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GJ-4对冈田酸诱发小鼠学习记忆障碍的神经保护作用和机制研究

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药学学报 2023年第12期58卷 3628-3636页

作者：杨杨盛婵娟臧彩霞尚俊美鲍秀琦张丹中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

GJ-4是从中药栀子中提取出的藏红花色素类活性成分,前期研究发现GJ-4对Aβ诱发的小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。本实验采用小鼠侧脑室注射冈田酸(okadaic acid, OA)建立记忆损伤模型(实验中所有操作均获得中国医学科学院北京协... 详细信息

GJ-4是从中药栀子中提取出的藏红花色素类活性成分,前期研究发现GJ-4对Aβ诱发的小鼠学习记忆障碍具有明显的改善作用。本实验采用小鼠侧脑室注射冈田酸(okadaic acid, OA)建立记忆损伤模型(实验中所有操作均获得中国医学科学院北京协和医学院实验动物伦理委员会的批准,批准号:00000318),探讨GJ-4对Tau蛋白过度磷酸化引起神经元病变的改善作用及其机制。小鼠OA侧脑室注射后,连续16天灌胃给予GJ-4。结果显示, GJ-4可显著改善OA诱发的小鼠学习记忆障碍,同时减少小鼠海马区神经元尼氏小体的丢失。GJ-4可提高蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase 2A, PP2A)活性并抑制糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β)表达,进而降低Tau蛋白Ser396、Thr231和Ser404位点的磷酸化水平。进一步研究发现, GJ-4还可降低OA小鼠脑内氧化应激水平和海马星形胶质细胞活化介导的神经炎症而抑制神经元凋亡,最终发挥改善小鼠学习记忆障碍的作用。以上研究表明, GJ-4具有开发成为治疗阿尔茨海默症新药的良好前景。

关键词：阿尔茨海默症 GJ-4 Tau蛋白冈田酸神经炎症

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肠道菌介导的药物毒性及机制研究进展

药学学报 2023年第12期58卷 3549-3556页

作者：胡家淳叶孟亮宋建业蒋建东王琰中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

药物毒性及机制研究是药物在临床安全使用的重要内容,备受关注。肠道菌群对药物的代谢转化、药效及作用机制具有重大意义,可作为代谢器官在物质信息传递、生物转化等方面发挥重要作用。然而,越来越多的研究发现,肠道菌与某些药物毒性密... 详细信息

药物毒性及机制研究是药物在临床安全使用的重要内容,备受关注。肠道菌群对药物的代谢转化、药效及作用机制具有重大意义,可作为代谢器官在物质信息传递、生物转化等方面发挥重要作用。然而,越来越多的研究发现,肠道菌与某些药物毒性密切相关。一方面,药物会在肠道菌的作用下转化成毒性代谢产物诱发药物的直接毒性;另一方面,肠道菌群会在药物的作用下改变组成和功能,导致内源性代谢通路的紊乱,进而使肠屏障受损而影响其他器官产生药物的间接毒性。本文总结了近年来由肠道菌引发的药物毒性的相关实例,探讨了肠道菌特征代谢酶可能是口服药物毒性产生的重要原因,并对未来肠道菌与药物毒性及机制研究进行了展望,为药物在临床的合理使用及新药的安全性评价提供了新见解。

关键词：肠道菌药物毒性药物代谢毒理机制新药研发

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三脉马钱茎枝中酚苷类成分及其生物活性研究

药学学报 2023年第1期58卷 170-179页

作者：潘其明马双刚李勇张丹孙华侯琦陈晓光庾石山中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

应用大孔树脂、硅胶、ODS、Sephadex LH-20柱色谱和半制备HPLC对三脉马钱茎枝95%乙醇提取物的正丁醇部位进行分离纯化,分离得到14个化合物,通过高分辨质谱、核磁共振波谱和文献数据分析,分别鉴定为:4-O-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸乙酯(1)... 详细信息

应用大孔树脂、硅胶、ODS、Sephadex LH-20柱色谱和半制备HPLC对三脉马钱茎枝95%乙醇提取物的正丁醇部位进行分离纯化,分离得到14个化合物,通过高分辨质谱、核磁共振波谱和文献数据分析,分别鉴定为:4-O-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸乙酯(1)、4-O-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸正丁酯(2)、4-O-(6′-O-丁香酰基)-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸正丁酯(3)、4-O-(6′-O-香草酰基)-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸正丁酯(4)、4-O-(6′-O-丁香酰基)-β-D-吡喃葡萄糖基香草酸正丁酯(5)、4-O-α-L-吡喃鼠李糖基丁香酸正丁酯(6)、3-甲氧基-4-β-D-吡喃阿洛糖氧基苯甲酸甲酯(7)、金钱松苷B (8)、丁香酸丁酯(9)、丁香酸葡萄糖苷(10)、丁香酸甲酯(11)、香草酸甲酯(12)、威灵仙苷C (13)和小木通苷A (14),其中化合物1~6为酚酸乙酯或正丁酯的人工产物。需要指出的是,化合物3和4的生源前体4-O-(6′-O-丁香酰基)-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸和4-O-(6′-O-香草酰基)-β-D-吡喃阿洛糖基香草酸均为新化合物。化合物1~13的体外活性评价表明,在10μmol·L^(-1)的浓度下,化合物1、2和6~10均具有潜在的肝细胞保护活性,细胞存活率由扑热息痛模型组的45.4%提高到53.6%~55.5%;化合物4具有一定的抗炎作用,其一氧化氮生成抑制率为74.6%;化合物3和5具有潜在抗氧化活性,在10μmol·L^(-1)的浓度下,丙二醛生成抑制率分别为53.2%和56.1%。

关键词：三脉马钱酚苷肝保护抗炎抗氧化

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酸枣仁水提取物中的三萜类成分

药学学报 2023年第9期58卷 2734-2745页

作者：郝文飒朱承根雷小强徐成博郭庆兰石建功中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

通过大孔吸附树脂、MCI树脂、正相硅胶、Sephadex LH-20和Toyopearl HW-40C柱色谱结合制备薄层色谱和反相HPLC等多种色谱分离方法,从酸枣仁水提取物中分离得到4个新三萜苷类及6个已知三萜类化合物。利用多种波谱学方法,结合酸水解反应,... 详细信息

通过大孔吸附树脂、MCI树脂、正相硅胶、Sephadex LH-20和Toyopearl HW-40C柱色谱结合制备薄层色谱和反相HPLC等多种色谱分离方法,从酸枣仁水提取物中分离得到4个新三萜苷类及6个已知三萜类化合物。利用多种波谱学方法,结合酸水解反应,确定了它们的结构,新化合物分别命名为酸枣仁美洲茶酸苷A(1)、23-表酸枣仁皂苷A(2)及酸枣仁皂苷J和K(3和4),已知化合物鉴定为酸枣仁皂苷A~C(5~7)、酸枣仁皂苷II(8)、卖珠子酸(9)和白桦脂酸(10)。其中,1的结构得到单晶X-射线衍射分析的确证。

关键词：鼠李科枣属酸枣三萜酸枣仁美洲茶酸苷A 酸枣仁皂苷衍生物

Rac1通过调控JAK2/STAT1信号通路参与神经炎症

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中国药学杂志 2022年第3期57卷 203-208页

作者：臧彩霞刘慧鞠程袁方玉李方园鲍秀琦张丹中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的研究BV2小胶质细胞上Ras相关C3肉毒菌素物底物1(ras-related C3 botulinum toxin, Rac1)参与神经炎症的作用。方法采用脂多糖(lipopcly saccharide, LPS)诱导BV2小胶质细胞,加入Rac1抑制剂EHT1864,用MTT法检测细胞活力;G-LISA和免疫荧光检测Rac1活性的变化;荧光酶标仪检测ROS的含量,Griess试剂法检测一氧化氮的含量以及酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)和前列腺素E_(2)(prostaglandin E_(2),PGE_(2))的含量;Western blot法检测环氧化酶(cyclooxygenase-2,COX-2)和诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)的表达,观察神经炎症反应的变化。结果 LPS诱导BV2小胶质细胞细胞后,Rac1的活性升高,炎症反应增强;当给予Rac1抑制剂EHT1864后,LPS诱导的炎症反应减轻,表现为炎症蛋白(COX-2和iNOS)的表达减少以及炎症因子(ROS、NO、TNF-α和PGE_(2))的释放减少。初步机制研究发现EHT1864能抑制Janus激酶2信号转导和转录激活因子1(Janus kinase 2 signal transducers and activators of transcription, JAK2/STAT1)炎症信号通路的激活。结论在小胶质细胞上,Rac1通过调控JAK2/STAT1信号通路参与神经炎症。

关键词： Ras相关C3肉毒菌素物底物1 神经炎症小胶质细胞 EHT1864

钩藤水提取物中megastigmane类成分

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药学学报 2022年第6期57卷 1832-1839页

作者：宋乐苓王岳李若斐朱承根郭庆兰石建功中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

利用大孔吸附树脂、MCI树脂、正相硅胶、Sephadex LH-20、Toyopearl HW-40F、HPLC等多种固定相结合的柱色谱,以及反相高效液相色谱分离技术,从中药钩藤水煎液中分离得到5个megastigmane类新化合物(1~5)。通过HR-ESI-MS、NMR和CD等波谱... 详细信息

利用大孔吸附树脂、MCI树脂、正相硅胶、Sephadex LH-20、Toyopearl HW-40F、HPLC等多种固定相结合的柱色谱,以及反相高效液相色谱分离技术,从中药钩藤水煎液中分离得到5个megastigmane类新化合物(1~5)。通过HR-ESI-MS、NMR和CD等波谱数据解析,结合Mosher’s衍生化及ECD和NMR计算方法,鉴定了它们的结构;新化合物分别命名为钩藤紫罗酮A(1)、钩藤紫罗醇A(2)和B(3)及钩藤脱落酸A(4)和B(5)。其中,3和4的结构曾有报道,但文献中的NMR谱数据有误或不能支持报道的结构。本文为从钩藤属植物中发现megastigmane类新天然产物的首次报道。

关键词：茜草科钩藤属钩藤 megastigmane类新天然产物

HDAC抑制剂及其联合PI3K抑制剂抗肿瘤研究进展

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药学学报 2022年第12期57卷 3557-3563页

作者：黄蕾陈晓光来芳芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通常异常过表达,导致肿瘤抑制基因的转录抑制。作为具有巨大潜力的抗癌药物,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDIs)可以通过调节核小体结构,抑制HDAC活性,调控抑... 详细信息

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)通常异常过表达,导致肿瘤抑制基因的转录抑制。作为具有巨大潜力的抗癌药物,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDIs)可以通过调节核小体结构,抑制HDAC活性,调控抑癌基因表达而发挥抗肿瘤效应。目前,已上市的5个HDAC抑制剂适应症局限于外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤,而在实体瘤方面,大多数作为单一药物使用的HDAC抑制剂未能得到有效的治疗效果。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase, PI3K)是PI3K-AKT-mTOR信号通路的起始节点,在肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭、分化等过程中起着十分重要的作用,该通路的异常激活与肿瘤的发生发展有着密切关系,将HDAC抑制剂和PI3K抑制剂的联合使用以及HDAC/PI3K双靶点抑制剂能够改善单独用药时存在的问题。本综述介绍了具有代表性的HDIs和PI3K抑制剂,以及HDAC/PI3K抑制剂联用及双靶点抑制剂的抗肿瘤临床和临床前研究进展。

关键词： HDAC抑制剂 PI3K抑制剂联合用药 HDAC/PI3K双靶点抑制剂抗肿瘤

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连翘果实中的三个新化合物

有机化学 2021年第6期41卷 2496-2501页

作者：张旭邵思远冯子明姜建双杨桠楠张培成中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

利用大孔吸附树脂柱色谱、Sephdex LH-20凝胶柱色谱以及半制备高效液相色谱等技术,从连翘果实的乙醇提取物中分离得到三个新的化合物,包括两个苯乙醇苷类衍生物forsyside A(1),forsyside B(2)以及一个倍半萜forsysacid A(3).通过UV,IR,H... 详细信息

利用大孔吸附树脂柱色谱、Sephdex LH-20凝胶柱色谱以及半制备高效液相色谱等技术,从连翘果实的乙醇提取物中分离得到三个新的化合物,包括两个苯乙醇苷类衍生物forsyside A(1),forsyside B(2)以及一个倍半萜forsysacid A(3).通过UV,IR,HRESIMS,一维NMR和二维NMR等波谱数据鉴定了它们的立体结构.化合物1和3的绝对构型通过比较实验和计算圆二色谱的方法进行了确定,化合物2的绝对构型通过激子手性法进行了确定.此外,对所有化合物的肝保护活性进行了研究,其中化合物2在10μmol·L^(-1)浓度下对N-乙酰基-对氨基苯酚(APAP)引起的肝细胞损伤表现出较强的抑制作用.

关键词：连翘苯乙醇苷衍生物倍半萜肝保护活性

正相高效液相色谱法测定IMH中氯代烷烃类遗传毒性杂质氯代物

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药物分析杂志 2022年第4期42卷 653-659页

作者：王越吴松邵会会张文轩张坤杨庆云中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050

目的:建立抗脂肪肝治疗药4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-吗啉亚甲基联苯-2-甲酸甲酯甲磺酸盐(简称IMH)中氯代烷烃类遗传毒性杂质4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-氯甲基-2-甲酸甲酯(简称氯代物)的分析... 详细信息

目的:建立抗脂肪肝治疗药4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-吗啉亚甲基联苯-2-甲酸甲酯甲磺酸盐(简称IMH)中氯代烷烃类遗传毒性杂质4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-氯甲基-2-甲酸甲酯(简称氯代物)的分析方法。方法:采用正相高效液相色谱(NP-HPLC)法,选用Phenomenex Luna■Silica色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以正己烷-异丙醇(95∶5)为流动相,流速0.8 mL·min^(-1),检测波长226 nm,柱温35℃,进样量50μL;采用外标法对氯代物进行定量。结果:在水相中易分解的氯代物在该正相色谱方法条件下能够达到有效分离,专属性良好;氯代物质量浓度在0.03~3.0μg·mL^(-1);的范围内呈现良好的线性关系,检测限和定量限分别为0.15 ng和0.31 ng;平均回收率处于99%~103%,精密度及溶液稳定性良好。3批实测样品中均未检出氯代物,表明后续工艺能有效清除本品中的氯代物。结论:该色谱方法快速、准确、灵敏,能够对IMH中的氯代物进行准确的定性定量分析,有效控制药物安全。同时,可为含有卤代烷烃类遗传毒性杂质的其他药物的质量控制提供参考方法。

关键词：抗脂肪肝药物氯代物 4,4’-二甲氧基-5,6,5’ 6’-双(亚甲二氧基)-2’-吗啉亚甲基联苯-2-甲酸甲酯甲磺酸盐 4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2’-氯甲基-2-甲酸甲酯质量控制正相高效液相色谱法 “警示结构”片段潜在遗传毒性杂质