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端粒酶抑制剂6-硫代-2’-脱氧鸟苷诱导肿瘤细胞免疫原性死亡

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中国细胞生物学学报 2024年第2期46卷 214-225页

作者：王梦真段彪白婧罗逸铭马雁冰中国医学科学院/北京协和医学院医学生物学研究所昆明650531 昆明医科大学昆明650500

该文主要探讨端粒酶抑制剂6-硫代-2’-脱氧鸟苷(6-Thio-2’-deoxyguanosine,6-Thio-dG)是否诱导肿瘤细胞免疫原性死亡(immunogenic cell death,ICD),并揭示所产生的ICD的免疫应答特征,为利用6-Thio-d G诱导肿瘤细胞ICD开展免疫治疗提供... 详细信息

该文主要探讨端粒酶抑制剂6-硫代-2’-脱氧鸟苷(6-Thio-2’-deoxyguanosine,6-Thio-dG)是否诱导肿瘤细胞免疫原性死亡(immunogenic cell death,ICD),并揭示所产生的ICD的免疫应答特征,为利用6-Thio-d G诱导肿瘤细胞ICD开展免疫治疗提供基础。首先,用不同浓度的6-Thio-d G处理小鼠黑色素瘤B16-F10、结肠癌CT26、宫颈癌相关肿瘤TC-1和乳腺癌4T1细胞,在不同时间点用显微镜观察细胞死亡情况及形态特征;利用乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒定量分析细胞死亡情况;以检测试剂盒以及酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)分析细胞死亡过程中免疫介质释放情况;免疫荧光染色实验考察钙网蛋白(calreticulin,CALR)向细胞膜的迁移定位。进一步,建立皮下移植TC-1小鼠肿瘤模型,当肿瘤长至4~5 mm时,注射6-Thio-d G对荷瘤小鼠进行治疗性干预,通过酶联免疫斑点技术(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT)与流式细胞术分析小鼠的细胞免疫应答情况;免疫组化检测肿瘤组织中高迁移率组蛋白B1(high mobility group box protein B1,HMGB1)的释放情况。研究结果显示,6-Thio-dG可诱导4种肿瘤细胞死亡,死亡特征与细胞类型、药物剂量和处理时间有关;肿瘤细胞经6-Thio-dG诱导后促进了发挥免疫刺激作用的“发现我”信号分子三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和HMGB1、炎症细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的释放,以及“吃了我”信号分子CALR在细胞膜的聚集。在肿瘤模型中,6-Thio-dG显著抑制了小鼠肿瘤生长,提高了肿瘤组织中HMGB1水平,增强了表达γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)的肿瘤抗原特异性的脾细胞应答,降低了脾细胞中髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,MDSC)的水平。该研究揭示了6-Thio-d G能够诱导肿瘤细胞ICD,在杀伤肿瘤细胞的同时,增强了T细胞的抗肿瘤免疫应答能力,为肿瘤免疫治疗提供了新思路。

关键词： 6-Thio-dG 免疫原性细胞死亡黑色素瘤宫颈癌结肠癌乳腺癌

1287所医疗机构对高级实践护士培训需求的调查研究

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中华护理杂志 2024年第20期59卷 2522-2528页

作者：田君叶郭爱敏王艳玲路潜丁炎明吴欣娟北京大学第一医院护理部北京市100034 中国医学科学院北京协和医学院护理学院北京市100034 首都医科大学护理学院北京市100034 北京大学护理学院北京市100034 中国医学科学院北京协和医院护理部北京市100034

目的调研国内各级医疗机构对高级实践护士的培训需求和建议,为制订高级实践护士培训方案提供参考。方法采用方便抽样的方法,于2023年5月—7月,使用自行设计的调查问卷对国内29个省(区、市)的各级医疗机构护理部专科护士负责人进行调查... 详细信息

目的调研国内各级医疗机构对高级实践护士的培训需求和建议,为制订高级实践护士培训方案提供参考。方法采用方便抽样的方法,于2023年5月—7月,使用自行设计的调查问卷对国内29个省(区、市)的各级医疗机构护理部专科护士负责人进行调查。结果共有1287所医疗机构参与调研,其中,三级医院占比为65.50%。93.16%的医疗机构有高级实践护士的使用需求,希望优先开展高级实践护士培训的专业领域前3位依次是危重症、急诊和静脉治疗。认为高级实践护士核心能力中最重要的是临床实践能力(92.77%),其次为专业发展能力(89.43%)及科学研究与循证实践能力(86.40%)。71.72%的医疗机构建议理论培训时长为4周,采用线上、线下结合的培训方式(50.35%),临床实践时间应≥12周(97.66%)。希望将理论学习课程作业(92.93%)、个案报告(90.83%)和临床实践反思日记(88.19%)作为主要的过程性评价方法,将个案研究1项及完成报告并答辩(87.65%)、循证护理实践或科研计划1项及完成报告并答辩(77.93%)作为主要的终结性评价方法。结论国内各级医疗机构对高级实践护士的培训需求较高,开展高级实践护士培养势在必行,医疗机构对培训内容和方法的建议更加侧重核心能力的培养,应在此基础上明确准入条件,探索适合国情的高级实践护士培养方案。

关键词：高级实践护士培训需求问卷调查人力资源管理

低能离子注入诱变法选育新硫肽类抗生素166A高产菌株

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中国抗生素杂志 2024年第9期49卷 995-1003页

作者：戴剑漉李艳青李欣蒋忠科赫卫清孙承航中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所国家卫生健康委员会抗生素生物工程重点实验室北京100050 中国医学科学院&北京协和医学院医药生物技术研究所微生物化学研究室和抗感染药物研究北京市重点实验室北京100050 广东医科大学南方海洋科学与工程广东省实验室湛江524023

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果... 详细信息

目的为进一步提高产量,以小单孢菌Micromonospora ***166-MU1为出发菌株,采用低能离子注入技术,研究不同离子注入参数对菌株存活率、正负突变率的影响,通过突变株抑菌活性变势参数分析,初步探讨N+离子注入对166A生产菌所产生的诱变效果,并结合卡那霉素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选,获得高产菌株。方法利用低能N+离子注入技术对出发菌株TMD166-MU1的孢子进行辐照诱变,以卡那霉素耐受性为选择压力,不同诱变条件处理的菌悬液涂布在含有卡那霉素培养基平板上培养后获得单菌落,并以牛津杯固体发酵高通量筛选方法进行高产菌株初筛,之后对高产菌株进行摇瓶复筛,利用高效液相法检测突变株摇瓶发酵的化学效价。结果通过研究30和60 keV能量下不同注入剂量与小单孢菌正突变率的生物学效应关系,确定了在注入能量为30 keV、注入剂量4×10^(13)ions/cm^(2)、卡那霉素抗性筛选浓度为6 mg/L条件下,可获得最高达36.33%的正突变率。复筛效价是出发菌株1.5倍以上的有4株,其中突变株IK-3的166A产量是菌株TMD166-MU1的1.8倍。结论采用低能N+离子注入诱变方式,再结合抗生素抗性筛选及牛津杯固体发酵高通量筛选的集成方法能简单、高效地获得166A高产突变菌株。

关键词：新硫肽类抗生素166A 低能离子注入诱变抗生素抗性筛选高通量筛选高产菌株

基于N-ELISA的呼吸道合胞病毒快速中和抗体检测方法的建立

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中华微生物学和免疫学杂志 2024年第2期44卷 162-169页

作者：孙誉芳赵慧杨惠洁谢莹鲍春婷李淑艳王浇磊李长贵广州医科大学研究生院广州511495 中国食品药品检定研究院呼吸道病毒疫苗室北京102629 北京协和医学院/中国医学科学院医学生物学研究所云南省重大传染病疫苗研发重点实验室昆明650118 长春生物制品研究所有限责任公司疫苗研究室长春130012

目的制备针对呼吸道合胞病毒(RSV)N蛋白的兔多克隆抗体,以其作为检测抗体建立基于ELISA的快速中和抗体检测方法。方法构建pET30a-N质粒,表达纯化N蛋白,免疫新西兰兔制备针对RSV N蛋白的多克隆抗体作为检测抗体。阳性血清系列稀释后与10... 详细信息

目的制备针对呼吸道合胞病毒(RSV)N蛋白的兔多克隆抗体,以其作为检测抗体建立基于ELISA的快速中和抗体检测方法。方法构建pET30a-N质粒,表达纯化N蛋白,免疫新西兰兔制备针对RSV N蛋白的多克隆抗体作为检测抗体。阳性血清系列稀释后与100半数组织培养感染剂量(TCID 50)/孔的RSV中和,接种Hep-2细胞培养,80%丙酮固定细胞,ELISA方法检测感染细胞中病毒的N蛋白,当每孔的吸光度值低于临界值时,视为中和试验阳性孔,阳性孔血清的最高稀释度为该血清的中和抗体滴度。优化抗体稀释度、检测时间、细胞密度及中和时间,建立基于N-ELISA的中和抗体检测方法,对建立的实验方法进行细胞代次、边缘孔效应、准确性、重复性以及精密度验证,初步应用于人RSV IgG阳性血清检测,分析与微量中和法的相关性。结果成功构建出pET30a-N质粒,表达纯化的N蛋白纯度较高,特异性良好;三免后兔血清效价为1∶51200,可特异性结合RSV;制备的抗RSV N兔多抗的效价为1∶51200,特异性良好,建立的快速中和抗体检测方法在4 d就可检测,中和时间可缩短至30 min,细胞代次、96孔板位置(边缘孔和非边缘孔)对该方法检测无影响,重复性、精密性、准确度良好,建立的方法和微量中和法检测64份RSV IgG阳性人血清,相关系数为0.9296,证明两种方法具有良好的正相关性。结论成功建立基于ELISA的快速中和抗体检测方法,可用于评价RSV疫苗接种后的血清抗体水平。

关键词：呼吸道合胞病毒中和抗体酶联免疫吸附试验

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跨血脑屏障药物载体的研究进展

药学学报 2024年

作者：曹婉昕杨艺辉杨红张森张宜之许芳李婉郝悦李晓雪张旭杜冠华王金华中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京市药物靶点研究与新药筛选重点实验室沈阳药科大学

血脑屏障 (blood brain barrier， BBB) 在维持大脑内环境稳态的同时，也给中枢神经系统疾病的治疗带来困难。药物载体可以帮助药物穿过血脑屏障发挥药效。目前，脂质体、外泌体、凋亡小体、细胞穿透肽和细胞靶向肽在跨血脑屏障研究... 详细信息

血脑屏障 (blood brain barrier， BBB) 在维持大脑内环境稳态的同时，也给中枢神经系统疾病的治疗带来困难。药物载体可以帮助药物穿过血脑屏障发挥药效。目前，脂质体、外泌体、凋亡小体、细胞穿透肽和细胞靶向肽在跨血脑屏障研究中占据主导地位。本文对药物跨血脑屏障的途径、药物载体入脑后的命运调控及药物载体分类进行了介绍，重点阐述了脂质体、外泌体、凋亡小体、细胞穿透肽和细胞靶向肽的特点及应用，并在此基础上，对跨血脑屏障药物递送领域的研究前景及所面临的挑战进行了分析。

关键词：药物载体血脑屏障脑内命运脂质体外泌体凋亡小体细胞穿透肽细胞靶向肽

基于网络药理学和分子对接探讨木糖–邻苯三酚结合物对脓毒症相关急性肾损伤的作用机制

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现代药物与临床 2024年第3期39卷 586-594页

作者：谢静岚洪阁刘天军天津中医药大学天津301617 中国医学科学院北京协和医学院生物医学工程研究所天津市生物医学材料重点实验室天津300192

目的通过网络药理学和分子对接技术探究木糖–邻苯三酚结合物(XP)改善脓毒症相关急性肾损伤的潜在靶点,并采用动物实验验证其作用机制。方法通过Swiss Target Prediction和PharmMapper数据库筛选XP的作用靶点,GeneCards、DrugBank、OMI... 详细信息

目的通过网络药理学和分子对接技术探究木糖–邻苯三酚结合物(XP)改善脓毒症相关急性肾损伤的潜在靶点,并采用动物实验验证其作用机制。方法通过Swiss Target Prediction和PharmMapper数据库筛选XP的作用靶点,GeneCards、DrugBank、OMIM数据库检索脓毒症相关急性肾损伤的疾病靶点,将药物靶点与疾病靶点取交集获得潜在靶点。利用DAVID平台对潜在靶点进行基因本体(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)富集分析;采用Cytoscape 3.9.1软件绘制抗氧化剂XP改善脂多糖致脓毒症相关急性肾损伤的蛋白相互作用(PPI)网络图,选取degree值排名前10位的核心靶点和抗氧化剂XP作为受体蛋白和配体小分子,使用Schrödinger软件包进行受体和配体的分子对接,并开展核心靶点相关生物学通路的验证实验。结果共筛选得到XP改善脂多糖致脓毒症相关急性肾损伤的作用靶点111个,其中核心靶点为白蛋白(ALB)、蛋白激酶B1(Akt1)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、半胱氨酸蛋白水解酶3(CASP3)、酪氨酸激酶C(SRC)、雌激素受体1(ESR1)、90kDa热休克蛋白αA1(HSP90AA1)、V-Ha-Ras肉瘤病毒癌基因同源物(HRAS)、细胞周期素D1(CCND1)、丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)。GO富集分析筛选出生物过程271条,细胞组成60条,分子功能100条;KEGG富集到生物学通路119条;分子对接结果显示XP与核心靶点均能够较好的结合。实验结果表明,XP可以显著改善脂多糖致脓毒症相关急性肾损伤的肾功能指标升高和肾组织病理损伤,其作用机制与上调肾脏组织中p-磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)和p-Akt蛋白的表达相关。结论XP可通过激活PI3K/Akt信号通路,减轻脓毒症相关急性肾损伤。

关键词：木糖–邻苯三酚结合物脓毒症相关急性肾损伤网络药理学分子对接磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B1信号通路

非小细胞肺癌新辅助免疫治疗的预后影响因素:病理淋巴结转移程度与原发灶缓解程度

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首都医科大学学报 2024年第4期45卷 649-653页

作者：徐源梁乃新刘洪生中国医学科学院北京协和医院胸外科北京100730

目的探讨新辅助免疫治疗后病理淋巴结转移情况及原发灶缓解程度对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者预后的影响。方法回顾性分析40例接受新辅助免疫治疗后行手术切除的NSCLC患者的临床病理资料。评估病理淋巴结分期(N... 详细信息

目的探讨新辅助免疫治疗后病理淋巴结转移情况及原发灶缓解程度对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者预后的影响。方法回顾性分析40例接受新辅助免疫治疗后行手术切除的NSCLC患者的临床病理资料。评估病理淋巴结分期(N1/N2)和原发灶缓解程度[完全缓解(pathological complete response,pCR)/主要缓解(major pathological response,MPR)/非客观缓解(non-objective response,non-OR)]与无进展生存期(progression-free survival,PFS)的关系,并构建预后风险分层模型。结果病理淋巴结分期和原发灶缓解程度单独考虑时,与PFS无显著相关性,且两者无显著交互作用。对于N1患者,pCR/MPR的PFS优于non-OR(P=0.038);对于N2患者,原发灶缓解程度与PFS无显著相关性。将患者分为低危组(N1+pCR/MPR)和高危组(N1+non-OR/N2),两组PFS差异显著(P=0.003)。结论新辅助免疫治疗后,病理淋巴结转移程度和原发灶缓解程度是NSCLC预后的关键影响因素。基于两者的预后风险分层模型有助于指导个体化治疗决策,但仍需前瞻性研究验证。

关键词：非小细胞肺癌新辅助免疫治疗病理淋巴结转移原发灶缓解预后

田蓟苷下调TLR4/Myd88/NF-κB信号通路抑制NLRP3炎症小体和炎症反应

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药学学报 2024年第7期59卷 2012-2019页

作者：张兴宇徐磊卡德尔业·卡德尔王守宝邢建国郑瑞芳新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011 新疆药物研究所新疆乌鲁木齐830002 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京211198

本研究通过脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导RAW264.7细胞建立炎症反应模型,探讨田蓟苷(tilianin)对炎症反应的影响及其作用机制。通过CCK-8(cell counting kit-8)实验检测细胞活力,酶联免疫吸附实验(enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)检测肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素6(interleukin6,IL-6)含量;Griess试剂法检测一氧化氮(nitricoxide,NO)含量;2',7'-二氯二氢荧光素二乙酸酯(2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate,DCFH-DA)荧光探针检测细胞内活性氧(reactive oxygen radical,ROS)水平;Western blot检测Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)、髓样分化因子88(myeloid differentiation primary response gene 88,Myd88)、核转录因子-κB p65(nuclear factor-κB p65,NF-κB p65)、磷酸化核转录因子-κB(phospho-nuclear factor-κB,p-NF-κB)、NF-κB抑制蛋白α(inhibitor of NF-κBα,IκBα)和磷酸化NF-κB抑制蛋白α(phospho-inhibitor of NF-κBα,p-IκBα)的蛋白表达水平;qRT-PCR法和Western blot检测Nod样受体蛋白3(Nod-like receptor protein 3,NLRP3)、IL-1β前体(pro-IL-1β)、IL-18前体(pro-IL-18)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1前体(pro-caspase-1)的mRNA和蛋白水平。免疫荧光染色检测NF-κB p65核转位;使用TLR4抑制剂resatorvid(TAK242)进一步验证田蓟苷对TLR4/Myd88/NF-κB信号通路的影响。结果显示,田蓟苷显著降低了RAW264.7细胞上清中TNF-α、IL-6和NO水平以及细胞内ROS含量。田蓟苷降低了TLR4、Myd88、p-NF-κB p65和p-IκBα蛋白表达水平,抑制了NF-κB p65的核转位,同时显著降低了NLRP3、pro-IL-1β、pro-IL-18和pro-caspase-1的蛋白表达水平以及NLRP3和pro-IL-1β的mRNA水平。上述研究结果表明,田蓟苷能明显减轻LPS诱导RAW264.7细胞产生的炎症反应,其机制可能与下调TLR4/Myd88/NF-κB信号通路从而抑制NLRP3炎症小体有关。

关键词：田蓟苷脂多糖 RAW264.7细胞 TLR4/Myd88/NF-κB通路 NLRP3炎症小体

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癌症相关性血栓临床治疗现状与进展

中国介入影像与治疗学 2024年第5期21卷 298-301页

作者：狄英杰薛耀勤欧爱鑫李肖任金锐国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院介入治疗科北京100021 山西省肿瘤医院/中国医学科学院肿瘤医院山西分院/山西医科大学附属肿瘤医院介入治疗科山西太原030013 山西医科大学医学科学院山西晋中030600

癌症相关性血栓(CAT)是恶性肿瘤常见并发症及患者第二大直接死亡原因,严重影响患者生活质量及预后。近年来,随着癌症及血栓形成机制相关研究的不断深入,CAT治疗策略不断进步。本文就临床治疗CAT现状与进展进行综述。

关键词：肿瘤血栓栓塞

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