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3D打印匹配式人工椎体的设计及临床应用短期疗效

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中华骨科杂志 2024年第6期44卷 354-361页

作者：李小康石磊栗向东黄海武琦汤小东郭征中国人民解放军空军军医大学唐都医院骨科西安710038 中国人民解放军空军军医大学西京医院骨科西安710032 北京大学人民医院骨肿瘤科北京100044

目的探讨3D打印匹配式人工椎体临床应用有效性及短期安全性评价。方法回顾性分析2021年9月至2022年7月于空军军医大学西京医院和北京大学人民医院于肿瘤切除后采用3D打印匹配式人工椎体重建脊柱稳定性的脊柱肿瘤患者12例,男7例、女5例,... 详细信息

目的探讨3D打印匹配式人工椎体临床应用有效性及短期安全性评价。方法回顾性分析2021年9月至2022年7月于空军军医大学西京医院和北京大学人民医院于肿瘤切除后采用3D打印匹配式人工椎体重建脊柱稳定性的脊柱肿瘤患者12例,男7例、女5例,年龄为(42.17±14.56)岁(范围18~65岁)。所有患者均接受椎体整块切除(total en bloc spondylectomy,TES),以3D打印匹配式人工椎体重建脊柱。术后3、6个月采用Brantigan-Steffee的影像学融合标准评价融合效果,术后3、6个月采用日本骨科协会(Japanese Orthopaedic Association,JOA)功能评分,术后3个月采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS),术后3、6个月采用椎体间高度变化,分别与术前比较进行疗效评价,记录不良事件并进行安全性评价。结果12例均顺利完成手术,手术部位分别为胸椎6例、胸腰段3例、腰椎3例。所有患者均获得随访,随访时间为(23.92±3.23)个月(范围19~29个月),所有患者期间均未出现肿瘤复发转移。术后6个月时12例Brantigan-Steffee的影像学融合标准均为全部融合。术后6个月JOA评分优10例、良1例、差1例。术前及术后3个月的VAS分别为(4.08±2.47)、(1.83±1.59)分,差异有统计学意义(t=2.635,P=0.023)。术前、术后第15天、术后3个月及术后6个月椎体间高度分别为32.75(25.94,68.20)、41.09(30.55,70.20)、40.70(30.23,67.83)和40.74(30.23,67.08)mm,差异无统计学意义(χ^(2)=0.768,P=0.857)。术后未发生内植物相关不良事件。结论采用3D打印匹配式人工椎体可用于脊柱肿瘤切除后脊柱稳定性重建,具有满意的短期疗效和安全性。

关键词：脊椎肿瘤打印,三维有效性研究人工椎体

腹腔镜联合开放髂腹股沟淋巴结清扫术在黑色素瘤淋巴结转移中的应用

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腹腔镜联合开放髂腹股沟淋巴结清扫术在黑色素瘤淋巴结转移中的应...

作者：余飞中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

目的:目前黑色素瘤已成为发病最快的恶性肿瘤之一,传统的药物治疗疗效不佳。通过淋巴系统转移至腹腔及髂腹股沟区淋巴结的黑色素瘤,目前临床实践中尚无有效的、彻底的办法进行治疗。随着手术技术的进步,腹腔镜腹腔淋巴结清扫术已经成为... 详细信息

目的:目前黑色素瘤已成为发病最快的恶性肿瘤之一,传统的药物治疗疗效不佳。通过淋巴系统转移至腹腔及髂腹股沟区淋巴结的黑色素瘤,目前临床实践中尚无有效的、彻底的办法进行治疗。随着手术技术的进步,腹腔镜腹腔淋巴结清扫术已经成为一种成熟的手术方式,其创伤小,快速恢复的优点已经得到广泛的认可。但传统的开放手术术式髂腹股沟淋巴结清扫术对于腹股沟淋巴结清扫仍然在临床上有着相当的优势,开放手术对于淋巴结清扫的范围及彻底程度优于腹腔镜淋巴结清扫术。本研究整合腹腔镜手术和开放手术的优点治疗黑素瘤淋巴结转移,旨在探讨腹腔镜联合开放髂腹股沟淋巴结清扫术在黑色素瘤淋巴结转移中的应用效果。方法:本研究回顾性分析西京医院泌尿外科2015年5月至2017年2月收治的9例转移性黑色素瘤患者,均为下肢原发灶切除术后的、IFN-β治疗期间经影像学检查发现的髂血管旁及(或)腹股沟区淋巴结转移。指南推荐恶性转移性黑色素瘤应该采取根治性外科治疗,我们的手术方式为腹腔镜下自髂血管分叉逆行清扫髂血管旁淋巴结、开放手术清扫腹股沟区淋巴结。记录患者的手术时间、术中失血量、术后排气时间、术后下床时间、术后住院时间及术后相关并发症情况。采用Prism8.0软件进行数据的统计分析。符合正态分布的计量资料以(X±S)表示,组间差异采用t检验进行分析;出血量等重复测量资料采用重复测量方差分析;计数资料以例数或百分比表示,P<0.05为差异有统计学意义。结果:9例手术均顺利完成。手术时间(150.9±41.08)min,术中出血(55±21.51)ml,术后下床时间(3.111±1.167)d,术后住院时间(8.566±2.186)d。术后9例患者均行淋巴结活检,盆腔阳性淋巴结数与获取淋巴结数之比分别为1/4、2/2、1/1、2/16、5/5、8/8、3/16、1/11、4/13,腹股沟阳性淋巴结数与获取淋巴结数之比分别为3/4、0/8、1/1、1/10、1/1、3/7、0/0、0/3、4/13。病理均证实为黑色素瘤髂血管旁淋巴结及(或)腹股沟区淋巴结转移。术后随访2-4年,均无复发或转移。结论:腹腔镜联合开放手术髂腹股沟淋巴结清扫术是治疗黑色素瘤淋巴转移的新术式探索,该术式手术创伤较小,术后恢复较快,清扫彻底,具备一定的临床应用价值。但是病例数较少,需要进一步积累完善,验证其临床效果。

关键词：黑色素瘤转移淋巴结腹腔镜髂腹股沟淋巴结清扫术开放手术

粪菌移植通过PD-1/PD-L1通路改善食物过敏及特应性皮炎的机制研究

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粪菌移植通过PD-1/PD-L1通路改善食物过敏及特应性皮炎的机制研究

作者：王行之中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

【研究背景】食物过敏(Food allergy,FA)和特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是儿童常见的过敏性疾病,近年来在世界范围内二者的发病率呈上升趋势。虽然临床表现多样,但是二者的发病机制基本相同,为Th2型免疫反应引起的炎症,分别以肠道... 详细信息

【研究背景】食物过敏(Food allergy,FA)和特应性皮炎(Atopic dermatitis,AD)是儿童常见的过敏性疾病,近年来在世界范围内二者的发病率呈上升趋势。虽然临床表现多样,但是二者的发病机制基本相同,为Th2型免疫反应引起的炎症,分别以肠道或皮肤的局部反应为主。大量的研究显示,儿童免疫系统的成熟与肠道菌群密切相关。肠道菌群的延迟定植、结构紊乱或多样性下降等改变,均会影响宿主的免疫稳态和耐受形成,进而诱发过敏性疾病,如食物过敏、特应性皮炎等。基于肠道菌群在过敏性疾病发病中的重要作用,靶向肠道菌群策略对于治疗过敏性疾病具有良好的前景。粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)是指将健康人群的肠道菌群移植到疾病人群肠道,通过恢复受者肠道菌群达到治疗相关疾病的目的。目前FMT在治疗艰难梭菌感染等消化道疾病中具有良好的效果,但是关于粪菌移植在过敏性疾病中的应用鲜有报道。本实验通过卵清蛋白(OVA)诱导,建立小鼠FA和AD模型,模拟儿童FA和AD,探讨FMT对小鼠FA和AD的治疗作用及其机制。【研究目的】探索FMT对小鼠食物过敏和特应性皮炎的治疗作用及相关分子通路,并进一步探索FMT对小鼠肠道菌群的影响。【研究方法】1)选用新生BALB/c小鼠,使用OVA致敏和激发,建立食物过敏和特应性皮炎模型;2)取小鼠回肠和皮肤组织进行组织学染色;3)眼球取血收集小鼠血清,检测血清中IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、MCPT-1、OVA特异性抗体Ig E、Ig G1的表达水平;4)分离小鼠肠系膜淋巴结及皮肤引流淋巴结,检测Treg细胞数量及表面PD-1的表达水平;5)分离小鼠肠系膜淋巴结及皮肤引流淋巴结,检测CD103DC数量及表面PD-L1表达水平;6)16S rRNA高通量测序检测小鼠肠道菌群。【研究结果】本研究发现疾病模型组小鼠分别表现出明显的肠道炎症和皮肤炎症,肠道或皮肤组织炎细胞浸润明显,肠道上皮脱落、糜烂,皮肤组织表皮增厚,毛囊退化。血嗜酸性粒细胞百分比显著升高,血清中Th2型细胞因子水平显著升高,OVA特异性抗体水平显著升高,IL-10水平显著降低。肠道和皮肤组织中IL-17,肠道中Ig A水平显著升高。FMT治疗后小鼠的肠道和皮肤炎症减轻,血嗜酸性粒细胞百分比显著降低,血清中Th2型细胞因子水平显著降低,OVA特异性抗体水平显著降低,IL-10水平显著升高。肠道和皮肤组织中IL-17,肠道中Ig A水平显著降低。此外,模型组小鼠肠系膜淋巴结或皮肤引流淋巴结中Treg细胞数量、表面程序性细胞死亡分子1(PD-1)水平、HeliosPD-1Tregs表达水平显著降低。FMT可上调小鼠肠系膜淋巴结或皮肤引流淋巴结中Treg细胞数量及其表面PD-1表达水平,并增加小鼠肠系膜淋巴结中CD103DC数量及其表面程序性细胞死亡分子配体1(PD-L1)的表达水平。肠道菌群检测结果显示,疾病模型组小鼠肠道菌群多样性显著降低,菌群的构成也发生了显著改变。FMT治疗后,小鼠菌群多样性升高,菌群的构成也趋近于健康状态,并且菌群的变化与过敏反应及PD-1/PD-L1通路水平具有显著相关性。【结论】FMT可以通过重塑肠道菌群改善小鼠食物过敏和特应性皮炎的疾病状态。本研究发现FMT可以通过调节肠道菌群影响PD-1/PD-L1通路,增加耐受性CD103DC及Treg细胞的表达,促进免疫耐受的形成,对FA和AD发挥治疗作用。FMT治疗可提高CD103DC数量,并可能通过PD-1/PD-L1通路诱导Treg细胞的产生,促进免疫耐受的形成和维持,对FA和AD具有一定的治疗作用。FA和AD模型组小鼠的肠道菌群多样性降低,菌群构成较正常组发生了显著改变,而FMT可以逆转这种变化,使菌群趋近于健康状态。FMT治疗在FA和AD小鼠免疫稳态的维持中具有重要作用。

关键词：食物过敏特应性皮炎粪菌移植肠道菌群 PD-1 PD-L1 调节性T细胞树突状细胞

伴远处脏器转移非小细胞肺癌患者免疫治疗的预后模型建立及预后分析

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伴远处脏器转移非小细胞肺癌患者免疫治疗的预后模型建立及预后分...

作者：王敏中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

目的:晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常伴有远处脏器转移,且预后不佳。然而,缺乏稳定、有效的针对这类患者应用免疫治疗的预后指标。因此,我们的研究目的为探寻免疫治疗预后相关因素,建立伴远处脏器转移NSCLC... 详细信息

目的:晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常伴有远处脏器转移,且预后不佳。然而,缺乏稳定、有效的针对这类患者应用免疫治疗的预后指标。因此,我们的研究目的为探寻免疫治疗预后相关因素,建立伴远处脏器转移NSCLC患者的预后模型,来精准判别这类患者中使用免疫治疗的最佳群体。方法:回顾2018年6月至2021年6月在西京医院接受免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)单药或联合治疗的晚期NSCLC患者,共计100例。患者在行免疫治疗前被证实伴有远处脏器转移,收集患者基线临床特征,血常规和肿瘤学指标、影像学资料以及其它治疗和随访信息。随后使用X-tile软件和限制性立方条图(restricted cubic spline,RCS)确定临床指标的最佳截断值,而后基于单、多因素COX回归明确影响预后的相关指标,建立生存预后模型,采用Kaplan-Meier生存曲线分析依据模型所划分的高、中、低三个风险亚组患者的预后。并进一步基于筛选指标开发列线图和动态预测网页,并通过校准曲线(Calibration Plot)、一致性指数(C-index)等进行模型的评估。结果:在单因素分析中,年龄、身体质量指数(body-mass index,BMI)、东部肿瘤协作组表现状态(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status,ECOG PS)评分、年龄校正的Charlson合并症指数(age-adjusted Charlson Comorbidity Index,ACCI)、白细胞(white blood cell,WBC)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、中性粒细胞(absolute neutrophil count,ANC)、胃泌素释放肽前体(pro-gastrin-releasing peptide,Pro GRP)、白介素6(interleukin-6,IL-6)这9个因素与总生存率密切相关。多因素COX比例风险分析表明ECOG PS≥2(P23.77(P=0.003)、ACCI>8(P=0.004)、LDH>222(P=0.012)以及ANC(P=0.007)与总生存率显著相关。基于这5个预测因素开发列线图,列线图的C指数为0.81,95%CI为0.778-0.842;校准曲线也表示实际结果与预测结果基本一致;根据模型总评分(total point score,TPS)临界点,将患者分为高风险组(TPS>258)、中风险组(204

关键词：非小细胞肺癌免疫治疗远处脏器转移预后模型列线图总生存期

大脑双侧M1手区兴奋性变化与脊髓损伤运动功能恢复的相关性研究

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大脑双侧M1手区兴奋性变化与脊髓损伤运动功能恢复的相关性研究

作者：戴春秋中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

背景与目的脊髓损伤（Spinal Cord Injury,SCI）是一类好发于青壮年的灾难性疾病。研究表明SCI虽然损伤部位在脊髓,大脑初级运动皮层（M1区）早期即发生显著的结构重塑和电生理改变,常表现为下肢代表区兴奋性降低。通过电刺激等有创技... 详细信息

背景与目的脊髓损伤（Spinal Cord Injury,SCI）是一类好发于青壮年的灾难性疾病。研究表明SCI虽然损伤部位在脊髓,大脑初级运动皮层（M1区）早期即发生显著的结构重塑和电生理改变,常表现为下肢代表区兴奋性降低。通过电刺激等有创技术增强下肢区兴奋性可以显著促进下肢运动功能恢复。但由于M1下肢区位置较深,临床常用的无创兴奋性调控技术重复经颅磁刺激（Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation,r TMS）难以精准刺激导致对下肢运动功能恢复效果不佳,临床迫切需要新的有效刺激靶点。2020年Cell报道SCI患者M1手区亦可编码下肢活动,但由于M1手区兴奋性变化规律及与下肢运动功能恢复相关性和机制尚不明确,限制了r TMS进一步的临床应用。因此,明确SCI后双侧M1手区兴奋性变化及其与下肢运动功能恢复的相关性,将有望对SCI运动功能恢复效果提供新的r TMS靶点和思路。方法第一部分为回顾性研究。研究对象为西京医院康复医学科2017年1月至2022年12月住院的347例SCI患者的数据,及71名右利手健康对照的数据。在纳入SCI患者数据中提取基线数据,包括病程、年龄、性别、神经损伤平面、治疗措施、受教育程度等。同时在纳入SCI患者中提取双侧M1手区单脉冲经颅磁刺激（Single-pulse TMS,sp TMS）数据、运动指数、改良Ashworth评分（Modified Ashworth Score,MAS）、美国脊髓损伤协会损伤分级（American Spinal Injury Association impairment scale,AIS）、脊髓独立性评估（Spinal Cord Independence Measure,SCIM）、改良Barthel评分（Modified Barthel Index,MBI）等运动功能评估指标。对比SCI患者与健康对照差异,并将SCI后大脑M1手区兴奋性变化与对应时间点的运动功能指标、基线数据进行相关性分析,初步阐明假说。第二部分为横断面研究。研究对象为对2022年1月至2024年1月住院的54例SCI患者,同时根据纳入/排除标准招募33例健康对照。通过成对脉冲经颅磁刺激（Paired-pulse TMS,pp TMS）技术观察SCI患者双侧M1手区皮质兴奋性变化规律及与运动功能恢复相关性,验证第一部分试验结论及规律。同时pp TMS技术的常用指标包括短间隔皮质内抑制（Short-Interval Intracortical Inhibition,SICI）、长间隔皮质内抑制（Long-Interval Intracortical Inhibition,LICI）、皮质内易化(Intracortical Facilitation,ICF。研究证实ICF与运动皮层N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartatic Acid,NMDA）受体功能相关,SICI、LICI分别与γ氨基丁酸A（Gamma-aminobutyric Acid A,GABAA）受体和γ氨基丁酸B（Gamma-aminobutyric Acid B,GABAB）受体功能相关,因此,第二部分研究拟进一步通过pp TMS技术初步明确参与M1手区可塑性改变的受体机制。第三部分为队列研究。研究对象为2023年1月住院至2024年1月的SCI患者。在纳入SCI患者后分别于病程1 m（T1）、2 m（T2）测量检测指标,包括:通过pp TMS检测双侧M1手区SICI、ICF、LICI变化,同时记录运动指数、改良Ashworth评分、AIS分级、SCIM、改良Barthel评分等功能指标。通过pp TMS技术阐明SCI后不同时间节点M1手区可塑性改变规律,为临床干预时机提供参考。结果第一部分回顾性研究结果表明,SCI患者出现优势半球（Dominant Hemisphere,DH）侧M1手区皮质脊髓兴奋性（Corticospinal Excitability,CSE）减少,且双侧M1手区CSE失衡程度与SCI患者的日常生活活动（Activities of Daily Living,ADL）能力和肢体运动功能,尤其是下肢运动功能相关。多元线性回归分析证实,双侧M1手区CSE失衡程度为影响ADL能力变化的影响因素。且上述相关性更适用于0-6 m、AIS-A级和非颈段损伤的SCI患者。综上,M1手区CSE失衡程度越接近健康对照,患者下肢运动功能及ADL能力评分越高。第二部分横断面研究结果表明,相较于健康对照,SCI患者双侧M1手区皮质兴奋性均下降,其中ICF指标下降最多。健康对照DH侧M1手区皮质兴奋性（SICI、ICF、LICI）高于非优

关键词：脊髓损伤下肢运动功能日常生活活动能力经颅磁刺激无创神经调控

老年患者腰椎内固定术后椎体骨密度变化及其对脊柱融合影响的临床研究

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老年患者腰椎内固定术后椎体骨密度变化及其对脊柱融合影响的临床...

作者：刘趁心中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

第一部分:胸腰椎内固定患者的骨质疏松发生率和临床分布特征目的:观察胸腰椎内固定手术患者中的骨质疏松发生率及其不同病种的分布特征。方法:回顾性分析2015年1月1日到2019年1月1日在西京医院骨科脊柱二科2组接受胸腰椎内固定手术治疗... 详细信息

第一部分:胸腰椎内固定患者的骨质疏松发生率和临床分布特征目的:观察胸腰椎内固定手术患者中的骨质疏松发生率及其不同病种的分布特征。方法:回顾性分析2015年1月1日到2019年1月1日在西京医院骨科脊柱二科2组接受胸腰椎内固定手术治疗、40岁以上的患者329例。术前使用双能X线吸收法(DXA)测量患者腰椎骨密度值(BMD),并根据中国老年学学会骨质疏松委员会(OCCGS)骨质疏松诊断标准,判断是否存在骨质疏松:骨量正常(T>-1.0 SD)、骨量减少(-1.0SD≥T>-2.0 SD)和骨质疏松(T≤-2.0 SD)。分析骨质疏松在不同性别、年龄、疾病中的临床分布特征。结果:329例患者的平均BMD为0.913±0.199g/cm。骨量正常患者137例(41.6%),骨量减低患者81例(24.6%),骨质疏松患者111例(33.8%)。在接受脊柱内固定手术的患者中,女性的骨质疏松发生率显著高于男性(41.86%vs 18.4%,P0.05);D组中,邻近第一节段椎体BMD显著低于术前(P0.05);E组的各椎体和术前值相比均无显著性差异(P>0.05)。在获得1年随访的41例患者中,32例患者在3个月时完成融合,4例在6个月时获得融合,4例在12个月时获得融合,1例患者未融合经翻修手术再次植骨后获得融合。术后3个月时未完成融合的9例患者,其腰椎BMD丢失程度显著高于融合患者(0.114±0.024 g/cm2 vs 0.083±0.013 g/cm2,P<0.001)。结论:老年

关键词：脊柱手术骨密度骨质疏松发生率腰椎退行性病变腰椎融合

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囊腔性肺癌相关特征及危险因素分析

囊腔性肺癌相关特征及危险因素分析

作者：席杭天中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:肺癌在我国发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首,特别是近年来肺癌发病年轻化趋势显著,严重危害人民生命健康,加重社会医疗卫生经济负担,已成为一个备受社会关注的公共卫生问题。WHO CANCER TOMORROW公布的肺癌预测数据显示2020-2... 详细信息

研究背景:肺癌在我国发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首,特别是近年来肺癌发病年轻化趋势显著,严重危害人民生命健康,加重社会医疗卫生经济负担,已成为一个备受社会关注的公共卫生问题。WHO CANCER TOMORROW公布的肺癌预测数据显示2020-2040年我国40岁以上人群肺癌发病率及死亡率呈显著上升趋势,而40岁以下人群整体呈现下降趋势。我国肺癌患者5年生存率仅为19.7%,大约70%的肺癌患者在诊断时已处于肺癌晚期阶段,不能进行外科根治性手术治疗,而早期诊断并治疗可有效提高患者的预后情况。早期肺癌主要表现为肺结节,影像学可见纯磨玻璃结节、亚实性结节及实性结节等,但在这些肺结节中约2.2%的肺癌在影像学上表现为囊腔形态,而这一形态的肺癌经常被漏诊、误诊,在一项对荷兰-比利时随机对照肺癌筛查试验(Dutch-Belgian randomized controlled LDCT lung cancer screening trial,NELSON)漏诊病例的回顾性研究显示,22.7%的漏诊病例影像学表现为囊腔性病灶。近年来人工智能虽然对于肺内磨玻璃结节、实性结节等的图像分割、结节识别、肺癌诊断具有较高准确率,但对肺内表现为囊腔形态的肺癌的检出率显著低于非囊腔性肺癌。因此准确识别并判断肺内囊腔性病灶,避免漏诊和误诊对于人群中早期诊断及患者预后生存、改善肺癌在人群中的致死、在家庭中因病致贫中意义重大。囊腔性肺癌(Lung cancer associated with cystic airspace,LCCA)与非囊腔性肺癌(non-LCCA)患者在人群中在性别、吸烟史等方面存在差异,探讨分析这两种类型肺癌之间人群的差异,有助于囊腔性肺癌人群的准确识别和肿瘤诊断。囊腔性肺癌早期诊断难度较高,漏诊、误诊率高,多数患者诊断时肿瘤病理分级恶性程度较高,因此分析囊腔性肺癌相关特征及其危险因素对于准确识别囊腔性肺癌,提高人群对这一类型肺癌及其危险因素的认识对疾病的早期发现具有重要意义。研究显示结节的密度、体积、质量及其随时间的变化可以作为恶性概率评估的早期影像学标志物,因此探索性使用影像学定性、定量特征分析囊腔性肺癌中浸润性腺癌与非浸润性腺癌,分析不同浸润程度囊腔性肺腺癌人群及影像学特征。目的:本研究通过回顾性收集恶性肺结节中诊断为囊腔性肺癌与非囊腔性肺癌患者的资料,了解肺结节暨早期肺癌患者的基本特征,依据肺结节在影像学上是否合并囊腔将肺癌分为囊腔性肺癌和非囊腔性肺癌,探讨囊腔性肺癌与非囊腔性肺癌患者之间的人群特征、影像学及病理学差异,分析其影响因素;同时针对囊腔性肺癌病理类型中的囊腔性肺腺癌,探索性分析浸润性囊腔性肺腺癌与非浸润性囊腔性肺腺癌的人群特征、影像、病理学差异及其影响因素。囊腔性肺癌在肺癌中所占比例较小,但我国肺癌人群基数庞大,同时其病理恶性程度高,患者人群生活质量、预后生存较差,家庭疾病负担重,目前已经成为了一个严重影响我国居民健康的公共卫生问题。本研究重在探讨囊腔性肺癌患者相关危险因素,为今后肺癌高危人群中囊腔性肺癌的识别与诊断提供证据支撑,早期诊治并改善患者人群疾病负担及医疗经济社会压力。方法:收集2017年1月至2022年1月就诊于西京医院呼吸内科肺结节门诊的肺结节及早期肺癌患者,纳入研究共531例患者580个肺结节(恶性507个,良性73个)。(1)分析恶性肺结节患者人群特征、影像以及病理特点;(2)分析人工智能辅助肺结节诊断软件对于囊腔性结节与非囊腔性结节的检出差异;(3)分析囊腔性肺癌与非囊腔性肺癌患者人群、影像学、病理等特征,多因素logistic回归分析囊腔性肺癌相关危险因素;(4)探索性分析囊腔性肺癌与良性囊腔性疾病人群特征差异,对比囊腔性肺腺癌不同恶性程度的患者的人群特征,影像学定量、定性特征,多因素logistic回归探索不同浸润程度腺癌的危险因素。结果:(1)恶性肺结节中,女性患者比例较高(66.5%),40-70岁年龄组占比最高(84.5%),患者群体中不吸烟者比例高达75.1%,同时油烟接触史比例较高(63.3%,321/507)。影像学特征中肺癌所在肺叶以右肺上叶居多(37.7%,191/507),恶性结节中混杂性结节(Mixed ground-glass nodule,m GGN)占比56.0%,恶性肺结节密度中位数为-506Hu,另外病理类型中腺癌比例达到98%,且以早期为主。(2)人工智能辅助肺结节诊断软件对于肺结节检出率达到97.1%,但对囊腔性结节的识别能力欠佳,囊腔性肺结节检出率仅为78.0%,而非囊腔性结节检出率为98.9%。(3)囊腔性肺癌与非囊腔性肺癌特征差异显著,囊腔性肺癌患者中,男性占比60.0%,吸烟与不吸烟人群比例相当(51.1%:48.9%),有油烟接触史的患者比例为42.2

关键词：肺癌囊腔性肺癌浸润低剂量CT 危险因素

HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的临床意义及基础研究

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HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的临床意义及基础研究

作者：姜月中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

目的:在临床上,乳腺癌(Breast Cancer,BC)比肺癌更普遍,在女性的恶性肿瘤发病率中也是第一位。其中,蛋白受体人表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2)扩增或HER2/neu过度表达约占25–30%。HER2阳性在过去... 详细信息

目的:在临床上,乳腺癌(Breast Cancer,BC)比肺癌更普遍,在女性的恶性肿瘤发病率中也是第一位。其中,蛋白受体人表皮生长因子受体2(Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2)扩增或HER2/neu过度表达约占25–30%。HER2阳性在过去代表着乳腺癌预后差,这种分子分型的一大特点是恶性程度高,易转移。但曲妥珠单抗问世之后,局面发生扭转。曲妥珠单抗是一种靶向HER2受体的重组DNA的人源化Ig G1单克隆抗体,该抗体于1998年在美国获得食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准。HER2该药与一线化疗同时使用,可显著延长患者无进展生存期,并改善总体生存率,这奠定了该药在HER2阳性BC治疗中的地位。但在广泛的使用过程中,仍观察到约60%的患者存在不同程度的治疗不敏感。研究发现HER2通路下游的磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)的突变使得途径重新激活可能是导致耐药的原因之一。然而PIK3CA(Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase,catalytic subunit alpha,胞内磷脂酰肌醇激酶α催化亚亚基)突变是否与HER2阳性BC使用曲妥珠单抗后的生存相关,仍旧存在较大争议。本研究通过收集西京医院2016年1月1日至2019年12月31日的初治HER2阳性BC且既往检测PIK3CA基因突变的患者,分析患者PIK3CA突变与新辅助化疗联合曲妥珠单抗疗效及生存的相关性。尽管既往有很多研究探索了HER2阳性BC中不同的PI3K抑制剂使用情况,但几乎所有研究都由于副反应大或临床疗效不足而停滞。随着PI3K抑制剂阿培利司通过美国FDA批准上市,能否在HER2阳性BC中使用该药也成为热点话题。因此我们将PI3K抑制剂与抗HER2药物联用来增强对肿瘤的抑制能力。在纳米技术的发展过程中,由于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA)具有较小的系统毒性以及良好的安全性,已被美国FDA和欧洲药品管理局批准用于人体的各种药物输送系统,是最成功的生物可降解聚合物之一。我们试图通过PLGA结合选择性PI3K抑制剂阿培利司与经典的抗HER2药物曲妥珠单抗两种药物来增强药物对肿瘤细胞的杀伤能力,同时降低PI3K抑制剂的毒副反应。方法:1.纳入2016年1月1日至2019年12月31日的初治HER2阳性BC且既往检测PIK3CA基因突变的患者。收集患者信息包括年龄、婚姻状态、怀孕、流产、生育、绝经情况、肿瘤临床T分期、N分期、WHO组织学分级、ER状态、PR状态、ki67指数、手术情况、蒽环及恩度的使用情况、PIK3CA突变情况、是否达到病理完全缓解(pathologic complete response,p CR)以及生存情况。通过logstic回归分析评估术后达到pCR的影响因素;2.使用Kaplan-Meier plotter提取在HER2阳性BC患者中,PI3K p110a蛋白表达与生存的关系并绘制生存曲线,并使用本研究的数据通过乘积限法估计病人生存情况,检验方法为log-rank检验。后通过COX回归评估影响生存率的因素。3.使用Phospho-Akt(Ser473)抗体对野生型和突变型患者的组织蜡块进行免疫组织化学染色并评分,采用Mann-Whitney U检验分析两组免疫组化结果差异;4.采用乳化-溶剂挥发法制备联合曲妥珠单抗及阿培利司的PLGA纳米粒子Ap-TraNPs,并通过马尔文粒度分析仪及透射电镜分析制备Ap-Tra-NPs,最后通过高效液相色谱仪及BCA蛋白定量检测试剂盒分析连中药物的包封率及载药率;5.采用CCK8法分析Ap-Tra-NPs对SK-BR-3乳腺癌细胞的杀伤能力。(所有检验均为双尾检验,p<0.05认为有统计学显著性)结果:1.本次研究共纳入156例病人。卡方检验结果提示T分期越高,N分期越高的患者以及PIK3CA突变更不容易达到p CR。以新辅助化疗后达到p CR为事件终点,单因素logistic回归结果显示患者的T分期越高,N分期越高,在新辅助化疗后到达p CR的可能性就越小。使用多因素logistic向后逐步回归方法分析,最终模型包含T、N分期及PIK3CA突变。其中PIK3CA突变p值为0.036,OR值为0.37,95%CI(Confidence interval,置信区间)为0.15-0.94。2.使用本研究的数据绘制生存曲线同样显示PIK3CA突变的患者生存情况较未突变者更差。选择目标蛋白PI3K p110a,以全因死亡作为最终事件绘制生存

关键词：乳腺癌 PIK3CA 生存 PLGA 纳米靶向给药系统曲妥珠单抗阿培利司

早期三阴型乳腺癌根治术后放疗获益人群及基于免疫检查点基因预后标志物的探索

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早期三阴型乳腺癌根治术后放疗获益人群及基于免疫检查点基因预后...

作者：刘靖宜中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:三阴型乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)以及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)表达均为阴性的乳腺癌,具有高度的侵袭性,局部复发和远处转移更为常见。化疗、手术联合术后放疗是TNBC患者的标准治疗方案,但疗效及预后均差于其它亚型。并且由于内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗对TNBC并不奏效,因此,优化现有治疗方案以及探索新的治疗方向迫在眉睫。放射治疗对降低TNBC患者术后局部复发率和总死亡率具有重要的辅助治疗价值,然而其在早期(TN)乳腺癌根治术后的作用一直存在争议,TNBC亚型是否为早期患者PMRT的高危因素亦不明确。目前早期TNBC根治术后是否必须辅以放射治疗尚无高级别证据。因此本研究的第一部分基于SEER数据库及西京医院临床数据来评估根治术后放疗在早期(TN)TNBC患者中的应用价值。尽管早期TNBC患者根治手术联合放化疗的方案在不断进步,但仍有40%的患者在治疗后出现局部复发及疾病进展。最新研究显示TNBC患者可能从联合免疫的治疗中进一步获益,然而总览免疫检查点抑制剂在TNBC的临床研究结果,患者的病理缓解率仅为5%-23%,因此迫切的需要能够有效反应TNBC患者免疫状态并为预测免疫治疗反应提供指导的生物标志物。在第二部分研究中,我们通过对TCGA和METABRIC两个数据库中TNBC患者免疫检查点基因表达的数据分析,构建能够个体化预测TNBC患者免疫状态及预后的免疫检查点基因标签,并验证其预测效能。研究方法:第一部分本研究将符合纳入标准的患者分为根治术后放疗(PMRT)组和无放疗(no-PMRT)组,采用Pearson卡方检验比较两组患者的基线特征,并通过倾向性评分匹配分析平衡两组患者基线特征。以总生存(overall survival,OS)和乳腺癌特异性生存(breast cancer-specific survival,BCSS)作为研究终点,绘制两组患者的生存曲线,并通过Log-rank检验比较其差异;采用单、多因素Cox风险回归模型寻找与早期(TN)TNBC患者OS及BCSS预后相关的独立危险因素。根据肿瘤T分期及淋巴结转移个数进一步行亚组分析,并在西京医院队列中进行验证。第二部分从TCGA和METABRIC数据库中提取TNBC患者的临床及转录组数据。筛选出TNBC组织中差异表达的免疫检查点基因,并通过GO和KEGG分析探索其潜在功能。采用单因素Cox及LASSO Cox回归分析筛选出与TNBC预后紧密相关的免疫检查点基因,并获得其风险系数,以构建免疫检查点基因标签。进一步分析该免疫检查点基因标签与患者的免疫状态及临床特征的相关性。并采用Kaplan Meier生存曲线和受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线法评估该免疫检查点基因标签预测的准确性及稳定性。此外,选取西京医院30例TNBC患者术后病理组织切片,对上述分析结果行免疫组化(immunohistochemical,IHC)验证。研究结果:第一部分SEER数据库中纳入患者共3133例,中位随访时间为51个月。其中1011例行辅助PMRT,2122例未行辅助PMRT(no-PMRT)。生存分析结果显示PMRT并不能改善早期(TN)TNBC患者的OS(P=0.095)及BCSS(P=0.102)。亚组分析结果显示,PMRT仅可改善T期患者的OS(HR=0.74,95%CI:0.60-0.92,P=0.005)及BCSS(HR=0.77,95%CI:0.61-0.96,P=0.021)。T期患者辅助PMRT并不能带来生存获益(PMRT ***-PMRT,OS:HR=0.93,95%CI:0.60-1.45,P=0.751;BCSS:HR=0.85,95%CI:0.50-1.46,P=0.565)。在西京医院队列中也得到了相同的结果,即仅TN期的TNBC患者可从辅助PMRT治疗中带来OS及BCSS获益。第二部分基于TCGA数据库中TNBC免疫检查点基因的表达数据,共筛选出20个差异表达免疫检查点基因,其中表达上调的基因19个,下调的1个。GO分析结果显示这些基因在T细胞活化、正向调控淋巴细胞活化、正向调控白细胞活化方面显著富集。KEGG分析结果表明,差异表达的免疫检查点基因富集于细胞黏附分子通路、抗原提呈通路等。通过单因素Cox和LASSO Cox回归分析,筛选出3个与TNBC预后紧密相关的基因(PDCD1LG2、KIR3DL2和PDCD1

关键词：三阴型乳腺癌根治术后放疗 SEER数据库免疫治疗免疫检查点基因 TCGA数据库