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肌萎缩侧索硬化症发病机制及药物研究进展

中国药理学通报 2024年第2期40卷 201-207页

作者：周昱君陈秋宇孙卓唐婧姝兰嘉琦吴镭彭英中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发... 详细信息

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一种病因未明的运动神经元疾病,同时累及上、下运动神经元,患者表现出进行性加重的肌肉萎缩、无力、瘫痪,最终死于呼吸衰竭。ALS具有进展快、致死率高的特点,该疾病异质性强,发病机制研究不明确,缺乏有效的治疗药物。因此,探究ALS疾病病理机制、助力新药研发,解决未被满足的临床需求具有重大的科学价值及社会意义。该文针对ALS的发病机制及治疗药物的研究现状进行综述,希望为ALS药物研发提供思路。

关键词：肌萎缩侧索硬化症氧化应激蛋白聚集体线粒体障碍谷氨酸兴奋性毒性神经炎症轴突损伤骨骼肌萎缩

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层状液晶乳化技术包载天然活性物质用于功能化妆品的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 350-358页

作者：张毅陈微韩艳琪孙倩雯高越叶军王洪亮高丽丽刘玉玲杨艳芳中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具... 详细信息

由于与人体皮肤角质细胞间的脂质层高度相似性的特点,包载天然活性物质的液晶乳化技术制备的层状液晶结构的功能化妆品成为近年的研究热点。该类化妆品往往具备水润清爽的涂抹肤感、优异的皮肤屏障修复功能和高效的保湿作用等特点,极具应用前景。目前,关于液晶乳化技术应用于功能化妆品的研究尚处于初始阶段,具有参考价值的相关报道较少。基于此,本论文拟从人体皮肤结构、液晶尤其是层状液晶的结构组成、层状液晶包载天然活性物质用于功能化妆品的优势、含有层状液晶结构功能化妆品的制备工艺及相关上市功能化妆品等进行了全面的综述。最后,对液晶乳化技术在功能化妆品中的应用前景进行了展望,以期为从事液晶乳化技术相关功能化妆品的研究提供有益的参考。

关键词：功能化妆品液晶乳化技术层状液晶天然活性物质

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经典药物化学方法创制的非唑内坦

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

1 研制背景本品为治疗更年期女性血管舒缩综合征(vasomotor syndrome， VMS)研制的首创性药物。VMS是由于更年期常见的血管舒缩失常造成困扰，长时发生潮热症状，包括出汗和皮肤血管扩张等症状。

关键词：

W1302对大鼠急性缺血性脑卒中模型脑保护作用研究

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药学学报 2024年

作者：徐少锋李江蔡杰冯楠张咪王玲王伟平黄海洪王琰王晓良中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐（W1302）是含硝基的氯美噻唑衍生物，它是一种既有一氧化碳（carbon monoxide， NO）供体又具有弱γ-氨基丁酸A型 (γ-aminobutyric acid type A， GABAA) 受体的变构调节激动作用的新型脑... 详细信息

硝酸2-（4-甲基噻唑-5-基）乙酯盐酸盐（W1302）是含硝基的氯美噻唑衍生物，它是一种既有一氧化碳（carbon monoxide， NO）供体又具有弱γ-氨基丁酸A型 (γ-aminobutyric acid type A， GABAA) 受体的变构调节激动作用的新型脑保护剂。当前研究采用大脑中动脉缺血再灌注（transient middle cerebral artery occlusion， tMCAO）脑损伤大鼠模型，评价W1302对缺血性脑卒中的治疗作用，并探索其潜在的作用机制。本实验经过中国医学科学院药物研究所实验动物管理和使用委员会的审查批准（伦理审查表号No. 620、632、5013）。研究结果显示: 灌胃给予1、3、10 mg·kg-1剂量的W1302，可显著减少缺血2 h再灌24 h大鼠脑梗死体积，且疗效优于200 mg·kg-1丁基苯酞; 显著增加血液和脑组织中NO水平，提高再灌后脑血流量和脑内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）含量; 明显抑制脑组织炎症因子包括肿瘤坏死因子α （tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白细胞介素-1β （interleukin-1β， IL-1β）的表达; 抗脑缺血时间窗可达缺血后120～180 min。这些研究结果证明， W1302可通过增加NO释放，扩张血管、增加脑血流量，改善脑组织能量供应，升高ATP水平，抑制神经炎症，发挥其对tMCAO脑卒中模型大鼠的保护作用，从而为W1302治疗缺血性脑卒中的临床应用提供理论支持。

关键词：脑卒中硝酸2-(4-甲基噻唑-5-基)乙酯盐酸盐一氧化氮供体 GABA 受体激动剂神经炎症

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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-targ... 详细信息

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-target) 蛋白分子间相互作用，产生的活性 (毒性) 强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定，微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径，是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应 (选择性) 关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例，对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外，笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴，强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

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结构整合的酮内酯泰利霉素研制

药学学报 2024年第5期59卷 1503-1508页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感... 详细信息

1研究背景.1.1红霉素的结构特征红霉素(1,erythromycin)是1952年礼来公司McGuire博士从菲律宾土壤中红色链丝菌(Streptomyces erythreus)培养液分离得到的。红霉素对革兰阳性菌和衣原体有强效抑制作用,迅速用于临床,治疗上/下呼吸道感染。由于与已有的抗菌药较少交叉耐药,并且不良反应也较少,迅速得到广泛的应用,并持续相当长时间。红霉素的不良反应是刺激肠道胃泌素受体,引起肠蠕动不适和腹泻。

关键词：革兰阳性菌交叉耐药呼吸道感染礼来公司肠蠕动结构整合抗菌药不良反应

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基于靶标结构研制的大环小分子药物劳拉替尼

药学学报 2024年第4期59卷 1092-1100页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对... 详细信息

新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和疗效评价等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等多重性质。本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读。克服耐药性是肿瘤治疗的永恒课题。辉瑞公司在研制了首创药物克唑替尼治疗非小细胞肺癌(NSCLC)7年之后,上市了本品劳拉替尼,对克唑替尼耐药的ALK呈阳性的NSCLC和脑转移患者有显著疗效。研制的路经是从克唑替尼结构出发,以结构生物学和分子模拟作指导,对变异的酶和细胞的活性和选择性、代谢稳定性、亲脂性效率和穿越血脑屏障等多项指标作为目标,在分析构效关系和微观结构特征的基础上,采用大环化合物的策略,降低构象能以提高分子对靶标的结合力,将上述的诸多要求落实到形成大环化合物结构中。小分子大环化合物的研究是当今药物化学的一种策略(Cummings MD,Sekharan ***-based macrocycle design in small-molecule drug discovery and simple metrics to identify opportunities for macrocyclization of small-molecule ligands.J Med Chem,2019,62:6843-6853)。

关键词：克唑替尼脑转移智力活动大环化合物生物药剂学药物化学新药创制血脑屏障

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晶体工程改善硝苯地平光稳定性研究

药学学报 2024年

作者：孟欣邹瑶刘梅菊邢逞龚宁波吕扬北京协和医学院中国医学科学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室

为改善硝苯地平光稳定性差的问题，本研究基于晶体工程原理设计共晶并采用悬浮液法制备得到硝苯地平-咪唑新共晶。利用粉末X-射线衍射法、红外光谱法、差示扫描量热法、热重分析法对新共晶进行表征，确证共晶物质的形成。使用粉末X-射... 详细信息

为改善硝苯地平光稳定性差的问题，本研究基于晶体工程原理设计共晶并采用悬浮液法制备得到硝苯地平-咪唑新共晶。利用粉末X-射线衍射法、红外光谱法、差示扫描量热法、热重分析法对新共晶进行表征，确证共晶物质的形成。使用粉末X-射线衍射法与高效液相色谱法考察了硝苯地平原料和共晶的光稳定性。结果表明，硝苯地平-咪唑共晶在一定程度上改善了硝苯地平的光敏性。本研究为硝苯地平共晶开发以及成药性改善提供指导。

关键词：晶体工程硝苯地平共晶表征光稳定性

IDO1介导的色氨酸代谢在脓毒症中的研究进展

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药学学报 2024年第2期59卷 289-297页

作者：赵晓迪马铖延崔华清王雨辰陈晓光张森中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室北京100050 中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所北京100021

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应导致的器官功能障碍,过度炎症和免疫抑制交织存在,严重者甚至可发展为多器官功能衰竭。研究表明,吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)介导的色氨酸代谢参与了脓毒症的发生发展过... 详细信息

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应导致的器官功能障碍,过度炎症和免疫抑制交织存在,严重者甚至可发展为多器官功能衰竭。研究表明,吲哚胺-2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)介导的色氨酸代谢参与了脓毒症的发生发展过程,血浆犬尿氨酸水平和犬尿氨酸/色氨酸(kynurenine/tryptophan,Kyn/Trp)比值升高是败血症发展的早期指标。本文系统总结了IDO1在脓毒症急性炎症期、后期免疫抑制及器官损害过程中所发挥的作用,主要包括对炎症状态、免疫细胞功能、血压及其他环节的调节,同时对靶向IDO1药物临床前研究进行了分析。深入了解和研究IDO1可能有助于从全新的角度认识脓毒症和多器官损害的发病机制及临床意义,并为探索其防治方法提供新的研究思路。

关键词：脓毒症吲哚胺-2,3-双加氧酶1 免疫激活炎症低血压