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环己酰亚胺及其衍生物的抗病毒活性研究

药学学报 2010年第2期45卷 268-273页

作者：郭会芳李玉环陶佩珍易红王淑琴何维英蒋建东李卓荣中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

环己酰亚胺能抑制大多真核细胞的蛋白合成,常作为生化研究试剂被广泛使用。本文对其抗病毒活性进行了较系统研究,结果显示,环己酰亚胺体外对人类免疫缺陷病毒、流感病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒及人巨细胞病毒等多种RNA病... 详细信息

环己酰亚胺能抑制大多真核细胞的蛋白合成,常作为生化研究试剂被广泛使用。本文对其抗病毒活性进行了较系统研究,结果显示,环己酰亚胺体外对人类免疫缺陷病毒、流感病毒、柯萨奇病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒及人巨细胞病毒等多种RNA病毒和DNA病毒显示出很强的抑制作用。尤其是对目前临床上尚缺乏有效治疗药物的柯萨奇病毒B及肠道病毒EV71的强抑制作用令人关注。本文对环己酰亚胺的结构修饰及其构效关系进行了初步探讨,环己酰亚胺分子结构中的C-2′羟基和C-2″羰基为抗病毒活性必需基团,对C-2′羟基和C-2″羰基的修饰均导致其抗病毒活性的降低或消失。

关键词：环己酰亚胺细胞蛋白广谱抗病毒

金丝桃苷通过下调PD-L1表达发挥抗非小细胞肺癌作用研究

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药学学报 2021年第10期56卷 2817-2824页

作者：董靖雯况泽安殷明晓刘晓嘉刘阳邓洪斌中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

研发能阻断免疫检查点程序性死亡分子1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)相互作用的小分子药物是下一代肿瘤免疫疗法的新方向。本研究对金丝桃苷下调非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中PD-L1表达发挥抗肿瘤作用及机制进行了研究。利用Western blot... 详细信息

研发能阻断免疫检查点程序性死亡分子1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1)相互作用的小分子药物是下一代肿瘤免疫疗法的新方向。本研究对金丝桃苷下调非小细胞肺癌(NSCLC)细胞中PD-L1表达发挥抗肿瘤作用及机制进行了研究。利用Western blot、流式细胞术、PD-1/PD-L1相互作用分析检测金丝桃苷对NSCLC细胞内和细胞膜表面PD-L1蛋白表达水平的影响;荧光定量PCR和Western blot检测金丝桃苷对PD-L1 mRNA和c-Myc蛋白的影响;细胞阻抗法和结晶紫法检测金丝桃苷对共培养T细胞杀伤肿瘤细胞的效果;Lewis荷瘤小鼠检测金丝桃苷的体内抑瘤效果。结果表明,金丝桃苷能分别以浓度依赖性和时间依赖性方式下调H1975、HCC827细胞中以及细胞膜表面PD-L1的水平,这与其抑制NSCLC细胞中PD-L1 mRNA的表达水平有关。机制研究发现,金丝桃苷可降低H1975、HCC827细胞中转录因子c-Myc的蛋白表达量,从而在转录水平下调PD-L1的表达。此外,金丝桃苷可促进共培养的T细胞对H1975细胞的杀伤作用。小鼠荷瘤实验证实(所有动物实验均遵循中国医学科学院医药生物技术研究所伦理委员会的规定),金丝桃苷可显著抑制C57BL/6小鼠中Lewis移植瘤的生长。25 mg·kg^(-1)金丝桃苷处理荷瘤小鼠后,可使瘤体积减小48.3%。以上结果说明,金丝桃苷通过降低NSCLC细胞中c-Myc的蛋白表达量,在转录水平抑制PD-L1的表达,从而发挥抗肿瘤作用。本研究为金丝桃苷在肿瘤免疫治疗中的潜在应用奠定了基础。

关键词：程序性死亡配体1 c-Myc 免疫检查点抑制剂金丝桃苷

双环醇通过抑制线粒体凋亡途径缓解TNF-α/D-GalN诱导的爆发性肝损伤

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中国药理学通报 2021年第4期37卷 478-484页

作者：李虎李健蕊刘楠楠汪美汐谭佳丽彭宗根中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

目的探讨双环醇对肿瘤坏死因子-α/D-半乳糖胺(TNF-α/D-GalN)诱导肝损伤的保护作用及可能机制。方法雄性C57小鼠灌胃给予双环醇50、100及200 mg·kg-1·d-1,连续5 d,末次给药2 h后,腹腔注射TNF-α及D-GalN建立爆发性肝炎模型。观察小... 详细信息

目的探讨双环醇对肿瘤坏死因子-α/D-半乳糖胺(TNF-α/D-GalN)诱导肝损伤的保护作用及可能机制。方法雄性C57小鼠灌胃给予双环醇50、100及200 mg·kg-1·d-1,连续5 d,末次给药2 h后,腹腔注射TNF-α及D-GalN建立爆发性肝炎模型。观察小鼠生存率,评价血清ALT、AST水平,肝组织病理损伤及细胞凋亡情况。Western blot方法检测肝组织Bax、Bcl-2和激活型caspase-3/-9蛋白表达水平。根据离体线粒体膜通透性转换孔(mPTP)开放程度及线粒体细胞色素C的胞质释放情况评价双环醇抗凋亡效应与线粒体保护作用的相关性。结果双环醇明显提高TNF-α/D-GalN所致肝损伤小鼠的生存率,降低血清ALT、AST水平,减轻肝组织病理损伤和肝细胞凋亡。机制研究显示双环醇降低Bax并升高抗凋亡蛋白Bcl-2水平,减轻TNF-α/D-GalN诱导的线粒体mPTP开放及细胞色素C的胞质释放,进而抑制caspase-3/-9的活性及蛋白激活水平。结论双环醇对TNF-α/D-GalN诱导的爆发性肝损伤具有明显的保护作用,其机制与减轻线粒体损伤,进而抑制线粒体凋亡途径有关。

关键词：双环醇肿瘤坏死因子-α 肝损伤肝炎线粒体凋亡

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抗丙型肝炎药物研究进展

中国抗生素杂志 2011年第5期36卷 331-338,345页

作者：郝兰虎李艳萍李卓荣中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

近些年来,丙型肝炎病毒(HCV)生物学的快速进展使人们对HCV的感染和复制有了突破性认识,对抗HCV药物的研究与开发产生了重要影响。HCV NS3/4蛋白抑制剂telaprevir和boceprevir的开发进入临床Ⅲ期试验,一些NS5B抑制剂也进入临床研究,在很... 详细信息

近些年来,丙型肝炎病毒(HCV)生物学的快速进展使人们对HCV的感染和复制有了突破性认识,对抗HCV药物的研究与开发产生了重要影响。HCV NS3/4蛋白抑制剂telaprevir和boceprevir的开发进入临床Ⅲ期试验,一些NS5B抑制剂也进入临床研究,在很好降低感染病人病毒载量的同时显示出较好的耐受性。另外,通过干预与HCV复制有关的宿主细胞蛋白进行抗HCV的研究也受到普遍关注,并取得众多突破。本文将着重介绍一些近年来以病毒蛋白为靶点及以细胞因子为靶点的抗HCV药物的研究进展。

关键词： HCV 蛋白酶聚合酶宿主因子抑制剂

结核分枝杆菌 CYP450 酶作为潜在药物靶标的研究进展

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药学学报 2014年第4期49卷 427-434页

作者：卢芸乔峰游雪甫杨信怡中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

新型抗结核药物靶标的寻找与验证是抗结核新药发现的关键环节。近期研究发现,结核分枝杆菌编码表达20余种细胞色素P450酶(CYP450s)。这些CYP450s在活跃或潜伏期结核分枝杆菌(Mtb)的脂质代谢与合成、胆固醇利用、呼吸链电子传递等方面扮... 详细信息

新型抗结核药物靶标的寻找与验证是抗结核新药发现的关键环节。近期研究发现,结核分枝杆菌编码表达20余种细胞色素P450酶(CYP450s)。这些CYP450s在活跃或潜伏期结核分枝杆菌(Mtb)的脂质代谢与合成、胆固醇利用、呼吸链电子传递等方面扮演十分重要的角色。目前6个亚型的蛋白质晶体结构已被阐明,提示其具有成为抗结核药物靶标的潜力。本文将结合最新发表的文献,主要从Mtb CYP450酶系同源性、各亚型结构与功能、与唑类等小分子抑制剂相互作用机制等角度,总结该类蛋白可靶性的依据,为进一步的抗结核药物筛选与设计提供参考。

关键词：结核分枝杆菌 CYP450 药物靶标

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肉桂酰胺格尔德霉素的体内外抗肿瘤活性

药学学报 2013年第12期48卷 1771-1777页

作者：李良刘红张胜华胡磊甄永苏中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

探讨化合物肉桂酰胺格尔德霉素（CDG）的体内外抗肿瘤活性。采用MTT法检测肿瘤细胞增殖。免疫荧光法和Annexin V-FITC／PI双染法检测肿瘤细胞凋亡，Transwell法检测肿瘤细胞迁移能力，Western blotting法检测肿瘤细胞中RAF．1、EGFR、AK... 详细信息

探讨化合物肉桂酰胺格尔德霉素（CDG）的体内外抗肿瘤活性。采用MTT法检测肿瘤细胞增殖。免疫荧光法和Annexin V-FITC／PI双染法检测肿瘤细胞凋亡，Transwell法检测肿瘤细胞迁移能力，Western blotting法检测肿瘤细胞中RAF．1、EGFR、AKT、CDK4、HER．2蛋白水平。使用异种移植瘤裸鼠模型检测CDG对人乳腺癌MCF-7细胞的生长抑制作用。结果表明：CDG对不同肿瘤细胞增殖具有抑制作用，IC50为13．6～67．4btg·mL-1；CDG能够诱导肿瘤细胞凋亡，引起多种细胞形态学改变；同时，CDG还可降低肿瘤细胞迁移能力，减少RAF-1、EGFR、AKT、CDK4、HER．2蛋白水平；体内实验结果显示，CDG毒性明显低于格尔德霉素（GDM），并且能够抑制人乳腺癌MCF-7裸鼠移植瘤生长。

关键词：肉桂酰胺格尔德霉素 HSP90抑制剂抗肿瘤药物

NLRP3炎性小体与抗肿瘤免疫作用研究进展

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药学学报 2022年第9期57卷 2612-2621页

作者：孙翠翠董靖雯况泽安殷明晓刘晓嘉邓洪斌中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

越来越多的研究表明,NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体已成为炎症反应和保护性免疫的调节因子,其组装和激活与抗肿瘤免疫的效果密切相关。由于细胞类型和所受刺激的不同,NLRP3炎性小体的激活可诱导免疫细胞... 详细信息

越来越多的研究表明,NOD样受体蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小体已成为炎症反应和保护性免疫的调节因子,其组装和激活与抗肿瘤免疫的效果密切相关。由于细胞类型和所受刺激的不同,NLRP3炎性小体的激活可诱导免疫细胞处于极化、过度活跃状态或发生焦亡,释放白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-18,导致级联免疫或炎症反应,其在肿瘤免疫中的作用受到了广泛关注。本综述汇总了NLRP3炎性小体通过诱导肿瘤细胞焦亡、树突状细胞(dendritic cells,DCs)发生焦亡或过度活跃状态,以及诱导巨噬细胞发生焦亡和极化,增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫作用的机制。NLRP3炎性小体的激活在肿瘤细胞和免疫细胞中的不同抗肿瘤免疫作用为未来研究提供了新方向,并且可能影响下一代免疫治疗的发展。

关键词： NOD样受体蛋白3 炎性小体白细胞介素-1β 细胞焦亡树突状细胞抗肿瘤免疫

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ProTide技术研究进展及其在抗病毒药物研究领域中的应用

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药学学报 2023年第6期58卷 1540-1556页

作者：周慧宇朱梅王玉成中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

ProTide技术是由Christopher McGuigan团队开发的一种前药设计策略,其特征是将核苷类似物以磷(膦)酰化的方式引入芳氧基和氨基酸酯,形成芳氧基磷(膦)酰胺酯前药。ProTide技术能够使核苷类似物高效透过细胞膜并避开单磷酸化限速步骤,有... 详细信息

ProTide技术是由Christopher McGuigan团队开发的一种前药设计策略,其特征是将核苷类似物以磷(膦)酰化的方式引入芳氧基和氨基酸酯,形成芳氧基磷(膦)酰胺酯前药。ProTide技术能够使核苷类似物高效透过细胞膜并避开单磷酸化限速步骤,有效解决了核苷类药物难以被细胞摄取、磷酸化效率低等问题。目前, ProTide技术已广泛应用于抗病毒药物研发领域,孕育出了包括sofosbuvir在内的多款抗病毒重磅药物以及临床候选药物,对小分子抗病毒药物的研发进程产生了重要影响。本文对ProTide技术的发展历程及其特点进行了简要介绍,并概述了近年来ProTide技术在抗病毒药物研究领域的应用情况,期望为后续抗病毒药物的设计与开发提供参考。

关键词： ProTide 药物设计前药磷(膦)酰胺酯抗病毒

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全新结构吲哚类生物碱的合成及降甘油三酯活性研究

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药学学报 2022年第2期57卷 433-440页

作者：赵丽萍程阳阳范田运曾庆轩孔维佳宋丹青汪燕翔中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所北京100050

本研究首次合成3个三环[6,5,7]和6个四环[6,5,5,5]两类全新结构的吲哚类生物碱,评价了它们抑制甘油三酯活性,其中,化合物4c活性最优,IC_(50)值为6.35μmol·L^(-1),且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺... 详细信息

本研究首次合成3个三环[6,5,7]和6个四环[6,5,5,5]两类全新结构的吲哚类生物碱,评价了它们抑制甘油三酯活性,其中,化合物4c活性最优,IC_(50)值为6.35μmol·L^(-1),且在细胞水平具有较好的安全性。初步作用机制显示4c可能是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]增加细胞内脂质代谢。研究结果为寻找抗非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)化合物提供了一类全新的先导化合物。

关键词：吲哚类生物碱合成降甘油三酯活性 AMPK