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程序性坏死诱导剂抗肿瘤作用研究进展

中国医学科学院学报 2022年第2期44卷 338-347页

作者：赵琪杨利军郑艳波弓建华山西医科大学药理教研室太原030001 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

程序性坏死,是一种不依赖于Caspase的细胞死亡方式,主要由受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)和混合系激酶区域样蛋白(MLKL)介导。近年研究表明,程序性坏死具有促进和抑制肿瘤生长的双重作用,通过调控程序性... 详细信息

程序性坏死,是一种不依赖于Caspase的细胞死亡方式,主要由受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)、受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)和混合系激酶区域样蛋白(MLKL)介导。近年研究表明,程序性坏死具有促进和抑制肿瘤生长的双重作用,通过调控程序性坏死可以影响肿瘤的发展。许多能够诱导程序性坏死的药物显示出潜在的抗肿瘤活性。此外,诱导程序性坏死还是克服肿瘤凋亡耐受的有效途径。本文概述了程序性坏死的相关机制及其与肿瘤之间的关系,重点介绍通过诱导程序性坏死而产生抗肿瘤作用的药物,包括天然产物、化疗药物、死亡受体配体、激酶抑制剂、无机盐、金属配合物和金属纳米颗粒等,以期为肿瘤尤其是凋亡耐受肿瘤的治疗提供新的思路。

关键词：程序性坏死诱导剂肿瘤凋亡耐受混合系激酶区域样蛋白

基于PD-L1肿瘤免疫苦豆碱类衍生物的合成与活性研究

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药学学报 2022年第4期57卷 1085-1094页

作者：张昕彤王坤曾庆轩郭志浩宋丹青李迎红中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050 温州医科大学药学院浙江温州325035

本研究设计合成了28个全新12N取代苦豆碱衍生物并测定其在乳腺癌细胞MDA-MB-231中下调PD-L1水平的活性。其中,化合物7f具有较高的下调PD-L1活性,呈时间和剂量依赖性,且显示出较低的细胞毒性。7f可浓度依赖性地激活共培养T细胞对肿瘤细... 详细信息

本研究设计合成了28个全新12N取代苦豆碱衍生物并测定其在乳腺癌细胞MDA-MB-231中下调PD-L1水平的活性。其中,化合物7f具有较高的下调PD-L1活性,呈时间和剂量依赖性,且显示出较低的细胞毒性。7f可浓度依赖性地激活共培养T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性,显示出肿瘤免疫治疗的潜力。进一步研究显示, 7f可能通过溶酶体途径介导PD-L1的降解。该研究为苦豆碱类化合物发展为一类全新小分子肿瘤免疫抑制剂提供了有益的指导。

关键词：苦豆碱类衍生物 PD-L1 抗肿瘤肿瘤免疫抑制溶酶体

丹参复合有效部位抗HIV-1活性的实验研究

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中国中西医结合杂志 2008年第8期28卷 711-715页

作者：彭宗根秦德华滕立高雷蒋建东陈鸿珊中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的研究和评价云南丹参复合有效部位(DS-MEF)的抗艾滋病病毒1型(human immunodefi-ciency virus type1,HIV-1)活性。方法采用放射性核素3H掺入法、荧光方法和酶联免疫吸附实验分别测定其对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶的抑制作用;采... 详细信息

目的研究和评价云南丹参复合有效部位(DS-MEF)的抗艾滋病病毒1型(human immunodefi-ciency virus type1,HIV-1)活性。方法采用放射性核素3H掺入法、荧光方法和酶联免疫吸附实验分别测定其对HIV-1逆转录酶、蛋白酶和整合酶的抑制作用;采用传代人T淋巴细胞MT-4细胞、慢性HIV-1ⅢB感染传代人T淋巴细胞H9细胞和健康人新鲜外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),用HIV-1实验室传代的ⅢB病毒株和临床分离的齐多夫定(zidovudine,AZT)敏感株018a及AZT耐药株018c感染细胞测定其对细胞的毒性和在细胞培养内对HIV-1P24的抑制作用;灌胃或腹腔注射1次不同剂量DS-MEF后测定其对昆明种小鼠的急性毒性。结果DS-MEF抑制HIV-1整合酶、逆转录酶和蛋白酶的半数抑制浓度(50%inhibiting concentration,IC50)分别为(2.59±0.50)mg/L、(27.39±11.18)mg/L和(9.38±2.45)mg/L;对MT-4细胞毒性的半数有毒浓度(50%toxic concentration,TC50)为(13.19±6.07)mg/L,抗HIV-1活性的IC50为(0.224±0.163)mg/L,选择指数(selected index,SI)为58.7;在HIV-1ⅢB慢性感染的H9细胞培养内对细胞毒性的TC50为(18.11±9.84)mg/L,抑制HIV-1P24抗原的IC50为(17.230±21.114)mg/L,SI为1.1。对PBMC细胞毒性的TC50为(288.70±0.08)mg/L,抑制AZT敏感株HIV-1018a的IC50为(26.42±11.16)mg/L,SI为10.9,抑制AZT耐药株HIV-1018c的IC50为(27.87±5.35)mg/L,SI为10.4;与AZT和奈韦拉平均有协同抗HIV-1的作用,联合指数分别为0.78和0.67。灌胃20g/kg DS-MEF对小鼠无明显毒性,无毒剂量>20g/kg,腹腔注射后对小鼠的半数致死剂量为1.18g/kg。结论DS-MEF毒性小,具有多环节多功能地抑制HIV-1的作用。

关键词：丹参有效部位抗艾滋病病毒1型活性协同作用

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金刚烷胺衍生物的合成和生物活性

药学学报 2007年第4期42卷 392-395页

作者：李艳萍李卓荣曹珏陶玉杰中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

为了寻找新的神经元保护剂,合成了7个新的1位氮取代的金刚烷胺类衍生物,其结构均经核磁共振氢谱(1H NMR)、MS-FAB和高分辨质谱(HRMS)确证;以四甲基偶氮唑盐(MTT)微量比色法和乳酸脱氢酶(LDH)漏出率测定法初步考察了所合成化合物体外对... 详细信息

为了寻找新的神经元保护剂,合成了7个新的1位氮取代的金刚烷胺类衍生物,其结构均经核磁共振氢谱(1H NMR)、MS-FAB和高分辨质谱(HRMS)确证;以四甲基偶氮唑盐(MTT)微量比色法和乳酸脱氢酶(LDH)漏出率测定法初步考察了所合成化合物体外对谷氨酸损伤神经细胞的保护作用,研究显示,500μmol.L-1谷氨酸能够引起神经元细胞发生明显的损伤性变化,细胞死亡率升高,MTT值明显降低,LDH漏出率增加;加入一定浓度的化合物能够显著提高谷氨酸损伤的人神经母细胞瘤株SY5Y的MTT代谢率,降低细胞死亡率,而且进一步研究显示化合物3d和4 c能显著降低LDH漏出率,对谷氨酸损伤的神经细胞体外模型显示了保护作用。

关键词：金刚烷胺美金刚胺衍生物谷氨酸

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力达霉素的体外代谢

药学学报 2011年第9期46卷 1132-1136页

作者：温艳清孟志云陈淑珍朱晓霞窦桂芳军事医学科学院野战输血研究所北京100850 中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

旨在研究力达霉素在血浆和肝微粒体中的体外代谢性质,指导临床合理用药。选择HPLC-MS/MS测定方法,通过测定力达霉素的活性成分,考察力达霉素在大鼠、比格犬、猕猴和人血浆及肝微粒体中的代谢稳定性以及在人肝微粒体中对细胞色素P450(cyt... 详细信息

旨在研究力达霉素在血浆和肝微粒体中的体外代谢性质,指导临床合理用药。选择HPLC-MS/MS测定方法,通过测定力达霉素的活性成分,考察力达霉素在大鼠、比格犬、猕猴和人血浆及肝微粒体中的代谢稳定性以及在人肝微粒体中对细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)各亚型酶的抑制作用。结果表明,力达霉素在4个种属血浆中均有代谢,其代谢速率为大鼠>比格犬>人>猕猴;在4个种属肝微粒体中,只有在猕猴肝微粒体中代谢;在浓度为0.000 5～10 ng·mL-1时,对人肝微粒体中细胞色素P450各亚型酶几乎无抑制作用。可见力达霉素在人体内的代谢性质与比格犬体内较相似,而且临床上当力达霉素与通过CYP450酶代谢的药物合用时,不会导致这些药物的代谢减慢。

关键词：力达霉素体外代谢肝微粒体

真菌来源白细胞介素6受体拮抗剂2520A的研究

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药学学报 2006年第7期41卷 662-665页

作者：朱凤昌姜蓉张洋吴剑波李元中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

目的从真菌Torulomyces ovatus的代谢产物中分离白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂。方法利用多种柱色谱进行分离纯化对IL-6R具拮抗活性的物质,根据理化性质、光谱数据确定其结构。结果从真菌Torulomycesovatus的代谢产物中得到对IL-6R有拮... 详细信息

目的从真菌Torulomyces ovatus的代谢产物中分离白细胞介素6受体(IL-6R)拮抗剂。方法利用多种柱色谱进行分离纯化对IL-6R具拮抗活性的物质,根据理化性质、光谱数据确定其结构。结果从真菌Torulomycesovatus的代谢产物中得到对IL-6R有拮抗活性的化合物2520A。结论2520A化合物为已知铁螯合物ferrichrom e,首次报道该化合物具IL-6R拮抗活性,并确定其结构含有铁原子。

关键词：白细胞介素6受体拮抗剂真菌Torulomyces ovatus 2520A

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强力霉素对实验性小鼠肺纤维化的抑制作用

中华医学杂志 2006年第3期86卷 182-186页

作者：黄云虹李毅商悦欧阳志钢甄永苏北京中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所 100050

目的探讨具有Ⅳ型胶原酶抑制活性的抗感染抗生素强力霉素对博来霉素诱发的小鼠肺纤维化的抑制作用。方法采用明胶酶谱法测定强力霉素对HT-1080细胞分泌Ⅳ型胶原酶及酶活性的影响,采用气管内灌注博来霉素的方法复制小鼠肺纤维化模型,采... 详细信息

目的探讨具有Ⅳ型胶原酶抑制活性的抗感染抗生素强力霉素对博来霉素诱发的小鼠肺纤维化的抑制作用。方法采用明胶酶谱法测定强力霉素对HT-1080细胞分泌Ⅳ型胶原酶及酶活性的影响,采用气管内灌注博来霉素的方法复制小鼠肺纤维化模型,采用生化方法测定肺组织中羟脯氨酸含量,采用病理组织学结合图像分析方法观察评价小鼠肺组织纤维化程度。结果强力霉素在体外能抑制HT-1080细胞分泌IV型胶原酶,0·1mg/ml、0·05mg/ml强力霉素能显著抑制HT-1080细胞MMP-9和MMP-2的分泌。强力霉素对于已外泌的Ⅳ型胶原酶的活性也有抑制作用。生化检测结果表明:100mg/kg的强力霉素可以显著减少博来霉素诱导的小鼠肺部羟脯氨酸的含量,在实验第21天检测其含量是博来霉素模型组的35%,两者相比有显著性差异(P所占面积比率和有核细胞计数都明显少于博来霉素模型组;100mg/kg强力霉素组与3mg/kg的醋酸泼尼松龙治疗组治疗效果相近。结论强力霉素可抑制Ⅳ型胶原酶的活性,对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化有抑制作用。

关键词：肺纤维化胶原酶类四环素类

靶向CD30单克隆抗体^(64)Cu-NOTA-CD30的淋巴瘤免疫PET显像研究

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中华核医学与分子影像杂志 2023年第3期43卷 171-176页

作者：杨旭李翠翠刘俊张茗昱弓建华苗庆芳杨吉刚首都医科大学附属北京友谊医院核医学科北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所肿瘤室北京100050

目的制备靶向CD30单克隆抗体(简称单抗)^(64)Cu-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)-CD30,无创性可视化评价淋巴瘤CD30的表达。方法通过Western blot评价5种淋巴瘤细胞株(Karpas299、Raji、Daudi、Ramos和U266)中CD30的表达水平。选择高和低表达CD30的细胞株行流式细胞术评估抗CD30单抗特异性结合能力。取NSG小鼠13只构建CD30阳性和阴性皮下荷瘤鼠模型。标记获得^(64)Cu-NOTA-CD30,以^(64)Cu-NOTA-免疫球蛋白(Ig)G为对照探针。经尾静脉注射2种探针后2、24和48 h行microPET显像及生物分布分析。采用重复测量方差分析及Bonferroni法进行数据比较。结果Karpas299细胞呈CD30高表达,Raji细胞呈CD30低表达。流式细胞术示抗CD30单抗与Karpas299细胞特异性结合。^(64)Cu-NOTA-CD30与^(64)Cu-NOTA-IgG的放化纯均>95%。在microPET显像中,Karpas299肿瘤^(64)Cu-NOTA-CD30摄取随时间延长逐渐升高,2、24和48 h分别为(11.46±0.58)、(17.60±1.16)与(19.46±0.99)每克组织百分注射剂量率(%ID/g);48 h时与本底对比度良好,肿瘤与心(血液)比值为2.20±0.22。48 h时,^(64)Cu-NOTA-CD30在Karpas299肿瘤的摄取高于其在Raji肿瘤[(6.10±1.03)%ID/g]及^(64)Cu-NOTA-IgG在Karpas299肿瘤的摄取[(5.12±0.89)%ID/g],差异均有统计学意义(F=290.99,t值:19.65和22.25,均P生物分布结果与活体microPET显像基本一致。结论^(64)Cu-NOTA-CD30能在活体水平无创性可视化评价淋巴瘤CD30的表达及分布情况,有望应用于靶向CD30免疫治疗的受益群体筛选及疗效评价。

关键词：淋巴瘤抗体,单克隆抗原,CD30 同位素标记铜放射性同位素正电子发射断层显像术肿瘤细胞,培养的小鼠

HERG钾通道在肿瘤细胞的表达与阿霉素化疗敏感性的关系及红霉素的调节作用

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癌症 2005年第8期24卷 924-929页

作者：陈淑珍江敏甄永苏中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

背景与目的:HERG钾通道在许多肿瘤组织中表达,而在肿瘤起源的相应正常组织中却是低表达或不表达。本研究探讨HERG钾通道蛋白在肿瘤细胞的表达及其与阿霉素化疗敏感性的关系,同时观察红霉素的生化调节作用。方法:采用Westernblot法检测H... 详细信息

背景与目的:HERG钾通道在许多肿瘤组织中表达,而在肿瘤起源的相应正常组织中却是低表达或不表达。本研究探讨HERG钾通道蛋白在肿瘤细胞的表达及其与阿霉素化疗敏感性的关系,同时观察红霉素的生化调节作用。方法:采用Westernblot法检测HERG钾通道蛋白在肿瘤细胞的表达情况,经过质粒的分离和纯化、基因转染技术、MTT法研究HERG钾通道蛋白的表达与阿霉素的抗肿瘤作用的关系,同时采用MTT法检测红霉素的抗肿瘤作用及其与阿霉素联用时的协同作用,荧光显微镜观察阿霉素进入肿瘤细胞的情况。结果:HERG在不同肿瘤细胞的表达量不同,表达较高的HT鄄29细胞对阿霉素敏感性比表达较低的A549细胞弱。将herg基因转染入表达较低的A549细胞后,从IC50来看,阿霉素的增殖抑制作用明显降低。红霉素能明显抑制HT鄄29细胞的增殖,与阿霉素联用能协同抑制HT鄄29细胞的增殖。herg转染入A549细胞后,阿霉素在肿瘤细胞内的含量基本没有改变。结论:HERG钾通道蛋白的表达与阿霉素的化疗敏感性可能呈一种负相关。红霉素对HERG高表达的HT鄄29细胞增殖具有明显的抑制作用,而对HERG低表达的A549细胞基本无作用,且与阿霉素联用存在明显的协同作用。

关键词：肿瘤药理学 HERG钾通道化疗敏感性阿霉素红霉素生化调节