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肝癌伽玛刀治疗患者疾病不确定感和社会支持的相关性

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现代消化及介入诊疗 2019年第A2期24卷 2566-2567页

作者：吴秀芳中国人民解放军海军军医大学附属长海医院上海200081

目的探讨肝癌伽玛刀治疗患者疾病不确定感与社会支持相关性。方法采取便利抽样方法,采用2018年5月至2018年7月在我院放疗科接受伽玛刀治疗的105例肝癌为研究对象,填写一般资料情况调查表,患者疾病不确定感量表及社会支持评定量表,采... 详细信息

目的探讨肝癌伽玛刀治疗患者疾病不确定感与社会支持相关性。方法采取便利抽样方法,采用2018年5月至2018年7月在我院放疗科接受伽玛刀治疗的105例肝癌为研究对象,填写一般资料情况调查表,患者疾病不确定感量表及社会支持评定量表,采用配对t检验与方差分析患者不确定感的影响因素及疾病不确定感与社会支持的相关性。结果本组患者疾病不确定感得分(85.08±15.00)分,处于中等水平,社会支持得分(42.93±9.14)分,处于高水平。结论护理人员应关注肝癌伽玛刀治疗患者的疾病不确定感,提供有效的社会支持,以降低患者的疾病不确定感。

关键词：肝癌伽马刀治疗疾病不确定感社会支持相关性

恶性腹水上清中FGF21通过FGFR1/AKT通路促进胃癌细胞迁移及机制研究

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恶性腹水上清中FGF21通过FGFR1/AKT通路促进胃癌细胞迁移及机制研...

作者：郝智彬中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景和目的:胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别占所有恶性肿瘤的第2位和第3位,晚期比例高达80%,5年生存率不足10%。胃癌腹膜转移及其合并恶性腹水是胃癌患者的主要死因之一。目前胃癌腹膜转移的临床治疗... 详细信息

研究背景和目的:胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率分别占所有恶性肿瘤的第2位和第3位,晚期比例高达80%,5年生存率不足10%。胃癌腹膜转移及其合并恶性腹水是胃癌患者的主要死因之一。目前胃癌腹膜转移的临床治疗效果较差,确切机制尚未完全阐明,对于腹膜转移的分子机制亟待进一步研究。和胃癌相比,卵巢癌腹水经常被当作恶性肿瘤腹水微环境研究的典型对象,这可能和卵巢癌特殊的转移倾向性有关。现有的研究认为恶性腹水微环境是一个免疫抑制和代谢紊乱的微环境,各种不同的非肿瘤细胞和细胞因子对肿瘤细胞本身起到不同的作用,这直接导致了胃癌伴腹膜转移的生存期比卵巢癌更短,因此研究腹水对胃癌细胞生物学行为的影响具有十分重要的意义。成纤维细胞生长因子21(Fibroblast Growth Factor 21,FGF21)是生物细胞中一种调控胚胎发育、组织再生、肿瘤进展和代谢稳态的蛋白。FGF21激活FGFR信号通路来调控肿瘤细胞的功能,但在胃癌恶性腹水上清中FGF21的作用未见报道。细胞迁移是腹水游离癌细胞从原发灶游出再在腹膜上产生转移灶的关键过程,我们的研究旨在探究胃癌腹水上清中FGF21对胃癌细胞迁移能力的影响,并找到潜在的分子靶点及阐明下游机制,为胃癌伴恶性腹水的精准治疗提供理论依据。研究方法:1、临床腹水标本收集:收集2021年1月1日至2023年2月1日在我院就诊的胃癌腹水标本,所有患者均有病灶病理报告证实为胃癌,同时伴腹腔积液,且腹水脱落细胞学实验检查检测到肿瘤细胞,排除合并其他恶性肿瘤、腹腔感染的患者,所有腹水标本均在患者接受静脉化疗或腹腔灌注治疗前收集获得。同时收集同一时期我院感染科收治的肝硬化腹水作为对照腹水。2、体外细胞实验:标本获取后24小时内及时处理标本,分离出腹水上清。梯度腹水上清处理胃癌细胞HGC27和MGC803 72小时后,进行细胞划痕实验及Transwell实验检测细胞迁移能力,通过Real-time PCR和蛋白印迹实验(Western blot,WB)检测细胞迁移标志物的表达情况。3、裸鼠体内实验:使用HGC27细胞株构建裸鼠皮下荷瘤模型,定期在荷瘤皮下进行腹水注射,14天后收取肿瘤组织进行H&E和免疫组化染色,体内验证腹水促进胃癌细胞迁移标志物的表达情况。4、腹水4D-label Free蛋白组学:选用4例非恶性肿瘤患者的腹水上清为对照组,选用4例恶性肿瘤患者的腹水上清为实验组,进行蛋白组学分析,质量控制后进行蛋白含量差异分析和信号通路富集分析,明确在恶性腹水上清中含量高的蛋白。5、FGF家族ELISA检测:将收集到的胃癌恶性腹水上清及对照组上清进行ELISA检测FGF家族的含量,并且取3例代表性的胃癌患者恶性腹水及外周血血清检测FGF21含量,探究FGF21在不同体液环境中含量情况,并生信分析FGF21及其受体在TCGA胃癌患者中的表达情况。6、腹水上清转录组测序:转录组测序分析胃癌腹水上清处理胃癌细胞前后,胃癌细胞基因的表达差异,发现FGF21的表达差异较大。利用q PCR和WB在基因转录层面和蛋白水平上分别验证FGF21的表达,同时利用ELISA检测体外培养的胃癌细胞上清中FGF21的含量变化。7、生信分析和体外验证:生信分析FGF21受体与细胞迁移标志物的关系,将重组人源FGF21蛋白添加入胃癌细胞的体外培养体系中,利用划痕实验、Transwell实验、q PCR、WB验证细胞迁移相关标志物的表达。8、siRNA干扰实验:利用小干扰RNA(small interfering RNA,si RNA)技术下调胃癌细胞HGC27和MGC803的FGF21表达,q PCR和WB检测沉默效率,利用Transwell实验验证FGF21下调后对细胞迁移的影响,并通过q PCR和WB检测细胞迁移标志物的表达。9、FGFR1/AKT信号通路机制研究:通过WB验证FGF21对于AKT通路的激活作用和FGFR1受体的激活,使用AKT抑制剂GSK690693下调AKT通路后检测蛋白表达和磷酸化的变化,再利用Transwell实验验证细胞迁移能力的变化。结果:1、本研究共纳入27例胃腺癌患者腹水标本,和4例非胃癌患者腹水标本,所有胃腺癌患者均有病理报告证实为胃癌,非胃癌患者经过3次及3次以上腹水脱落细胞学检查无癌细胞并且其他临床病理特征无肿瘤提示。所有患者的标本收集、使用均遵守赫尔辛基宣言,并通过长海医院伦理委员会批准。2、RT-PCR、WB实验显示,胃癌恶性腹水上清可以促进细胞迁移标志物Fibronectin的表达,抑制细胞粘附蛋白E-cadherin的表达,并且Transwell实验证实胃癌恶性腹水上清可以促进胃癌细胞的体外迁移侵袭(P<0.05)。3、在裸鼠皮下荷瘤模型中,胃癌腹水上清的局部注入也可以促进Fibronectin的表达(P<0.05),并抑制细胞链接E-cadherin的表达(P<0.05

关键词：胃癌腹膜转移恶性腹水肿瘤微环境 FGF21 FGFR1

肠道微生态变化对局部进展期直肠癌患者放疗敏感性的预测作用

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肠道微生态变化对局部进展期直肠癌患者放疗敏感性的预测作用

作者：潘安福中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景结直肠癌(CRC)是人类最常见的癌症之一,总死亡率很高。根据国际癌症研究机构(IARC)的报告,2020年全球CRC发病率位居第三位、死亡率位居第二位,约占全球所有新发癌症病例的10%。国内直肠癌的发病率占比高,且25%的病例在初步诊断... 详细信息

研究背景结直肠癌(CRC)是人类最常见的癌症之一,总死亡率很高。根据国际癌症研究机构(IARC)的报告,2020年全球CRC发病率位居第三位、死亡率位居第二位,约占全球所有新发癌症病例的10%。国内直肠癌的发病率占比高,且25%的病例在初步诊断时已处于晚期。术前新辅助放化疗(nCRT)是局部进展期直肠癌(LAR C)患者有效的治疗方案,可降低局部复发率、提高R0切除率、提高保肛率,甚至部分患者可以达到保留器官。但对nCRT不敏感的患者,不仅肿瘤得不到很好的抑制,更要遭受放疗带来的副作用。目前临床没有可用的预测LARC患者nCRT敏感性的指标,一些转录及血清学预测指标效果不佳。我们迫切需要探索能够有效预测LARC患者nCRT敏感性的生物标志物。由于肠道微生物群与肠道肿瘤的空间接近性而备受关注。目前已证实LARC患者粪便样本中的微生物群与健康个体不同,这些差异微生物群是直肠癌启动和发展的重要病原学元素,也被证实与LARC患者nCRT反应相关。那么,肠道微生物群是如何参与肿瘤退缩或进展的演变,这是本研究旨在探讨的问题。研究目的探讨肠道微生物群与LARC患者nCRT敏感性的相关性,筛选差异显著的肠道微生物群,找到具有预测效能的生物标志物。研究方法1.入组病例:采用前瞻性队列研究的方法,入组海军军医大学第一附属医院肛肠外科自2021年10月至2022年10月期间临床前分期为II-III期拟行术前新辅助放化疗的直肠癌患者及健康家属。纳入标准:(1)实验组:1)完全知情并愿意签署知情同意书;2)年龄18-70岁,男女不限;3)ECOG体力活动状态0-1;4)组织学病理证实为直肠癌,病灶位于肛缘12cm以内;5)影像学检查未见转移病灶;经过研究人员的综合评估,适合进行新辅助放化疗;6)足够的器官功能以耐受治疗和研究程序。(检测结果必须在正常范围内:血红蛋白≥90g/L,中性粒细胞计数≥1.5×109/L,血小板计≥100×109/L,肝功能(谷丙转氨酶≤2.5*正常上限(ULN),总胆红素≤1.5*ULN),肾功能(血清肌酐≤1.5*ULN)。)。(2)对照组:1)完全知情并愿意签署知情同意书;2)年龄18-70岁,男女不限;3)经调查人员评估,经临床症状、体征、实验室检查和影像学评估,无任何恶性肿瘤;4)化验结果均在正常范围内,包括血、尿、便、生化等。排除标准:1)5年内有其他恶性肿瘤病史(宫颈癌原位癌治愈及皮肤基底细胞癌除外);2)合并其他代谢性疾病(如2型糖尿病、炎症性肠病等);3)腹部手术史可能影响微生物组分析;4)严重的活动性感染;5)人类免疫缺陷病毒、梅毒螺旋体、结核杆菌等感染史;6)在粪便取样前4周内接受任何类型的抗肿瘤治疗或照射;7)粪便采样前4周内服用任何抗生素,益生菌,类固醇,免疫抑制剂等。2.样本采集:使用一次性粪便收集管留存新鲜粪便3g,在新辅助放化疗期间收集患者粪便样本5次(T1:新辅助放疗第1次前3天内、T2:新辅助放疗第7次、T3:新辅助放疗第14次、T4:新辅助放疗第25次、T5:新辅助化疗结束后3天内)。健康人群收集粪便样本1次。3.测序分析:基于16SrRNA测序方法,比较实验组与对照组的肠道微生物群差异;根据nCRT后mrTRG/TRG评分将实验组分为敏感组和抵抗组,对两组临床数据及肠道微生物群组成进行差异分析。4.构建预测模型:基于16SrRNA测序筛选出的差异菌群,构建具有预测效能的肠道微生物模型。研究结果1.共24例局部进展期直肠癌患者和24例健康人入组研究,根据nCRT后mrTRG/TRG评分将实验组分为敏感组(n=8)和抵抗组(n=16)。敏感组中的cT分期以T2-3为主,直肠筋膜受累均为阴性;抵抗组中cT分期多为T3-4,一半患者提示直肠筋膜受累阳性。本研究发现基线水平敏感组中cT分期较抵抗组早(P=0.039),直肠筋膜受累较抵抗组少(P=0.05)。其余一般资料的对比,差异均无统计学意义。抵抗组基线BMI(23.22±3.08),放化疗后患者的BMI(22.62±2.68)显著降低(P=0.039),可能提示在新辅助放化疗期间体重降低与放疗抵抗相关。2.局部进展期直肠癌患者组优势菌门为厚壁菌门(53.59%)、拟杆菌门(17.31%),对照组优势菌门为厚壁菌门(74.23%)。在菌属的水平上,发现局部进展期直肠癌患者组拟杆菌属(Bacteroides)富集最高,约占10.29%,其次为埃希氏杆菌-志贺氏杆菌属(Escherichia-Shigella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)。对照组中经黏液真杆菌属(Blautia)富集最高,约占10.15%,其次为栖粪杆菌属(Faecalibact erium)。通过微生物α多样性分析,发现局部进展期直肠癌患者组比对照组微生物群落丰度高、多样性更高,但两组之间α多样性无统计学差异(P>0.05)。使用PCoA(主坐标分析),基

关键词：局部进展期直肠癌新辅助放化疗肠道微生物敏感性

直肠癌新辅助治疗后手术或非手术器官保留策略的肿瘤学及功能学结局分析研究

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直肠癌新辅助治疗后手术或非手术器官保留策略的肿瘤学及功能学结...

作者：金路中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

背景对于局部进展期直肠癌,术前新辅助放化疗+全直肠系膜切除术+术后辅助化疗是目前的标准治疗模式。尽管病人的生存预后得到改善,但全直肠系膜切除术具有一定的致死率,病人术后往往会出现泌尿、性、肠道功能不全问题及直肠低位前切除... 详细信息

背景对于局部进展期直肠癌,术前新辅助放化疗+全直肠系膜切除术+术后辅助化疗是目前的标准治疗模式。尽管病人的生存预后得到改善,但全直肠系膜切除术具有一定的致死率,病人术后往往会出现泌尿、性、肠道功能不全问题及直肠低位前切除综合征。这些问题均严重影响了病人的生活质量。术前通过直肠指诊、肠镜及影像学检查,临床医师可以判断肿瘤退缩程度。部分病人在新辅助放化疗后可以达到临床完全缓解,即术前临床检查结果未有肿瘤残留的迹象。在不使生存结局受损的前提下,对缓解良好的病人采用保留直肠的器官保留策略,这将会实现最理想的结局。目前的器官保留策略主要有局部切除术及等待观察策略。研究结果已表明,局部切除术或等待观察策略的长期肿瘤学结局可与根治性手术的结局相当。但局部切除术后会引发肛门疼痛、切口裂开等问题,且等待观察策略的复发风险较高,复发还可能会增加远处转移的风险。总而言之,尽管器官保留策略是病人的巨大福音,但目前针对其的研究仍然较少,其疗效及适用人群尚未明确。这些问题仍有待进一步探索。目的(1)探究直肠癌新辅助治疗后局部切除术的肿瘤学及功能学结局,并探究其应用价值及适用人群。此外,还探究了影响局部切除术后局部复发的因素。(2)探究直肠癌新辅助治疗后非手术治疗等待观察策略的肿瘤学及功能学结局及影响等待观察策略局部再生的因素,并探究近临床完全缓解病人通过延长等待时间而实施等待观察策略的疗效。方法(第一部分)收集2010-2022年期间长海医院肛肠外科实施新辅助放化疗后达到临床完全缓解或近临床完全缓解后接受局部切除术或根治性手术病人的临床资料进行回顾性分析。研究主要终点为肿瘤特异性生存率、无病生存率、局部复发率及远处转移率。采用Cox比例风险回归模型探究影响局部切除术后局部复发的因素。(第二部分)收集2010-2022年期间长海医院肛肠外科实施新辅助放化疗后达到临床完全缓解或近临床完全缓解后接受等待观察策略病人的临床资料进行回顾性分析。同时收集了同时期我院实施新辅助放化疗后接受全直肠系膜切除术且术后病理结果提示病理学完全缓解病人的临床资料。研究主要终点为肿瘤特异性生存率、非局部再生无病生存率、局部复发率及远处转移率。采用Cox比例风险回归模型探究影响等待观察策略局部复发的因素。两部分均采用采用直肠低位前切除综合征量表对病人的术后肛门功能进行评估,均采用Kaplan-Meier曲线进行生存分析,生存分析组间比较采用log-rank检验。双侧检验P放疗剂量、新辅助治疗模式、术前化疗次数等基线资料上有差异。总体上,两组间病人基线资料平衡。经过中位时间30个月的随访,局部切除术组有2例(3.3%)病人死亡,共有10例(16.4%)病人发生了局部复发或转移。经过中位时间54个月的随访,根治术组共有16例(13.4%)病人死亡,共20例病人(16.8%)发生了局部复发或转移。局部切除术后共有8例病人顺利完成了补救性手术,最终有52例病人保留了器官,器官保留率为85.2%。局部切除术及根治手术组的3年肿瘤特异性生存率分别为97.5%及96.4%(P=0.378),3年总生存率分别为97.5%及95.5%(P=0.382),3年无病生存率分别为76.8%及84.7%(P=0.559),3年非局部再生无病生存率分别为86.2%及84.7%(P=0.615)。两组的3年局部复发率分别为15.7%及4.2%(P=0.017),3年远处转移率分别为9.6%及12.6%(P=0.327)。局部切除术组有40例未发生综合征(80%),10例发生了轻度综合征(20%),无重度综合征发生;根治手术组有21例未发生综合征(34.4%),21例发生了轻度综合征(34.4%),19例发生了重度综合征(31.1%)(P<0.001)。多因素分析结果显示,仅病理学肿瘤退缩分级≥2级是影响局部切除术后局部复发的独立因素(P=0.017,风险比17.208,95%置信区间1.649-179.547)。(第二部分)研究共纳入了76例等待观察策略病人以及106例根治手术后病理学完全缓解的病人。等待观察组有临床完全缓解病人44例,近临床完全缓解病人32例。两组在性别、年龄、新辅助治疗前肿瘤病灶大小及距肛缘距离、新辅助治疗前肿瘤占肠腔周径、新辅助治疗前临床分期、新辅助治疗模式上分布有差异。经过中位时间37个月的随访,等待观察组有3例(3.9%)病人死亡。16例病人(21.1%)发生了局部复发或转移。等待观察组中,临床完全缓解组与近临床完全缓解组的3年肿瘤特异性生存率均为100%(P=0.317),两组的3年局部复发率分别为15.7%及13.8

关键词：直肠癌新辅助放化疗临床完全缓解器官保留策略局部切除术等待观察

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原发性肝脏神经内分泌肿瘤42例临床分析

中国普通外科杂志 2023年第1期32卷 148-153页

作者：彭联威施长鹰张向化周华邦伍路张蜀豫张彩虹中国人民解放军海军军医大学第三附属医院肝外四科上海201805

背景与目的:原发性肝脏神经内分泌肿瘤(PHNEN)临床罕见、误诊率高。本文通过分析中国人民解放军海军军医大学第三附属医院收治的42例PHNEN的临床资料,探讨PHNEN的临床病理特点、治疗及预后,以期提高对该病的认识和诊治水平。方法:回顾... 详细信息

背景与目的:原发性肝脏神经内分泌肿瘤(PHNEN)临床罕见、误诊率高。本文通过分析中国人民解放军海军军医大学第三附属医院收治的42例PHNEN的临床资料,探讨PHNEN的临床病理特点、治疗及预后,以期提高对该病的认识和诊治水平。方法:回顾性分析2008年1月—2020年12月间收治的42例PHNEN患者的临床资料。结果:患者临床症状和影像学表现缺乏特异性,NSE、CgA、Syn、CD56、CK等多呈高表达。患者通过切除(27例)或肝穿刺活检(15例)获得病理诊断,其中G1级12例、G2级19例、G3级6例、神经内分泌癌(NEC) 5例。随访7~116个月,24例患者出现复发,其中3例接受再次手术切除,2例接受MWA,14例接受TACE,其余接受放疗或化疗。手术患者(n=27)和非手术患者(不可切除)(n=15)在分级上差异无统计学意义(P=0.992),其平均生存时间分别为(60.78±30.89)个月、(34.27±21.76)个月,差异有统计学意义(P<0.05)。G1、 G2、 G3级和NEC患者的平均生存时间分别为(69.42±33.63)个月、(53.11±24.70)个月、(35.33±25.34)个月、(20.20±17.46)个月,G1、G2级患者的平均生存时间长于G3级、NEC患者(均P<0.05)。结论:PHNEN的实验室及影像学表现缺乏特异性,确诊需依靠病理学检查。治疗首选根治性切除,手术患者的生存时间长于非手术患者。G1、G2级患者的预后优于G3级、NEC患者。对于无法手术切除的患者,尚缺乏标准的一线治疗方案。

关键词：肝肿瘤神经内分泌瘤预后

MDT模式医学营养治疗对妊娠期糖尿病母胎并发症的影响

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MDT模式医学营养治疗对妊娠期糖尿病母胎并发症的影响

作者：陈俊中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

背景与目的:妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）首选治疗为医学营养治疗,传统的医学营养治疗往往只涉及产科医师。而实际GDM的管理,涉及到母胎监护、营养干预、运动指导、血糖监测、药物治疗、新生儿监护等多个方面,甚... 详细信息

背景与目的:妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus,GDM）首选治疗为医学营养治疗,传统的医学营养治疗往往只涉及产科医师。而实际GDM的管理,涉及到母胎监护、营养干预、运动指导、血糖监测、药物治疗、新生儿监护等多个方面,甚至包括母儿长期随访,这涵盖了多个学科的知识,单学科管理存在局限性。本研究的特色之一是将多学科诊疗（multidisciplinary treatment,MDT）团队协作诊疗的领先模式引入GDM的管理,开展集注册营养师的医学营养治疗、产科医师的母胎监护、内分泌科医师的血糖监测及用药指导、运动医学科的运动指导及护理团队的宣教随访于一体的MDT门诊,给予GDM患者多对一的营养咨询,并针对个体特点给予营养及生活方式的建议,根据监测及反馈情况调整营养计划并选择药物治疗时机,协同高效地实现对GDM的管理。本研究的第二特色是开创了GDM管理中医患共同参与的诊疗模式,替代以往以医生为主导的模式,指导患者自行监测血糖、体重并调整监测频率及复诊周期,微调饮食谱改善血糖及体重。此外,注重干预前的营养评估、细化饮食谱、记录个体化饮食日志均为本研究优于传统医学营养治疗的特色。探讨MDT模式下医学营养治疗对GDM患者母胎并发症的影响,评估该MDT门诊的优势与不足。方法:本研究为回顾性队列研究,研究对象是2016年1月1日至2020年6月31日在长海医院产检并分娩的GDM患者,分为接受MDT模式医学营养治疗（medical nutrition therapy）的MNT组和接受产科门诊常规孕检的对照组。第一部分:通过GDM发病率及MDT门诊就诊情况了解该门诊的重要性及临床意义;简单比较MNT组和对照组的孕期并发症及母胎结局的发生率。第二部分:使用Logistic多因素回归分析,比较MNT组和对照组发生巨大儿、早产、首次剖宫产、新生儿并发症等主要结局的风险,同时探索上述结局的其他危险因素或保护因素;比较两组其他孕期并发症或母胎结局的发生风险。第三部分:MNT组和对照组存在基线分布不均衡的情况,上述Logistic多因素分析是基于两组所有GDM患者的,控制了部分混杂因素,但若组间差异过大,对结果造成的偏倚可能无法通过该分析方法弥补。分别运用倾向性评分匹配法、倾向值加权法处理数据,均衡组间差异后再用Logistic回归分析,考察结果是否改变及改变程度,评价其稳健性,此即本研究的敏感性分析。第四部分:对MNT组和对照组的孕期体重、孕期血糖（空腹血糖FBG及餐后2小时血糖2h-PBG）调整混杂因素后,进行重复测量的方差分析,比较其变化趋势;比较两组GDM患者孕期血糖的异常值比例及变化趋势。结果:第一部分:本研究共纳入符合条件的GDM患者1297例,其中MNT组330例,对照组967例。研究期间本院GDM的发病占比为26.8%,2018年至2020年的发病率基本一致（χ2=3.331,P=0.189）。MDT门诊总就诊率为25.4%,2017年至2020年MDT门诊年就诊率基本稳定（χ2=0.871,P=0.832）。第二部分:Logistic多因素回归分析显示MDT模式下医学营养治疗降低了GDM患者发生巨大儿（OR=0.45,95%CI=0.26～0.77）、早产（OR=0.50,95%CI=0.30～0.84）、首次剖宫产（OR=0.57,95%CI=0.41～0.79）、新生儿并发症（OR=0.59,95%CI=0.40～0.87）、孕妇入院调整血糖（OR=0.26,95%CI=0.08～0.86）、入院保胎（OR=0.06,95%CI=0.01～0.45）、新生儿入监护室（OR=0.57,95%CI=0.41～0.80）等风险,增加了孕期尿酮体阳性（OR=1.81,95%CI=1.39～2.37）、孕期胰岛素使用（OR=3.49,95%CI=1.48～8.19）、孕周延长（OR=1.48,95%CI=1.11～1.96）及围产期感染（OR=2.38,95%CI=1.04～5.43）等风险。第三部分:分别使用倾向性评分匹配法、倾向值加权法,调整后再行Logistic回归分析。三种统计方法得出的医学营养治疗影响结局的OR值依次是:巨大儿（0.45,0.49,0.61）、早产（0.50,0.54,0.61）、首次剖宫产（0.57,0.59,0.61）、新生儿并发症（0.59,0.62,0.72）、孕妇入院调整血糖（0.26,0.27,0.29）、入院保胎（0.06,0.06,0.07）、新生儿入监护室（0.57,0.55,0.76）、孕期尿酮体阳性（1.81,1.79,1.75）,OR值一致（均＜1或＞1）,说明结果稳健性较好。第四部分:孕期体重及血糖的重复测量的方差分析结合轮廓图发现医学营养治疗能保持孕期体重增长平缓,控制孕期血糖稳定在正常且较低水平。MNT组孕期血糖的异常值比例在治疗早期高于对照组,治疗后

关键词：医学营养治疗妊娠期糖尿病孕期并发症母胎结局多学科诊疗模式

人脱落乳牙牙髓干细胞治疗不同胰岛功能糖尿病患者的安全性及有效性分析

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人脱落乳牙牙髓干细胞治疗不同胰岛功能糖尿病患者的安全性及有效...

作者：焦璇中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景流行病学调查显示糖尿病发病率目前处于逐年递增趋势,且随着病程进展,患者的胰岛功能进行性减退,会引起顽固性高血糖及血糖波动加剧,而高血糖和血糖波动又会进一步加重胰岛功能减退,继而形成恶性循环。目前临床常用的降糖治疗,... 详细信息

研究背景流行病学调查显示糖尿病发病率目前处于逐年递增趋势,且随着病程进展,患者的胰岛功能进行性减退,会引起顽固性高血糖及血糖波动加剧,而高血糖和血糖波动又会进一步加重胰岛功能减退,继而形成恶性循环。目前临床常用的降糖治疗,包括改变生活方式、口服降糖药物、皮下注射胰高血糖素样肽-1受体激动剂及胰岛素等,虽能控制血糖,但均无法有效修复进行性减退的胰岛功能。促进胰岛β细胞再生并恢复内源性胰岛素分泌功能,是有效治疗糖尿病的理想方法。干细胞因具有恢复胰岛功能等潜能,为糖尿病治疗带来希望。而间充质干细胞不仅具有自我更新和多向分化等干细胞共性,还具有免疫调节、低免疫原性及来源广泛等多种优势,因而更受到广泛关注。间充质干细胞有多种来源,包括骨髓、胎盘、脐带和牙髓等,而不同来源间充质干细胞的特性并不完全相同,例如来自人自然脱落乳牙的牙髓干细胞,不仅具有更强的增殖分化能力和修复作用,并且来源充足、获取简单、无伦理争议,为治疗糖尿病提供了新选择。我们研究团队前期已证实并报道了人脱落乳牙牙髓干细胞治疗糖尿病大鼠的有效性及机制,但目前尚无相关临床研究报道,而糖尿病的干细胞治疗方案同样也在探索过程中,尚未达成共识。为验证其临床疗效,我们首次对糖尿病患者进行同种异体人脱落乳牙牙髓干细胞外周静脉输注,并根据患者的胰岛功能调整了治疗方案,以观察不良反应及治疗效果。研究目的评估人脱落乳牙牙髓干细胞治疗糖尿病的安全性及有效性,初步探索不同胰岛功能状态糖尿病患者的干细胞治疗方案,为治疗糖尿病提供新选择;同时也为相关研究和临床工作的开展,提供新思路新方法。研究方法1、选取2018年5月至2018年8月就诊于上海长海医院内分泌科的24例2型糖尿病患者。筛查期为1周,期间完善各项检查,此期各指标检测值为本研究基线值。治疗期为6周,期间对患者实施3次人脱落乳牙牙髓干细胞外周静脉输注,时间分别为入组时、首次输注后1周和首次输注后4周,每次输注剂量为0.1U/kg体重,每个单位包含1.0×10个干细胞。治疗期内有3次随访,分别在首次治疗后1周、第2和第3次治疗后2周。随访期为1年,随访时间分别为治疗期结束后1、3、6和12个月。2、选取2019年2月至2020年6月就诊于上海长海医院内分泌科的20例胰岛功能明显减退的糖尿病患者。筛查期为1周,期间完善各项检查。调整期为3周,期间对患者的生活方式及胰岛素剂量进行调整,但不改变口服药物种类及剂量。治疗期为26周,干细胞治疗分两个阶段,前3次干细胞输注时间分别在正式入组时、首次治疗后2周和6周时,为治疗的第一阶段;第3次干细胞输注后6周时,若患者已停用胰岛素,则再接受1次干细胞治疗,否则再接受3次干细胞治疗,每次治疗均间隔6周,此为治疗的第二阶段。本研究中20例患者均接受了6次干细胞治疗,每次输注剂量为0.11U/kg体重,每单位含1×10个干细胞。治疗期间共有6次随访,分别在第1次治疗后2周,第2次治疗后3周,第3、第4和第5次治疗后5周及第6次治疗后2周。3、患者的降糖治疗方案在入组前后保持一致,研究期间仅根据患者的血糖水平及时调整胰岛素剂量,而口服降糖药物的种类、剂量和服药方法等均不作调整(除出现相关副作用或研究过程中停用胰岛素后仍出现低血糖等情况外)。4、随访时对患者进行血常规、血生化、血脂谱、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,Hb A1c)、糖化白蛋白(glycosylated albumin,GA)、连续动态血糖监测、馒头餐试验和胰岛素释放试验等检查。此外,第二批患者随访时留取其空腹、馒头餐后1h和2h血清样本并储存在-80℃冰箱中,待全部治疗结束后统一检测细胞因子水平。炎症因子包括白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1),氧化应激因子包括对氧磷酶-1(paraoxonase1,PON-1)和丙二醛(malondialdehyde,MDA)。研究期间详细记录患者的胰岛素日剂量。5、胰岛素日剂量为本研究的主要疗效评价指标。胰岛素日剂量减少≥50%或停用胰岛素为显效,减少≥20%但<50%为有效,减少<20%为无效,总有效率=显效率+有效率,而Hb A1c、C肽和葡萄糖目标范围内时间(time in range,TIR)为次要疗效评价指标。6、使用SPSS 23.0统计学软件分析各指标在研究期间的变化趋势,并对接受相同治疗的患者进行分组对比。研究结果一、2型糖尿病患者1、24例2型糖尿病患者包含男性19例,女性5例,平均年龄为55.96±4.81岁,平均胰岛素剂量为39.00±14.19U/d,2例患者因个人原因在随访期完成第2次随访后退出。2、研究期间,患者的胰岛素日剂量呈明显下降趋势(p<0.001),与基线时

关键词：糖尿病人脱落乳牙牙髓干细胞安全性胰岛β细胞胰岛功能

妇科恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的临床特征和风险评估模型的建立

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妇科恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的临床特征和风险评估模型的建立

作者：刘晨雾中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究目的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是妇科恶性肿瘤治疗期间的常见并发症之一,也是导致患者短期内死亡的主要原因。因此,在患病早期精确识别妇科恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的危险因素,及时采取防治措施,对改善妇... 详细信息

研究目的静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE）是妇科恶性肿瘤治疗期间的常见并发症之一,也是导致患者短期内死亡的主要原因。因此,在患病早期精确识别妇科恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的危险因素,及时采取防治措施,对改善妇科恶性肿瘤的预后至关重要。本文旨在探讨妇科恶性肿瘤患者发生VTE的临床特征,识别高危因素,建立妇科恶性肿瘤发生VTE风险预测模型,以期能在早期识别高危病人。研究方法 1.资料采集对海军军医大学附属长海医院2010年1月1日到2020年9月30日住院治疗的妇科恶性肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析,按照纳入标准及排除标准筛选出44例妇科恶性肿瘤并发静脉血栓栓塞症的患者。依据病例组病种类型按1:4比例随机抽取同期入院未发生VTE的176例患者作为对照组,通过本院电子病历系统搜集相关临床资料,包括年龄、体重指数、FIGO分期、组织学病理分级、既往血栓史、脉管癌栓、有无合并症及恶性肿瘤治疗方式等临床资料;实验室指标包括中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophilto-lymphocyte rate,NLR）、血小板/淋巴细胞（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、纤维蛋白原/白蛋白（fibrinogen to albumin ratio,FAR）、血小板、凝血指标及Caprini评分等。2.统计学方法应用统计学软件SPSS 21.0进行数据分析,使用卡方检验、t检验或非参数检验描述患者临床特征及临床变量的差别,将单因素分析中P＜0.2变量纳入多因素Logistic回归模型中,采用逐步向前回归方法筛选出妇科恶性肿瘤发生VTE的风险评估模型列线图的因子。计算机重复采样（Bootstrap）1000次对该模型进行内部验证,额外收取113名患者的临床数据进行模型的外部验证,采用受试者工作特征曲线评估实验室指标和风险评估模型对VTE发生的预测价值。研究结果 1、病例组共44例,包括宫颈癌12例（27.3%）,卵巢癌24例（54.5%）,子宫内膜癌8例（18.2%）。在发生VTE的患者中,8例为肺栓塞,36例为深静脉血栓形成,其中1例为深静脉血栓形成合并肺栓塞。12例在进行恶性肿瘤治疗前即发生VTE,32例发生在治疗期间:1例发生在根治性放疗期间,4例发生在新辅助化疗期间,18例发生在术后2～60天期间,9例发生在术后辅助放化疗期间。所有患者在确诊VTE时均立即予以抗凝治疗,16例放置静脉滤器预防血栓形成,4例行手术取栓,3例行溶栓,根据术中情况有4例行球囊扩张和支架植入术。2、单因素分析结果:病例组和对照组在高血压（P=0.027）、糖尿病（P=0.002）、高脂血症（P=0.008）、组织学病理分级（P=0.005）、腹水量（P=0.028）、新辅助化疗（P=0.016）及预防措施（P＜0.001）、NLR（P＜0.001）、PLR（P=0.001）、FAR（P=0.041）、凝血酶原时间（prothrombin time,PT）（P=0.009）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin enzyme time,APTT）（P=0.014）、纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）（P=0.005）、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation products,FDP）（P＜0.001）、D-二聚体（P＜0.001）方面相比差异有统计学意义。3、多因素分析结果:合并糖尿病（OR=3.350,95%CI:1.216～9.228）,新辅助化疗（OR=2.900,95%CI:1.071～7.848）、放疗（OR=3.917,95%CI:1.048～14.635）、组织学病理分级为G3或未分化（OR=3.592,95%CI:1.513～8.529）、高NLR（OR=4.267,95%CI:1.685～10.805）,高FAR（OR=3.164,95%CI:1.344～7.447）是妇科恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的独立危险因素,采取预防措施（OR=0.153,95%CI:0.064～0.367）是妇科恶性肿瘤发生静脉血栓栓塞症的独立保护因素。4、基于多因素分析结果构建方程式为:Y=-3.412+1.209糖尿病+1.065新辅助化疗+1.365放疗+1.279组织学病理分级-1.879采取预防措施+1.451 NLR+1.152FAR。基于该方程式构建妇科恶性肿瘤并发VTE的风险预测列线图（Nomogram）,计算机重采样1000次进行内部验证,Nomogram预测妇科恶性肿瘤发生VTE的概率的受试者工作曲线下面积为0.860（95%CI:0.791～0.929）。Caprini评分表预测妇科恶性肿瘤发生VTE的概率的受试者工作曲线下面积为0.563（95%CI:0.465～0.662）。另收集113例妇科恶性肿瘤

关键词：妇科恶性肿瘤静脉血栓栓塞症危险因素预测模型列线图

炎症标志物在晚期非小细胞肺癌抗PD-1治疗中疗效及安全性的预测作用

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炎症标志物在晚期非小细胞肺癌抗PD-1治疗中疗效及安全性的预测作...

作者：何帆中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究目的:程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）抑制剂通过重塑T细胞杀伤肿瘤功能,改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗模式,显著提高了NSCLC的应答率和持久性。尽管如此,鉴于部分患者抗PD-1治... 详细信息

研究目的:程序性死亡受体-1（programmed cell death-1,PD-1）抑制剂通过重塑T细胞杀伤肿瘤功能,改变了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）的治疗模式,显著提高了NSCLC的应答率和持久性。尽管如此,鉴于部分患者抗PD-1治疗效果不佳、全身免疫系统与肿瘤相互作用复杂、肿瘤免疫微环境不断变化以及潜在的免疫相关副反应（immune-related adverse events,ir AEs）风险,本研究通过动态监测血清炎性标志物,旨在预测晚期NSCLC患者抗PD-1治疗疗效及ir AEs的发生风险,筛选抗PD-1治疗最佳患病人群,以指导临床决策。研究方法:1、临床资料采集收集254例2018年1月1日至2020年12月31日期间所有在长海医院呼吸科住院接受抗PD-1治疗的肺癌患者临床信息。根据纳入排除标准,采集222名NSCLC患者的一般资料、临床病理特征、炎症指标、抗PD-1治疗信息、随访情况以及ir AEs发生情况等,具体包括:姓名、年龄、性别、吸烟史、基础疾病等一般资料;肿瘤病理类型、临床分期、基因突变状态、PD-L1表达水平等临床病理特征;全血细胞计数、乳酸脱氢酶、C反应蛋白、白细胞介素等炎症指标;抗PD-1治疗时间、治疗方案、评估结果、无进展生存期（progressionfree survival,PFS）及总生存期（overall survival,OS）;ir AEs发生时间、发生种类、分级及随访情况;随访时间截至2021年7月31日。2、治疗效果和ir AEs评估标准根据实体瘤疗效评价标准1.1版本评估肿瘤反应,分为疾病进展（progressive disease,PD）、疾病稳定（stable disease,SD）、部分缓解（partial response,PR）和完全缓解（complete response,CR）,并记录预后情况;应用不良事件通用术语标准4.0版对毒性进行分级,并记录后续随访情况。3、统计方法应用受试者工作特征曲线计算本研究中炎症标志物的最佳截断值并将其分为高低水平两组,以Log-rank检验和Kaplan-Meier法分析患者临床病理特征及各炎症标志物水平与患者预后的关系,单因素和多因素Cox回归分析估计PFS和OS的风险比。以Fisher精确检验分析各炎症标志物基线水平高低两组与ir AEs的相关性。以Wilcoxon秩和检验比较治疗前（基线）与首次PR、PD时及发生ir AEs时各炎症标志物水平的差异。所有数据统计分析均使用统计学软件R 4.0.3版本进行,P＜0.05或P＜0.01定义为差异有统计学意义。研究结果:1、晚期NSCLC抗PD-1治疗患者的一般资料及临床病理特征本研究患者的中位年龄为64（39～87）岁,男性173例（77.9%）,吸烟141例（63.5%）,肺腺癌110例（49.6%）,肺鳞癌98例（44.1%）,其他类型的非小细胞肺癌14例（6.3%）。超过3/4患者处于Ⅳ期,其中远处转移部位超过2处患者54例（24.3%）。驱动基因阳性26例（11.7%）,PD-L1高表达21例（9.5%）,未行PDL1检测88例（39.6%）。初治一线抗PD-1治疗患者100例（45.05%）,149例（67.1%）接受抗PD-1联合化疗、放疗或抗血管生成药物治疗。2、炎症标志物对晚期NSCLC患者PFS和OS的预测作用单因素分析表明NSCLC中其他病理类型、转移部位≥2、抗PD-1单药、二线及后线治疗以及多项标志物NLR、PLR、MLR、LDH、CRP和IL-6基线水平高与缩短的PFS和OS显著关联（P＜0.05或P＜0.01）;基线IL-8和TNF-a仅与PFS显著相关（P＜0.05）。多因素分析提示NSCLC中其他病理类型以及基线升高的NLR、PLR、MLR和LDH是PFS的独立危险因素（P＜0.05或P＜0.01）;基线升高的PLR、MLR和LDH是OS的独立危险因素（P＜0.01）。亚组分析中,免疫单药治疗组显示NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6和IL-10基线水平高预示患者预后差（P＜0.05或P＜0.01）;免疫联合治疗组显示NLR、PLR、MLR、LDH、CRP、IL-6、IL-8和TNF-a基线水平高提示患者预后不良（P＜0.05或P＜0.01）。一线治疗组中升高的基线NLR、PLR、MLR、CRP、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-a水平与较差的预后相关（P＜0.05或P＜0.01）;二线及后线治疗组中升高的基线NLR、PLR、MLR、LDH、CRP和IL-6水平与患者预后不良相关（P＜0.01）。3、炎症标志物对疗效PR和PD的预测作用与基线水平相比,NLR、LDH、CRP和IL-6水平在患者首次获得PR时显著降低（P＜0.05或P＜0.01）,LDH、CRP、I

关键词：炎症标志物 PD-1抑制剂晚期非小细胞肺癌预后免疫相关不良反应