程,血浆犬尿氨酸水平和犬尿氨酸/色氨酸(kynurenine/tryptophan,Kyn/Trp)比值升高是败血症发展的早期指标。本文系统总结了IDO1在脓毒症急性炎症期、后期免疫抑制及器官损害过程中所发挥的作用,主要包括对炎症状态、免疫细胞功能、血压及其他环节的调节,同时对靶向IDO1药物临床前研究进行了分析。深入了解和研究IDO1可能有助于从全新的角度认识脓毒症和多器官损害的发病机制及临床意义,并为探索其防治方法提供新的研究思路。

关键词：脓毒症吲哚胺-2,3-双加氧酶1 免疫激活炎症低血压

肠道菌来源主要代谢酶在天然药物代谢转化中的研究进展

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中国药学杂志 2024年第8期59卷 657-663页

作者：卜萌萌胡家淳蒋建东王琰中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

多年来,天然药物如黄酮类、多糖类、环烯醚萜苷类和皂苷类等已被证实对多种疾病具有良好的疗效。一般来说,天然药物口服后在肠道内的生物利用度比较低。而肠道菌群作为调节宿主适应环境的生态系统之一,与宿主所处的内、外在环境之间存... 详细信息

多年来,天然药物如黄酮类、多糖类、环烯醚萜苷类和皂苷类等已被证实对多种疾病具有良好的疗效。一般来说,天然药物口服后在肠道内的生物利用度比较低。而肠道菌群作为调节宿主适应环境的生态系统之一,与宿主所处的内、外在环境之间存在着双向影响作用,通常对天然药物的药效起到关键的调控作用。特别是近年来靶向肠道菌群的新策略研究,为理解难吸收药物的药效作用机制提供了新的思路。肠道菌群与天然药物代谢之间的媒介往往是肠道菌编码的各种酶,通过酶的催化作用肠道菌可将口服类药物代谢并与其疗效及安全性紧密相关,而目前围绕天然药物在肠道菌作用下的代谢转化研究仍然有限。因此,笔者着重讨论肠道菌来源的主要代谢酶的特征以及它们在天然药物代谢转化中的研究进展,以丰富肠道菌作用下天然药物的代谢机制,以期为肠道菌作为参与机体其他器官功能调控轴中的一员提供直接的证据,并为深入理解肠道菌作用下天然药物代谢转化及药理学意义提供科学参考。

关键词：代谢酶肠道菌药物代谢天然药物

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“异病同治”的生物学原理

药学学报 2024年第2期59卷 269-278页

作者：孔维佳李玉环蒋建东中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物... 详细信息

人体多个系统的非感染性慢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、神经退行性疾病、骨质疏松和恶性肿瘤等具有一些共同的发病机制,如非可控性炎症(NRI)、肠道菌群紊乱、内质网应激、线粒体功能紊乱、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路异常等,是临床“异病同治”的基础;一些临床常用的慢病治疗药物如二甲双胍、小檗碱、阿司匹林、他汀类和雷帕霉素,通过抗炎、调控肠道菌群、抑制内质网应激、改善线粒体功能、抑制mTOR等机制同时对多种慢性疾病具有改善作用,发挥“异病同治”的效果。而对于病毒性感染的疾病,因为有些病毒需要一些共性的病毒复制酶,这类酶的抑制剂也就成了临床抗病毒“异病同治”的运用范例(如同时抗艾滋病和乙肝的替诺福韦);尤其是在针对突发的病毒传染病时,这些病毒酶抑制剂在抗疫过程中快速地发挥出“异病同治”的重要作用,如阿兹夫定和索非布韦等。本文对“异病同治”的生物基础以及这些药物的可能作用机制的研究进展进行综述,以期为新药研发提供科学依据和新的参考。

关键词：异病同治非可控性炎症肠道菌群紊乱内质网应激线粒体紊乱哺乳动物雷帕霉素靶蛋白病毒酶

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“食药同源”的生物学原理

药学学报 2024年第6期59卷 1509-1518页

作者：丁劲文迟湘胤张玉王璐璐蒋建东林媛中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

随着社会快速发展以及“健康中国”战略的提出,人民群众对生活质量和健康水平的需求日益增长,“食药同源”的理念也逐渐受到人们重视。“食药同源”概念在我国历史悠久,是我国传统医学中食疗、药膳、养生及治未病等多种思想的凝练。“... 详细信息

随着社会快速发展以及“健康中国”战略的提出,人民群众对生活质量和健康水平的需求日益增长,“食药同源”的理念也逐渐受到人们重视。“食药同源”概念在我国历史悠久,是我国传统医学中食疗、药膳、养生及治未病等多种思想的凝练。“食药同源”具有坚实的科学基础,其活性物质成分具有多种类、多机制和多靶点等特点,经过口服吸收及代谢转化后,发挥其生物学效应,而且安全性好。本文从化合物、生物大分子及肠道菌群与肠道这三方面解析多种“食药同源”物质发挥药理活性的化学基础及生物学原理;并以肠道菌群为主要研究内容,重点分析了几个经典“食药同源”物质的生物学原理;论述了研究“食药同源”的科学意义。本文旨在从现代医药学的角度来理解和探索“食药同源”这一传统理念的科学内涵,为新药研发及人类健康发展提供理论参考。

关键词：食药同源治未病肠道菌群化学基础药理作用标本兼治

基于二维定量核磁共振波谱技术评估调血脂临床及临床试验药物对高脂血症金黄地鼠氧化三甲胺的调节作用

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药学学报 2024年

作者：许悦薛仁亮朱浩文靳香菊王映红中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室

研究表明，心血管疾病、肾脏疾病及癌症等多种疾病与氧化三甲胺(trimethylamine-oxide， TMAO) 密切相关。临床上， TMAO的异常升高已作为先于影像学的动脉粥样硬化 (atherosclerosis， AS) 评价指标。本研究利用高脂血症金黄地鼠模型... 详细信息

研究表明，心血管疾病、肾脏疾病及癌症等多种疾病与氧化三甲胺(trimethylamine-oxide， TMAO) 密切相关。临床上， TMAO的异常升高已作为先于影像学的动脉粥样硬化 (atherosclerosis， AS) 评价指标。本研究利用高脂血症金黄地鼠模型探讨脂代谢紊乱以及药物干预对尿液中TMAO的影响。研究采用48只叙利亚金黄地鼠高脂膳食造模2周后，连续4周进行依哲麦布、辛伐他汀、依哲麦布和辛伐他汀组联合给药及临床试验药物IMM-H007药物干预。动物实验操作均遵循中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会的规定 [批准号: SCXK(京)2021-0011]。取金黄地鼠的给药后第2周和第4周尿液进行2D宽带选择性异核单量子相干 (band selective heteronuclear single quantum coherence， 2D bs-HSQC) 检测。分析结果表明，与对照组相比，给药2周和4周后，高脂饮食使得模型组金黄地鼠尿液TMAO均显著升高 (P 研究对临床药物及临床试验药物对TMAO的调节作用进行了评价，为临床用药及药物研究提供了有用的信息。也为TMAO的检测提供了基于2D NMR技术的检测手段，有助于TMAO检测指标的临床应用。

关键词： 2D NMR 氧化三甲胺尿液高脂血症调血脂药物

蛋白质工程技术及其在药用天然产物合成生物学中的应用研究进展

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药学学报 2024年第6期59卷 1601-1615页

作者：孙晓燕陈晶晶陈天娇巩婷杨金玲朱平中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室国家卫生健康委员会天然药物生物合成重点实验室中国医学科学院酶与天然药物生物催化重点实验室北京100050

天然产物是药物发现的重要源泉。通过传统提取分离和化学合成方法获得天然产物时,存在操作复杂、成本高、效率低和易造成环境污染等问题。利用合成生物学方法构建微生物细胞工厂以生产药用天然产物具有高效、低成本和绿色环保的优势。然... 详细信息

天然产物是药物发现的重要源泉。通过传统提取分离和化学合成方法获得天然产物时,存在操作复杂、成本高、效率低和易造成环境污染等问题。利用合成生物学方法构建微生物细胞工厂以生产药用天然产物具有高效、低成本和绿色环保的优势。然而,在微生物细胞工厂中,由于酶的局限性,限制了产物范围和产量提高。蛋白质工程被认为是克服这些问题最有效的方法之一。本文介绍了蛋白质工程技术的常用方法,综述了蛋白质工程技术在药用天然产物合成生物学领域改善酶的性能及作用环境、促进合成生物学工具发展等方面的具体应用,还分析了蛋白质工程目前存在的瓶颈和面临的挑战,并对其应用前景进行了展望,可为蛋白质工程技术发展和应用提供借鉴。

关键词：药用天然产物生物合成酶蛋白质工程合成生物学

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BORIS的功能及相关药物研究进展

药学学报 2024年第7期59卷 1905-1915页

作者：徐东卢多中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

印记位点调节子的弟兄(brother of regulator of imprinted sites,BORIS)或者类CCCTC结合因子(CCCTC binding factor-like,CTCFL)是一个相对发现不久的癌症睾丸抗原。与之相关的药物研发已经在小分子、小RNA、多肽药、疫苗以及细胞等多... 详细信息

印记位点调节子的弟兄(brother of regulator of imprinted sites,BORIS)或者类CCCTC结合因子(CCCTC binding factor-like,CTCFL)是一个相对发现不久的癌症睾丸抗原。与之相关的药物研发已经在小分子、小RNA、多肽药、疫苗以及细胞等多个方向展开。因独特的干扰基因组空间高级结构的能力,BORIS可能代表着一类全新药物靶点。本综述系统梳理BORIS相关分子生物学研究结果,包括BORIS基因产物的多样性,由其介导的分子间互作,受到影响的信号传导通路,以及现有相关药物研发策略,以期明了BORIS的上下游调控分子机制及可能进一步突破的研究方向。

关键词： BORIS 三维基因组结构癌症睾丸抗原分子机制药物研发策略

基于“肾藏精”理论探讨外泌体与阿尔茨海默病的防治

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中国中药杂志 2024年第1期49卷 55-61页

作者：邝柏宇祝雨辰梁金萍楚世峰陈乃宏杨岩涛湖南中医药大学药学院湖南长沙410208 中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所神经科学中心天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

“肾藏精”理论是中医基础理论的重要组成部分,来源于《素问·六节藏象论》中的记载:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”该理论认为,精是人体生命活动的根本物质,它与人体的生长发育有着密切关系。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD... 详细信息

“肾藏精”理论是中医基础理论的重要组成部分,来源于《素问·六节藏象论》中的记载:“肾者主蛰,封藏之本,精之处也。”该理论认为,精是人体生命活动的根本物质,它与人体的生长发育有着密切关系。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是常见的神经退行性疾病之一,其主要病理特征为β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉积和Tau磷酸化,这些会激活神经毒性反应,最终导致神经元功能障碍和细胞死亡,严重损害患者的认知和记忆功能。目前针对AD在中医治疗已经取得了一定的成果,但AD发病机制复杂,能够彻底治疗的药物研发也存在一些困难。干细胞疗法是促进机体自我修复和再生的重要方法,骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)属于成体干细胞的一种,具有多向分化能力。该文通过整理与总结相关文献,以BMSCs为切入点探讨其与中医“肾藏精”理论的联系,并从现代分子生物学角度来探讨“肾藏精”理论的现代物质基础。研究表明,补肾中药治疗AD的机制与BMSCs密切相关。BMSCs产生的外泌体是影响AD的主要物质之一,外泌体主要含有核酸、蛋白质及脂质等,并参与细胞间通讯,调节细胞功能,可通过减少Aβ沉积、抑制Tau蛋白磷酸化和神经炎症、促进神经元再生等途径来影响AD。因此,基于“肾藏精”理论探讨外泌体与AD的防治,将为中医药治疗AD提供一种新的研究思路。

关键词：肾藏精外泌体阿尔茨海默病骨髓间充质干细胞