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病毒性疾病基因修饰小鼠模型的研究进展

病毒学报 2024年第3期40卷 609-617页

作者：吴海婷范胜涛张才星李牧遥张艺薇黄璋琼北京协和医学院中国医学科学院医学生物学研究所昆明650118 澳门科技大学中国澳门999078

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨... 详细信息

随着腺相关病毒、慢病毒载体转染及靶向核酸酶等基因修饰技术迅速发展,其被广泛应用于构建病毒性疾病基因修饰小鼠模型,这对于研究病毒的结构、功能及致病机制具有重要的价值。本文就近年来构建的基因修饰小鼠病毒感染模型进行梳理,讨论基因修饰技术在多种病毒性疾病小鼠模型中的研究进展,分析这些模型对在病毒性疾病的预防和治疗中的应用前景,以期为病毒性疾病相关的治疗药物和疫苗研究提供参考。

关键词：基因修饰病毒性疾病小鼠模型

氧化芍药苷在正常与抑郁大鼠体内代谢产物的比较研究

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中草药 2024年第9期55卷 2887-2895页

作者：金朝郑大华何昊奇于猛邹忠梅遵义医科大学药学院贵州遵义563000 中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所北京100193

目的研究氧化芍药苷在正常和抑郁大鼠血浆、尿液、粪便中代谢产物的差异,并推测其主要的代谢途径。方法选取Wistar大鼠,复制慢性应激抑郁大鼠,分别连续ig给予正常和抑郁大鼠氧化芍药苷水溶液3 d,收集大鼠血清、尿液和粪便;利用超高效液... 详细信息

目的研究氧化芍药苷在正常和抑郁大鼠血浆、尿液、粪便中代谢产物的差异,并推测其主要的代谢途径。方法选取Wistar大鼠,复制慢性应激抑郁大鼠,分别连续ig给予正常和抑郁大鼠氧化芍药苷水溶液3 d,收集大鼠血清、尿液和粪便;利用超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱(UPLC-Q-TOF/MS)技术结合UNIFI分析平台鉴定氧化芍药苷在正常和抑郁模型大鼠体内的原型成分及代谢产物。结果在正常和抑郁大鼠血浆中均检测到氧化芍药苷原型成分,且在抑郁大鼠血浆中的相对含量是正常大鼠血浆的10倍;在抑郁大鼠血浆、尿液和粪便中分别鉴定出4、13、2个代谢产物,在正常大鼠血浆、尿液和粪便中分别鉴定出1、12、3个代谢产物,其中11个共有代谢产物,主要发生的代谢途径为氧化、去饱和等I相代谢反应,甲基化、葡萄糖醛酸化、乙酰化等II相代谢反应。结论氧化芍药苷ig给药后主要以原型成分进入体内,且抑郁大鼠血浆中原型成分的相对含量较正常大鼠高10倍;在抑郁和正常大鼠中的代谢产物有差异,其中葡萄糖醛酸化为正常大鼠体内特有的代谢途径,乙酰化为抑郁大鼠体内特有的代谢途径。推测氧化芍药苷可能是以原型成分为主发挥药效作用,通过尿液和粪便以原型或代谢产物排泄。

关键词：氧化芍药苷抗抑郁代谢产物代谢途径芍药苷

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急性胰腺炎的发病机制研究进展及未来展望

西安交通大学学报(医学版) 2024年第2期45卷 167-177页

作者：彭凯新文礼北京协和医院/中国医学科学院临床医学研究所生物标志物研究平台

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系统常见急腹症之一，发病率在我国和欧美各国均呈逐年上升趋势。尽管病因多种多样，但均遵循特定的病理生理学过程且其中的关键调控分子具有相似性。近年来，一方面以胰腺腺泡和导管上皮细胞... 详细信息

急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)是消化系统常见急腹症之一，发病率在我国和欧美各国均呈逐年上升趋势。尽管病因多种多样，但均遵循特定的病理生理学过程且其中的关键调控分子具有相似性。近年来，一方面以胰腺腺泡和导管上皮细胞为主要研究对象，聚焦钙信号通路、自噬流受损、线粒体等细胞器功能障碍、内质网应激失衡取得了不少重要进展；另一方面聚焦免疫细胞的早期募集和过度活化参与调控全身炎症反应的发生及胰腺坏死和胰腺炎相关器官功能不全开展了不少前沿研究。上述研究发现大大增进了我们对AP发病机制和干预策略的理解和认识。本文将重点讨论近年来AP发病机制的基础研究进展，以期对AP的早期治疗提供临床指导。

关键词：急性胰腺炎发病机制钙信号自噬细胞器免疫细胞脂毒性

SARS-CoV-2S蛋白mRNA疫苗对不同毒株交叉中和活性的研究

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云南大学学报（自然科学版） 2024年第4期46卷 785-792页

作者：童菲赵蕊蕊张润芳张凤莲刘懿萱乔秋榕刘婧钏鸿云徐丽兰沈霏代小虎马雪峰宋绍辉解云洪超吴雅楠周健廖国阳中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650118 昆明医科大学云南昆明650500

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在感染和持续性进化过程中不断发生变异,导致现有疫苗的有效性降低,因此人类迫切需要能够建立广谱免疫保护的有效疫苗.作者采用mRNA疫苗技术,设计了原型(Prototype)株刺突(Spike,S)蛋白mRNA疫苗(P0).在S蛋白基... 详细信息

新型冠状病毒(SARS-CoV-2)在感染和持续性进化过程中不断发生变异,导致现有疫苗的有效性降低,因此人类迫切需要能够建立广谱免疫保护的有效疫苗.作者采用mRNA疫苗技术,设计了原型(Prototype)株刺突(Spike,S)蛋白mRNA疫苗(P0).在S蛋白基因序列中引入氨基酸突变位点,制备了Prototype-mut mRNA疫苗P1~P7,并对小鼠进行了免疫.结果表明,引入Q498R-Y505H-H655Y和Q498R-N501Y突变位点的S蛋白mRNA疫苗可以显著提升对Delta株的中和抗体(neutralizing antibody,NAb)滴度(P<0.05).引入Q493R-Q498R-H655Y和Q498R-N501Y突变疫苗对Prototype、Alpha、Beta、Delta、Omicron BA.1等多个毒株的几何平均滴度(geometric mean titer,GMT)分别为1∶194.0、1∶73.5、1∶32.0、1∶194.0、1∶16.0和1∶294.1、1∶294.1、1∶64.0、1∶256.0、1∶8.0.同时,引入Q493R-Q498R-H655Y、Q498R-Y505H和Q498R-Y505H-H655Y等突变疫苗对Prototype、Alpha、Beta、Delta 4种毒株的中和抗体阳转率可达到100%.通过在S蛋白mRNA疫苗中引入点突变的策略,验证了可能具有免疫逃逸或改变受体结合亲和力潜力的氨基酸突变位点的引入对mRNA疫苗交叉中和活性的影响,这为提升mRNA疫苗广谱性的研发提供了参考.

关键词：新型冠状病毒 mRNA疫苗交叉中和活性氨基酸突变

内源性激素在近视发展中作用与机制的研究进展

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中华眼科杂志 2024年第6期60卷 547-558页

作者：徐小同周翔天中国医学科学院、北京协和医学院、北京协和医院眼科北京100730 温州医科大学眼视光学与视觉科学国家重点实验室、中国医学科学院近视的基础和临床防控创新单元温州325027

随着青少年近视眼的患病率逐年上升,近视眼的发病机制也备受关注。研究发现,在动物及人的眼部各组织中均有多种激素受体的表达,而且近视发生过程中还伴随着各种激素水平的变化,但其关系尚无定论。本文综述了褪黑素、5-羟色胺、胰岛素、... 详细信息

随着青少年近视眼的患病率逐年上升,近视眼的发病机制也备受关注。研究发现,在动物及人的眼部各组织中均有多种激素受体的表达,而且近视发生过程中还伴随着各种激素水平的变化,但其关系尚无定论。本文综述了褪黑素、5-羟色胺、胰岛素、胰高血糖素、性激素、维生素D和前列腺素等内源性激素在视网膜、脉络膜和巩膜等眼部组织中的潜在影响及其作用机制方面的研究,对这些激素水平变化与近视发展之间的关系进行了阐述,旨在为探索近视眼防控靶点提供导向。

关键词：近视激素类调节,眼

HSV-1即刻早期基因的5′UTR对报告基因mRNA翻译的影响

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云南大学学报（自然科学版） 2024年第5期46卷 980-992页

作者：徐朗希李丹丹李恒郑惠文彭沙沙张莹于丽廖芸刘龙丁李琦涵中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所云南昆明650118 昆明医科大学云南昆明650500

mRNA疫苗的5′非翻译区(5’untranslated regions,5′UTR)对其表达起着重要作用,报告基因增强绿色荧光蛋白基因(enhanced green fluorescent protein,EGFP)用于检测5′UTR调控mRNA表达已经是一个较为成熟的实验方法.为研究单纯疱疹病毒1... 详细信息

mRNA疫苗的5′非翻译区(5’untranslated regions,5′UTR)对其表达起着重要作用,报告基因增强绿色荧光蛋白基因(enhanced green fluorescent protein,EGFP)用于检测5′UTR调控mRNA表达已经是一个较为成熟的实验方法.为研究单纯疱疹病毒1型(herpes simplex virus 1,HSV-1)即刻早期基因的5′UTR作为报告基因EGFP mRNA的5′UTR对其翻译的影响,本研究将4个即刻早期基因的5’UTR以及表达能力较强的人β珠蛋白基因(humanβGlobin,hBg)5′UTR插入报告基因EGFP 5’端,通过观察绿色荧光强度研究不同即刻早期基因5′UTR对mRNA翻译的影响.结果表明:经mRNA转染试剂和纳米脂质体颗粒分别递送进293T细胞和小鼠体内;RL2的5′UTR作为报告基因EGFP 5′UTR的表达水平与hBg 5′UTR相近,RS1、US1、US12表达水平明显弱于hBg 5′UTR.因此,RL2基因的5′UTR有潜力作为mRNA疫苗的5′UTR.

关键词：单纯疱疹病毒1型 5′UTR mRNA 蛋白表达水平

两种呼吸道合胞病毒PreF三聚体重组蛋白疫苗的制备和免疫原性评价

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第2期44卷 101-109页

作者：张恒肖红剑李海巍杨耀云段金梅李智华中国医学科学院医学生物学研究所病原体感染防控教育部重点实验室(北京协和医学院)昆明650031

目的通过基因序列设计及优化,构建质粒并表达纯化出4种呼吸道合胞病毒(RSV)PreF蛋白,对其免疫原性进行评价。方法分别用Human和CHO密码子优化Coronin-1A和T4三聚体蛋白基因序列,并添加到RSV F蛋白序列后,将上述质粒转染Expi293F细胞进... 详细信息

目的通过基因序列设计及优化,构建质粒并表达纯化出4种呼吸道合胞病毒(RSV)PreF蛋白,对其免疫原性进行评价。方法分别用Human和CHO密码子优化Coronin-1A和T4三聚体蛋白基因序列,并添加到RSV F蛋白序列后,将上述质粒转染Expi293F细胞进行蛋白质表达,收获上清经镍柱纯化后,制备出4种三聚体蛋白,并进行SDS-PAGE分析及Western blot鉴定。于0周和3周免疫动物,采血后进行结合抗体和中和抗体活性检测。结果SDS-PAGE分析及Western blot鉴定结果表明,制备及表达的4种蛋白质具有稳定的三聚体结构;抗原抗体亲和力试验表明,4种三聚体蛋白与RSV特异性单抗8897、D25、Motavizumab、AM14和Palivizumab的亲和力均很强;免疫血清的结合抗体效价和中和抗体效价结果表明,初次免疫后,两种T4三聚体蛋白诱导的抗体水平更高,再次免疫后,Human密码子优化的三聚体蛋白抗体增长幅度较高。结论两种不同的异源三聚体基序添加均可产生有效的三聚体PreF蛋白,并能在小鼠体内诱导出有效的结合抗体和中和抗体。

关键词：呼吸道合胞病毒 PreF三聚体蛋白抗体效价

基线TPOAb和(或)TgAb阳性与恶性肿瘤患者免疫检查点抑制剂治疗后发生甲状腺免疫相关不良反应的关系

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中华医学杂志 2024年第12期104卷 963-969页

作者：高雅叶婷武凌鸽徐燕王湘程歆琦张越伦王颖轶范欣荣赵海涛刘赫柴晓峰张力王孟昭李乃适连小兰中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内分泌科国家卫生健康委员会内分泌重点实验室，北京100730 新疆医科大学第四附属医院内分泌科，乌鲁木齐830061 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肿瘤内科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院检验科，北京100730 中国医学科学院北京协和医院医学科学研究中心，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科，北京100730 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院肝脏外科，北京100730

目的探究抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性与恶性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)后发生甲状腺免疫相关不良反应(irAEs)的关系。方法病例对照研究。回顾性纳入2017年1月至2023年4月在北京协和医院... 详细信息

目的探究抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和(或)抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性与恶性肿瘤患者使用免疫检查点抑制剂(ICIs)后发生甲状腺免疫相关不良反应(irAEs)的关系。方法病例对照研究。回顾性纳入2017年1月至2023年4月在北京协和医院接受ICIs治疗并行甲状腺功能评估的恶性肿瘤患者,共116例,男77例,女39例,年龄[M(Q_(1),Q_(3))]63.0(55.0,70.0)岁。根据ICIs治疗后是否发生甲状腺irAEs分为甲状腺功能正常组(n=58)和甲状腺irAEs组(n=58),评估临床特征及基线甲状腺自身抗体与恶性肿瘤患者ICIs治疗后发生甲状腺irAEs的关系。采用单因素分析筛选有统计学意义的变量纳入多因素logistic回归模型,分析接受ICIs治疗的恶性肿瘤患者发生甲状腺irAEs的危险因素。结果甲状腺irAEs组中临床甲状腺毒症4例(3.4%)、亚临床甲状腺毒症23例(19.8%)、临床甲状腺功能减退症23例(19.8%)、亚临床甲状腺功能减退症8例(6.9%)。甲状腺irAEs组患者基线甲状腺自身抗体的阳性率高于甲状腺功能正常组,[16/58(27.6%)比3/58(5.2%),P=0.001]。接受至少1个疗程ICIs治疗后,基线甲状腺自身抗体阳性者甲状腺irAEs的发生率为84.2%(16/19),基线甲状腺自身抗体阴性者甲状腺irAEs的发生率为43.3%(42/97)(P=0.001)。单因素logistic回归分析结果显示,性别(OR=2.812,95%CI:1.257~6.293)、基线甲状腺自身抗体阳性(OR=6.984,95%CI:1.909~25.547)、基线TgAb阳性(OR=8.909,95%CI:1.923~41.280)、基线TPOAb阳性(OR=7.304,95%CI:1.555~34.308)是甲状腺irAEs发生的相关因素(均P<0.05)。多因素logistic回归分析结果显示,基线TgAb阳性(OR=7.637,95%CI:1.617~36.072)为甲状腺irAEs发生的危险因素(P=0.01)。结论基线TPOAb和(或)TgAb阳性恶性肿瘤患者甲状腺irAEs的发生率高于TPOAb和TgAb阴性者,基线TgAb阳性者发生甲状腺irAEs的风险升高。

关键词：肿瘤甲状腺免疫检查点抑制剂免疫相关不良反应抗甲状腺过氧化物酶抗体抗甲状腺球蛋白抗体

适用于活性化合物靶点鉴定的无标记蛋白质分析方法

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化学学报 2024年第6期82卷 629-640页

作者：吕博海勾文峰许飞飞李艳丽李祎亮侯文彬天津中医药大学中医药研究院天津301617 北京协和医学院&中国医学科学院放射医学研究所天津300192

随着越来越多的活性有效成分被发现,探寻这些有效成分的药理作用机制,鉴定它们有效靶点的需求逐渐增加.化学生物学作为近年来新发展的一门交叉学科,是承担此项任务的最佳选择.其中多种无标记蛋白质分析方法通过研究活性分子化合物与蛋... 详细信息

随着越来越多的活性有效成分被发现,探寻这些有效成分的药理作用机制,鉴定它们有效靶点的需求逐渐增加.化学生物学作为近年来新发展的一门交叉学科,是承担此项任务的最佳选择.其中多种无标记蛋白质分析方法通过研究活性分子化合物与蛋白质相互作用,从而影响蛋白的化学物理性质,为药物研发提供新的思路.这些方法通过检测活性化合物对蛋白质的热稳定性、酶敏感性和分子结构引起的改变,以及结合光谱、质谱分析等相关技术,来评估活性化合物的选择性和作用范围,减少脱靶风险.总结了多种适用于靶点鉴定的无标记蛋白质分析方法,对药物的靶点发现具有参考意义.

关键词：靶点鉴定无标记蛋白质分析热力学作用配体结合荧光报告