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咪唑类氮氧自由基的合成及其对细胞辐射损伤的防护效应

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应用化学 2021年第4期38卷 407-413页

作者：杨青青王时雨薛姗姗何炜中国人民解放军空军军医大学药学系化学制药学教研室西安710000

人在短暂时间之内受到高剂量辐射所导致的疾病称为急性辐射综合症(Acute Radiation Syndrome,ARS)。其多发于核辐射事故和较高辐射剂量的放射治疗,可造成神经和血管系统、胃肠道系统和造血系统等损伤。本文通过引入邻二酚羟基基团设计... 详细信息

人在短暂时间之内受到高剂量辐射所导致的疾病称为急性辐射综合症(Acute Radiation Syndrome,ARS)。其多发于核辐射事故和较高辐射剂量的放射治疗,可造成神经和血管系统、胃肠道系统和造血系统等损伤。本文通过引入邻二酚羟基基团设计合成了一种新型氮氧自由基化合物,并通过细胞辐射损伤保护实验,评价了其对不同剂量辐射损伤和不同给药时机下人胚肝细胞(L-02)和人肝癌细胞(HepG-2)的辐射损伤保护作用。实验结果显示,该化合物对两类细胞不同剂量辐射均有较好的辐射损伤保护作用,对4和2 Gy中等和低剂量细胞辐射损伤保护具有更好的效果,照射组的细胞存活率比单照组提高10%~18%。而且所设计的咪唑类氮氧自由基照射前给药(细胞存活率提高9%~20%)的辐射损伤防护作用优于辐射后给药(细胞存活率提高1%~6%),为其进一步的具体应用提供了实验支持,为研究新型辐射防护药物奠基了一定的基础。

关键词：氮氧自由基辐射损伤防护辐射防护药物

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新型抗肿瘤药物依曼替尼布

中国新药与临床杂志 2002年第9期21卷 567-569页

作者：梁爽刘超美中国人民解放军第二军医大学药学院有机化学教研室上海200433

依曼替尼布是一种新型的 2 苯胺基嘧啶类酪氨酸激酶抑制药 ,用于α 干扰素治疗失败后的慢性髓样白血病 (CML)慢性期病人、加速期病人、急变期病人的治疗。

关键词：依曼替尼布抗肿瘤药慢性髓样白血病治疗

海月水母水螅体60Co-γ射线照射模型构建及相关基因的筛选

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海月水母水螅体60Co-γ射线照射模型构建及相关基因的筛选

作者：陈新彤中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

一、研究背景随着核反应技术、医疗性放射技术的广泛应用以及核工业的快速发展,放射性接触导致的各种健康问题越来越受到关注。在受核污染的海洋中,海洋生物可以通过受污染的食物和水摄取放射性废物,从而使它们直接暴露在体外和体内的... 详细信息

一、研究背景随着核反应技术、医疗性放射技术的广泛应用以及核工业的快速发展,放射性接触导致的各种健康问题越来越受到关注。在受核污染的海洋中,海洋生物可以通过受污染的食物和水摄取放射性废物,从而使它们直接暴露在体外和体内的核辐射中,通过直接的电离作用和化学作用,以及产生的自由基?OH和?H的间接作用,攻击并破坏核酸、蛋白质以及酶等生物大分子,造成对海洋生物本身及其共生微生物的严重损害,甚至威胁生命。水母(Jellyfish)是多细胞海洋生物中最原始的类群之一,通过两代交替的变态发育完成生命周期,其中浮游的水母体在海洋中自由游动,底栖的水螅体附着在海床上生长。与水母体相比,水螅体可以以无性克隆—出芽生殖的形式维持自身数量的同时,诱导变态发育产生水母体;成熟的水母体可以排放精子,与卵子结合形成受精卵以有性繁殖的形式实现种群数量的进一步增加,因此,水螅体在水母种群数量的维持和扩张上发挥了更为重要的作用。水母这种强大的生殖可塑性赋予其对时空环境变化具有更为快速反应和适应的能力,从而使得水母能在数百万其他物种灭绝、长达5～6亿年的生物进化过程中经久不息,并成长为分布最为广泛的海洋生物之一。钵水母纲的海月水母(Aurita sp.)是世界各大海域最为常见、分布最广泛的代表性水母种类。不仅如此,海月水母还是最早实现人工饲养和繁殖、最早解析基因组以及研究最多也是最为深入的水母物种,从水螅体的出芽生殖到水母体的变态发育等都受到了科学家们的广泛关注。可以说海月水母是一种海洋低等多细胞无脊椎动物的代表,尤其是其水螅体正逐渐成长为研究海洋生物海洋环境适应性的理想模式生物。当面临核污染如沿海核泄漏事故时,由于放射性废物沉积,核电站附近海域底栖的海月水母水螅体将比浮游的水母体受到更多的辐射污染,从而可能导致其变态发育过程的异常而影响水母体种群的数量与质量。由于水母体可以自由游动,这也可能造成以水母为载体进一步的次级海洋核辐射污染。就核辐射相关的医学研究而言,以海月水母水螅体为海洋低等模式动物,分析核辐射导致水母水螅体的损伤效应并分析其与哺乳动物的差异,这将会从进化的角度对核辐射损伤的新机理阐述、新靶点发现以及新干预策略研究提供重要参考。因此,本论文以海月水母亚种Aurelia coerulea水螅体为对象,在自主构建的***水螅体实验室饲养和观察体系的基础上,采用近年来兴起的大数据组学技术,同步研究了Co-γ射线对海月水母水螅体及其共附生微生物的损伤效应,这将对海洋核辐射污染对海洋低等多细胞生物的影响,以及以海洋低等多细胞生物为参照,挖掘新的核辐射损伤新机理、新靶点以及新干预策略具有重要意义。二、研究内容***及其水螅体的鉴定以及水螅体实验室微观饲养体系的构建。***水螅体Co-γ射线照射损伤模型构建与评价,基于转录组学分析筛选***水螅体辐射损伤相关的关键分子与通路,***水螅体辐射损伤相关分子对哺乳动物293T细胞辐射损伤的影响。***-γ射线对***水螅体共生菌的影响。三、研究方法(一)***及其水螅体的鉴定以及水螅体实验室微观饲养体系的构建***及其水螅体的物种鉴定及分析从***及其水螅体转录组测序数据中筛选所有注释结果为细胞色素C氧化酶亚基I的基因序列,并通过Blastn和Blastx与NCBI核酸数据库进行比对,找到相似性最大的物种,即为鉴定结果。使用Bio Edit对筛选出来的两条序列与相似度最高的核酸和蛋白序列进行比对分析。使用MEGA7构建进化树。***水螅体微观饲养体系的建立本部分研究水螅体均使用培养皿和六孔板在盐度为3%的人工海水和20℃生化培养箱中进行恒温培养。主要包括人工海水的准备、饵料卤虫的准备、***水螅体的转移、***水螅体的附着、***水螅体的喂食、更换新鲜人工海水、以及传代养殖七个步骤。(二)Co-γ射线对***水螅体的损伤效应及相关基因筛选***水螅体Co-γ射线照射损伤模型构建与评价通过0～1000 Gy Co-γ射线照射构建***水螅体辐射损伤剂量-效应模型。进一步通过***水螅体辐射损伤剂量效应关系统计、水螅体的触手伸展状态等生物效应观察、以及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)、过氧化氢酶(CAT)、总抗氧化能力(T-AOC)等氧化还原酶系酶活力的测定、病理学检查等对模型进行完整的评价。2.基于转录组学分析并筛选辐射损伤相关的关键分子与通路收集900 Gy Co-γ射线照射后和不照射的水螅体样品,提取RNA后委托杭州

关键词： 60Co-γ辐射海月水母水螅体辐射效应微生物

基于全二维HK-2和HK-2/CIKI细胞膜色谱比较分析系统的复方金钱草颗粒抗结晶肾损伤组分研究

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基于全二维HK-2和HK-2/CIKI细胞膜色谱比较分析系统的复方金钱草...

作者：潘鹏超中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

肾结石(renal calculi,RC)是晶体物质(常见成分为一水草酸钙)在肾脏的异常聚积所致,是临床上较为多见的一类泌尿系统疾病。流行病学调查显示,我国肾结石患病率呈逐年升高趋势,且好发于成年男性。结晶肾损伤是肾结石的早期疾病状态,若不... 详细信息

肾结石(renal calculi,RC)是晶体物质(常见成分为一水草酸钙)在肾脏的异常聚积所致,是临床上较为多见的一类泌尿系统疾病。流行病学调查显示,我国肾结石患病率呈逐年升高趋势,且好发于成年男性。结晶肾损伤是肾结石的早期疾病状态,若不及时进行干预,患者的肾功能会逐渐受到损害。中药是中华民族的瑰宝,具有深厚的历史文化底蕴,值得深入挖掘。目前,中药治疗以其独特的多成分、多靶标、整体性优势越来越受到临床医生的重视,常常用来作为疾病的辅助治疗手段。复方金钱草颗粒是临床上常用的一种治疗泌尿系统结石及尿路感染的中药成方制剂,具有清热利湿、通淋排石、消炎止痛的功效。细胞膜色谱(cell membrane chromatography,CMC)是一种将提取后的细胞膜碎片与硅胶键合,形成细胞膜固定相(cell membrane stationary phase,CMSP),并采用色谱分析方法研究药物成分与细胞膜受体相互作用的生物亲和色谱技术,其操作简单、稳定、高效,兼具色谱分离和受体亲和双重特性。本课题的研究内容主要从以下三个方面进行阐述。1、复方金钱草颗粒提取工艺优化及其化学成分鉴定研究复方金钱草颗粒因其在治疗泌尿系统结石方面具有良好的疗效,引起相关研究者的广泛兴趣。然而,目前复方金钱草颗粒尚无通用的提取工艺,每个实验室的提取方法不一致,导致其结果稳定性较差,且复方金钱草颗粒的成分复杂多样,尚未见报道。正交试验和响应曲面法具有科学性高,操作时间短,实验步骤简单的特点,且响应曲面法可以通过回归模型预测最佳提取参数,因此,这两种方法被广泛应用于中药材提取工艺的研究。为了优化复方金钱草颗粒提取工艺并明确其化学成分,在本章中,建立了复方金钱草颗粒成分含量的测定方法,并以其中的芹菜素、木犀草素、大豆皂苷Ⅰ这3个成分为代表进行方法学验证,考察其线性、精密度、重复性、加样回收率及稳定性,然后结合正交试验和响应曲面法这两种统计学方法,以14个复方金钱草颗粒指标性有效成分的峰面积之和为评价指标,优化得到有效成分含量最大化提取工艺。结果显示,以芹菜素、木犀草素、大豆皂苷Ⅰ为代表进行的方法学验证,其线性优良,精密度高,重复性好,准确度高,稳定性好。因此,该方法适用于复方金钱草颗粒成分含量的测定。结合正交试验和响应曲面法,得到复方金钱草颗粒的最佳提取条件为超声提取时间10 min,提取温度55℃,乙醇比例55%,并根据上述条件进行验证,证明其结果稳定可靠。此外,采用了UHPLC-QTOF/MS联用技术对复方金钱草颗粒提取液中的化学成分进行了快速的分离分析,共鉴别出69个化合物,其中以萜类、酚酸类和黄酮类成分居多。2、全二维HK-2和HK-2/CIKI细胞膜色谱比较分析系统的构建及其应用复方金钱草颗粒常被用于治疗肾结石患者,但是其发挥抗肾结石作用的药效物质及机理仍不明确,限制了它的推广应用。细胞膜色谱是一种生物亲和色谱技术,常用于从中药等复杂体系中筛选出潜在活性组分。然而,由于中药组分会与细胞膜上的非功能性受体结合,导致筛选到的活性成分往往没有好的药效,其膜受体靶标专属性不高,在随后的药效验证上浪费了大量的时间,因此,需要构建特定疾病的细胞模型来真实的模拟药物与受体间的相互作用。为了从复方金钱草颗粒中筛选出具有抗结晶肾损伤药效的潜在活性组分,在本章中,以浓度为1000μM的NaCO溶液刺激HK-2细胞24 h,成功构建了结晶肾损伤(CIKI)细胞模型,并通过免疫印迹实验证实了一水草酸钙的刺激会下调HK-2细胞膜上整合素β的表达,同时在此基础上,构建了全二维HK-2和HK-2/CIKI细胞膜色谱比较分析系统,接着通过阳性药GLPG0187和阴性药地塞米松对该比较分析系统的选择性进行考察,然后使用该比较分析系统对复方金钱草颗粒提取液中的化学成分进行筛选,初步鉴定得到25个化合物,其中9个化合物在HK-2细胞膜色谱模型上有保留,12个化合物在HK-2/CIKI细胞膜色谱模型上有保留,最后使用对照品对其中的7个潜在活性组分(大豆皂苷Ⅰ、黄芩素、芹菜素、槲皮素、木犀草素、6-羟基木犀草苷、芒果苷)进行了验证。3、复方金钱草颗粒中抗结晶肾损伤潜在活性组分的药效验证由于细胞表面的膜受体种类复杂多样,导致使用细胞膜色谱技术筛选到的活性组分存在一定的假阳性可能,因此,需要对化合物开展进一步的药效研究。为了验证第三章中通过全二维HK-2和HK-2/CIKI细胞膜色谱比较分析系统筛选到的潜在活性组分抗结晶肾损伤药效,在本章中,选择了其中的大豆皂苷Ⅰ、黄芩素、芹菜素、木犀草素、6-羟基木犀草苷、芒果苷这6个在HK-2/CIKI细胞膜色谱模型上有显著保留的化合物。首先考察了它们对HK-2/CIKI细胞的保护作用,实验结果显示,黄芩素、芹菜素、木犀草素和芒果苷对HK-2/CIKI细胞具有一

关键词：复方金钱草颗粒提取工艺正交试验响应曲面法全二维细胞膜色谱比较分析系统结晶肾损伤活性组分

bFGF通过抑制内质网应激调控主动脉瓣间质细胞钙化的机制研究

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bFGF通过抑制内质网应激调控主动脉瓣间质细胞钙化的机制研究

作者：高渊中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

背景:钙化性主动脉瓣疾病(Calcific aortic valve disease,CAVD)在人群中发病率较高,虽然在成人中仅为0.2%,但对于50岁以上的中老年人,这一比例增加到9.8%。主动脉瓣叶纤维化和钙化可引起主动脉瓣狭窄进而增加血流速度,随着左心室后负... 详细信息

背景:钙化性主动脉瓣疾病(Calcific aortic valve disease,CAVD)在人群中发病率较高,虽然在成人中仅为0.2%,但对于50岁以上的中老年人,这一比例增加到9.8%。主动脉瓣叶纤维化和钙化可引起主动脉瓣狭窄进而增加血流速度,随着左心室后负荷的增加最终发展为心力衰竭。目前越来越多研究表明,主动脉瓣膜钙化不仅仅是一个随着机体老化而发生的被动钙化过程,其进展过程也涉及类似于动脉粥样硬化活跃的病理改变,如慢性炎症、脂蛋白沉积和主动脉瓣膜间质细胞(Valve interstitial cells,VICs)成骨转分化。其中,VICs在各种病理因素刺激下发生细胞表型转分化如向肌成纤维细胞、成骨细胞转分化是CAVD发生发展的重要内在机制。目前,治疗CAVD公认的最有效方式为瓣膜置换。然而瓣膜置换存在一定的缺点,机械瓣需长期监测凝血功能并终生口服抗凝药物,随之而来的副作用是较高的出血或栓塞风险;生物瓣膜远期易衰败,使用寿命有限,行二次手术可能性大。然而,CAVD患者往往年龄偏大同时常伴发糖尿病、高血压等基础疾病,较高的手术风险使部分患者失去了外科干预机会。因此,探究CAVD潜在发病机制,研发新型有效的预防或治疗药物,具有显著的社会意义和经济价值。碱性成纤维细胞生长因子(Basic Fibroblast Growth Factor,bFGF)又称为成纤维细胞生长因子2(FGF-2),是FGF多肽生长因子家族中的一员,生物调节作用广泛,对细胞增殖、黏附、分化和凋亡都发挥调节作用。目前bFGF相关药品制剂已部分应用于临床,主要用于促进伤口愈合、血管重构、减少瘢痕形成等外科疾病需求。现已证实,bFGF可通过调节多种细胞增殖和转分化过程发挥调节成骨反应作用。有趣的是,对于不同细胞其调节作用不同,如在成骨培养基加入bFGF可显著降低牙髓干细胞碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)活性和钙化过程;而在诱导骨髓基质细胞钙化过程中,bFGF干预后可明显提高骨髓基质细胞成骨钙化能力。值得注意的是,bFGF对成骨反应的调节往往具有多样性。研究显示,在bFGF作用下局部组织胶原纤维合成明显增加,微毛细血管重构加速,最终促进钙化反应。目前,对bFGF在心血管疾病发病机制中的调节作用研究不多,其在CAVD中对VICs钙化影响鲜有报道。因此,本文重点探究bFGF在CAVD中对VICs成骨钙化反应的影响及潜在机制,以期为CAVD潜在药物治疗靶点研究提供新思路。目的:1.探究bFGF在CAVD患者主动脉瓣膜及血清中的表达情况;2.从细胞水平阐明bFGF对VICs形态、钙化、增殖、凋亡的影响;3.从动物水平探究bFGF对CAVD大鼠模型VICs成骨钙化的影响;4.利用RNA-seq技术探索bFGF抑制VICs成骨分化的潜在机制。方法:1.临床瓣膜及血清标本的收集与处理:收集CAVD患者主动脉瓣膜标本和临床非钙化瓣膜标本,注意排除先天性、风湿性及细菌性瓣膜病导致的瓣膜钙化,对照组瓣膜主要来源于我院行心脏移植术瓣膜正常的患者。临床获取的瓣膜标本按照操作要求保存处理。准备行病理切片的瓣膜放置于福尔马林溶液内固定,用于后期免疫组织化学染色等实验;需要提取组织蛋白的瓣膜获取后及时放置于液氮内。为检测CAVD患者血清bFGF含量,本实验还收集了临床CAVD患者术前静脉血标本。为排除其他钙化疾病的干扰,对照组排除了伴发冠状动脉硬化的患者。入组患者术前静脉血收集后室温静置15min待自然凝固,离心20min,2000-3000r/min,收集上清液,-80℃保存待检,用ELISA法检测血清中bFGF的含量。通过以上实验阐明bFGF在CAVD患者主动脉瓣和血清中的表达水平。2.p-VICs分离和培养、构建细胞钙化模型:本实验应用的猪原代主动脉瓣膜取自上海松林肉食品公司屠宰的成年商品猪,应用II型胶原酶二次消化法获取主动脉瓣间质细胞,该分离方法在长海心胸外科实验室长期采用,已证明可获取稳定理想纯度的VICs,因此无需再次进行获取细胞表型鉴定步骤。分离的细胞避免污染,传代至第2-6代用于后续细胞学实验。构建细胞钙化模型:通过以上方法获取的p-VICs通过成骨诱导培养基(50·μg/m L抗坏血酸,10·mol/L胰岛素,2·mmol/L磷酸二氢钠和5%胎牛血清的DMEM完全培养基)培养,本实验室已经证实该培养基经过7天培养的p-VICs可形成稳定钙化结节,同时,给予不同浓度梯度bFGF(0、10、50、100 ng/m L)干预主动脉瓣膜间质细胞钙化诱导过程。应用Western Blot、PCR、流式分析、茜素红染色等实验方法探究bFGF对VICs形态、钙化、增殖、凋亡等生物学功能的影响及相关机制。3.构建主动脉瓣钙化大鼠模型:动物实验采用3-4周

关键词：钙化性主动脉瓣疾病 bFGF 瓣膜间质细胞内质网应激凋亡

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弱主药信号药品的拉曼光谱快速检测方法研究

弱主药信号药品的拉曼光谱快速检测方法研究

作者：陈秀娟中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

假冒伪劣药品在药品流通市场中层出不穷,给消费者的生命健康和全球公共卫生系统的安全带来巨大的威胁。药品的快速检测（快检）技术应运而生,以快速、准确、便捷又经济的优势在假药检测中得到广泛的应用。其中,常规拉曼光谱（NRS）的光... 详细信息

假冒伪劣药品在药品流通市场中层出不穷,给消费者的生命健康和全球公共卫生系统的安全带来巨大的威胁。药品的快速检测（快检）技术应运而生,以快速、准确、便捷又经济的优势在假药检测中得到广泛的应用。其中,常规拉曼光谱（NRS）的光谱特征信息丰富,以其快速、无损、前处理简单甚至不需要前处理等优点成为药品快检领域的重要分析工具之一。但是,由于部分化学药品中的主药成分（API）含量低,或者拉曼光谱对其API的拉曼响应比较弱,使得这类呈现弱主药信号的药品（弱主药信号药品,LASIDs）,其拉曼光谱长相酷似某种辅料的拉曼光谱,而API的光谱信息则被辅料光谱信息掩盖。结合一般的化学计量学方法,拉曼光谱法分析技术难以实现对该类药品的快检。为了实现弱主药信号药品的拉曼光谱法快检,本论文对弱主药信号药品的判定及其拉曼光谱特征、伸缩移动窗口、伸缩移动窗口相似度、加权伸缩移动窗口相似度（WSMS）、逻辑回归（LR）、贝叶斯判别以及偏最小二乘法等展开一系列探讨与研究。最终提出2种方法用于弱主药信号药品的拉曼光谱法快检,一个是伸缩移动窗口相似度与贝叶斯判别算法,另一个是加权移动窗口相似度与逻辑回归算法。结果表明,这两种方法均能实现弱主药信号药品的拉曼光谱法快检,并且高效便捷。本论文首先对拉曼光谱法分析技术、弱主药信号药品和化学计量学理论的相关介绍以及其在药学研究中的进展进行了概述。然后详细阐述了拉曼光谱技术结合化学计量学方法在弱主药信号药品检测中的研究及应用。第一部分概述。拉曼光谱法分析技术用于药品检测,高效便捷,在药品快检领域中得到广泛的应用。然而,弱主药信号药品的拉曼光谱中,其API的光谱信息基本被辅料的光谱信息所掩盖,一般的拉曼光谱法难以实现该类药品的快检。伸缩移动窗口相似度以及加权伸缩移动窗口相似度可以在弱主药信号药品的拉曼光谱中提取其API的光谱信息,贝叶斯判别、逻辑回归以及偏最小二乘法等化学计量学方法可以对给定药品的光谱信息进行分析模型的构建进而实现药品的快速检测。本论文将这些方法进行改进与结合应用到弱主药信号药品的拉曼光谱法快检中,为弱主药信号药品的快检提供一种新方法。第二部分基于伸缩移动窗口相似度与贝叶斯判别的弱主药信号药品快检研究。本研究提出伸缩移动窗口相似度结合贝叶斯判别方法,通过拉曼光谱法分析技术对弱主药信号药品的真假进行快速判别。首先,伸缩移动窗口相似度是以弱主药信号药品的API的拉曼光谱峰宽为参照,动态调整窗口的大小。在窗口内,分别计算API的拉曼光谱峰信号与药品拉曼光谱的相似度,以及药品与辅料的拉曼光谱相似度。然后选择那些突出API拉曼光谱峰信号对弱主药信号药品的拉曼光谱信号有贡献的窗口,作为贝叶斯判别模型的变量,进而构建弱主药信号药品真假判别模型,用以判别弱主药信号药品的真假。结果表明,该判别模型对训练集中弱主药信号药品真假识别的准确率为94.7%,对验证集中弱主药信号药品真假识别的准确率为95.6%,基于伸缩移动窗口相似度与贝叶斯算法构建的贝叶斯判别模型可以对弱主药信号药品的真假进行快速判别。第三部分基于加权伸缩移动窗口相似度与逻辑回归的弱主药信号药品快检研究。本研究提出加权伸缩移动窗口相似度与逻辑回归用于快速检测弱主药信号药品。首先,使用加权伸缩移动窗口相似度算法来分析弱主药信号药品与其API以及相关辅料的拉曼光谱信息。通过对伸缩移动窗口相似度作加权处理,突出API光谱信号对弱主药信号药品的拉曼光谱信号的贡献,同时,减少辅料光谱信号的干扰,进而在弱主药信号药品拉曼光谱中找出被辅料光谱信息所掩盖的API光谱峰信号。然后,使用逻辑回归算法对找出的API光谱峰信号构建预测模型,用以分析弱主药信号药品的真假。结果表明,该模型的拟合优度检验结果P值为0.855,灵敏度为90.6%,特异性为94.0%。基于加权伸缩移动窗口相似度与逻辑归回算法构建的预测模型能够快速检测弱主药信号药品。由于药品流通市场中除了弱主药信号药品,还有其它类型药品,比如高API含量药品（药品中API含量所占比例较高,大约在40%0%w/w）,比如拉曼光谱仪对其中API的响应比较强的药品（HASID）。为了将加权伸缩移动窗口相似度与逻辑回归算法更好地应用到药品快速快检中,本研究将该算法构建的预测模型用于真实的弱主药信号药品以及其它3种类型药品展开快检分析。结果表明,该预测模型可以100%准确检测真实的弱主药信号药品及其它3类药品。加权伸缩移动窗口相似度与逻辑回归算法结合拉曼光谱可以快速检测药品,这为药品快检提供了新的方法,注入了新的活力。

关键词：弱主药信号药品拉曼光谱化学计量学快检

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高金线兰镇痛活性物质基础及其作用机制研究

高金线兰镇痛活性物质基础及其作用机制研究

作者：施艺中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

疼痛是人体受到各种伤害性刺激时所产生的感觉,是许多疾病和创伤的常见症状。军队人员在执行作战任务或者训练演习时,极易受到武器伤、训练伤等多种伤害,从而产生不同程度的疼痛感。各种急慢性疼痛造成官兵作业能力下降和生活质量降低,... 详细信息

疼痛是人体受到各种伤害性刺激时所产生的感觉,是许多疾病和创伤的常见症状。军队人员在执行作战任务或者训练演习时,极易受到武器伤、训练伤等多种伤害,从而产生不同程度的疼痛感。各种急慢性疼痛造成官兵作业能力下降和生活质量降低,严重影响部队正常训练和作战能力。所以研制效果好、副作用小的镇痛药物,对于缓解官兵痛苦、促进伤员康复和提升部队平战时期作业能力具有重要意义。金线莲是闽台特色名贵中草药,来源于兰科(Orchidaceae)金线兰属Anoectochilus Blume植物,全草入药,药食两用,具有清热凉血、祛风利湿、解毒等功效。由于过渡采挖,金线莲野生资源急剧减少,从同属植物中寻找替代药源具有现实意义。2018年,本课题组在云南进行资源考察过程中发现一种特殊的金线兰属植物,鉴定为高金线兰Anoectochilus elatus L.,为国内新记录种,现已在实验室成功实现组织培养。通过查阅文献挖掘其传统药用价值,发现高金线兰在印度等国民间常用于胸腹痛等多种疼痛治疗,但至今尚未有文献对其药理活性及其潜在活性成分进行相关报道。因此,本课题拟采用现代药理学和化学技术方法,系统考察高金线兰的镇痛药理活性及化学成分,以期解析其镇痛活性物质基础及作用机制,为高金线兰的传统应用与资源合理开发利用提供科学依据。本文以高金线兰组培苗的种植样品为研究对象,采用小鼠醋酸扭体、热甩尾、福尔马林舔足等不同疼痛动物模型,考察高金线兰粗提物(醇提物EE和水提物AE)的镇痛活性;进一步结合活性导向分离,采用水提醇沉、凝胶色谱、高效制备液相等方法对提取物进行分离纯化,运用核磁共振波谱NMR、甲基化分析、单糖组成分析等方法对主要成分进行结构表征;对制备所得单体、均一多糖采用上述多种疼痛动物模型,评价镇痛药效,并通过在动物模型中使用不同类型的拮抗剂初步探究主要活性成分的可能镇痛机制;最后利用western blot、膜片钳和肠道菌群组学等技术方法探讨活性成分的镇痛作用机制。主要研究结果如下:(1)高金线兰组培苗的种植样品干燥后经95%乙醇提取得到醇提取物EE,药渣烘干后加水热提,得到水提取物AE。采用小鼠醋酸扭体、热甩尾、福尔马林舔足实验评价不同提取物的镇痛活性。结果表明EE和AE均能显著抑制醋酸所致小鼠扭体次数,延长小鼠热刺激甩尾耐受时间,并减少福尔马林所致小鼠晚期舔足时间,具有良好的镇痛活性。(2)采用高效液相色谱分析EE化学成分,发现其液相色谱峰中存在一个主峰,采用制备液相分离纯化得到单体化合物,经过核磁和质谱分析,对照已知化合物波谱和质谱数据,确认为斑叶兰苷(goodyeroside A,GA),GA在醇提物EE中含量约60%。AE进一步经过醇沉,分为上清和沉淀多糖部分。AE醇沉后的沉淀多糖部分可显著抑制醋酸所致小鼠扭体次数,上清则无镇痛活性,提示水提物的镇痛活性主要来源于醇沉的粗多糖。AE醇沉的粗多糖部分进一步经DEAE-52阴离子交换柱、Sephacryl S-100凝胶柱色谱分离纯化,结合活性导向分离,得到一种分子量为10.28k Da的均一多糖GJXL-1。单糖组成分析结果显示GJXL-1仅含葡萄糖,表明GJXL-1为葡聚糖;进一步经甲基化以及1D和2D NMR结果分析,提示GJXL-1含有末端Glcp-(1→,→4)-Glcp-(1→,→3,4)-Glcp-(1→和→4,6)-Glcp-(1→四种残基,摩尔比分别为0.095:0.800:0.026:0.079,以→4)-Glcp-(1→为主链,在主链葡萄糖的3位和6位存在少量支链,其中1,3,4-α-D-glcp残基在α-D-(1→4)-葡聚糖中非常少见。(3)进一步对从EE中分离得到的单体化合物GA与从AE中分离得到的均一多糖GJXL-1进行体内药效评价,并采用小鼠旷场实验和延长戊巴比妥钠小鼠睡眠时间实验考察GA和GJXL-1对动物自主活动和神经系统的影响。结果表明,二者镇痛药效良好,均可显著抑制醋酸所致小鼠扭体次数,延长小鼠热刺激甩尾耐受时间,并减少福尔马林所致小鼠早期、晚期舔足时间,且均未延长由戊巴比妥钠引发的睡眠时间和影响小鼠的自主活动,表明具有较好的安全性。拮抗实验中,发现GA和GJXL-1的镇痛作用都能被L-NAME部分拮抗,提示镇痛活性与机体内NO调节系统相关。此外,GA还能有效抑制SD大鼠CCI模型模拟的慢性神经痛,显著提高大鼠后肢机械痛阈值。(4)机制研究表明,GA在Bv-2细胞可显著抑制MAPK信号通路中p38和JNK的磷酸化表达,而对ERK的磷酸化没有影响;进一步研究发现,GA抑制了上游IRAK1、IRAK4和TAK1磷酸化蛋白的表达;GA在体外对钠离子通道Nav1.1-1.8的电流均无明显影响,且初步药代实验表明GA灌胃给药半小时以后血浆中即检测不到原型,提示GA可能不是原型起

关键词：高金线兰斑叶兰苷均一多糖镇痛活性作用机制

知识和数据双驱动的检验人工智能疾病诊断系统的构建

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知识和数据双驱动的检验人工智能疾病诊断系统的构建

作者：井杰中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

研究背景:近年来,人工智能（artificial intelligence,AI）技术在医学领域迅速发展,越来越多模拟医生诊断能力的医疗AI被开发,以期为患者提供更优质的医疗服务。然而,目前医疗AI系统在现实世界中的临床应用尚未普及。迄今为止,AI一共经... 详细信息

研究背景:近年来,人工智能（artificial intelligence,AI）技术在医学领域迅速发展,越来越多模拟医生诊断能力的医疗AI被开发,以期为患者提供更优质的医疗服务。然而,目前医疗AI系统在现实世界中的临床应用尚未普及。迄今为止,AI一共经历了两代发展。第一代AI是基于知识驱动AI模型,旨在模仿人类专家的推理和决策能力,其显著优点是输出结果具有可解释性。主要缺点是处理大数据时耗时耗力且计算成本高昂。第二代AI是以深度学习为代表的数据驱动AI模型。该类模型可从大量案例中自动提取规则,而无需专家知识的指导。其优点是具有大数据处理优势,可自动搜索和处理大量变量,从而可靠地对结果进行分类和预测。但输出结果缺乏可解释性是其面临的主要问题。因此,近几年AI学者提出了一个新的概念,即第三代AI,大体说来,是通过结合知识驱动和数据驱动方法的优势,构建更强大、兼具可解释性和鲁棒性的AI系统,推动AI的创新应用。检验医学是现代医学的重要组成部分,临床决策所需信息70%来自检验。检验项目涵盖临床化学、毒理学、血液学、免疫学以及微生物学等在内的数千项指标,为临床医生提供大量客观数据以支持临床决策。众所周知,糖尿病、癌症、内分泌、感染性以及遗传性疾病在内的大量常见病都需实验室检查确诊或协助确诊。然而,目前临床专科化发展趋势不可避免,临床医生只熟悉自己专科常用的检验项目,很容易忽视超出其专科知识范围的关键结果和重要参数。此外,随着检验医学的快速发展,检验项目越来越多。临床医生在疾病诊疗过程中,面临多个检验项目指标异常时,很难从异常检验数据中综合提取其对应的医学信息。由于疾病影响着机体的整体状态,许多异常检验数据之间隐藏着疾病的关键信息或重要趋势。然而,当众多检验指标发生异常时,即使是经验丰富的医生也很容易忽视其内在关系,从而造成疾病的漏诊或误诊。尽管综合分析检验数据的相互关联对临床病情判断具有深远意义,但这一过程涉及了复杂的逻辑推理和计算,给人脑分析带来了巨大的挑战。因此,通过AI技术开发基于实验室检查的可解释检验AI工具以挖掘检验数据中的隐藏价值,为提高实验室诊断价值提供了巨大的应用前景。研究目的:本研究的主要目的是运用知识图谱和ML算法对大量实验室检查数据和实验诊断数据进行训练和分析,建立一个由知识和数据双驱动的,兼具鲁棒性和可解释性的检验AI系统,其核心功能是准确诊断疾病并提供合理的解释。同时,开发集检验数据标准化、智能检验报告解读和智能疾病推荐为一体的多功能智慧检验平台,以便于检验AI系统运用于临床实践。研究方法:本课题所采用的研究方法如下所述:1.构建检验知识图谱。检验知识图谱的构建主要包括概念设计、知识构建、知识图谱应用和知识补充四个方面。2.数据预处理。数据预处理过程包括数据清洗、数据集成、特征标准化和特征变换。3.数据收集、研究人群和研究设计。以2020年1月1日为时间节点,2010年1月1日至2020年10月31日所有门诊和住院患者的合格参与者被分为回顾性队列和前瞻性队列。其中,回顾性队列以8:2的比例随机分为训练集和验证集。训练集用于训练和构建检验AI系统。前瞻性测试队列用于测试检验AI系统的疾病诊断性能。4.构建多标签疾病诊断系统。模拟医生对疾病诊断推理的全过程,本研究构建了基于不同器官系统的疾病诊断体系。首先,将诊断分为不同器官系统诊断。然后,每个器官系统内又进一步分为不同的疾病诊断。5.构建检验AI系统。采用了LR、XGBoost以及ANN三种ML算法分别构建三种检验AI系统数据驱动模型。基于检验知识图谱的知识驱动模型和基于ML算法的数据驱动模型的集成呈现了知识和数据双驱动检验AI系统的形式与内容。6.检验AI系统的网页应用与图形化展示。开发智慧检验平台,核心组件主要包括检验医师智能助手、临床检验数据中台、检验AI运行监测以及检验大数据看板在内的四大模块。7.数据分析。模型诊断效能的评价使用召回率（Recall）和平均精度均值（m AP）指标。研究结果:1.基线特征。2010年1月1日至2020年10月31日期间,所有门诊和住院患者共730,113名合格参与者被纳入临床研究。其中,训练集509,841人,验证集235,074人,测试队列69,101人。2.数据驱动模型。基于LR算法模型的检验AI系统预测疾病准确性（m AP=87.53%）要略优于ANN（m AP=86.83%）,强于XGBoost（m AP=84.41%）。因此,本研究选择LR算法构建检验AI系统的数据驱动模型。3.知识和数据双驱动检验AI系统的构建。检验AI系统由两个核心模型组成,即基于检验知识图谱的知识驱动AI模型和基于LR算法的数据驱动AI模型。本研究共建立了4,147种知识驱动AI模型和168种疾病的数据驱动AI模型。4.检验AI系统的工作

关键词：人工智能机器学习知识驱动AI模型数据驱动AI模型可解释人工智能知识和数据双驱动检验AI系统

高压氧疗法在卵巢组织移植中的应用及机制研究

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高压氧疗法在卵巢组织移植中的应用及机制研究

作者：章翊中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

女性恶性肿瘤患者在接受化学药物疗法和放射疗法治疗的过程中,往往会出现生殖腺功能损伤,破坏女性生育力。随着辅助生殖技术以及低温生物学的发展,临床医生及实验室人员可以通过手术、药物或实验室技术为存在不孕风险的女性提供帮助以... 详细信息

女性恶性肿瘤患者在接受化学药物疗法和放射疗法治疗的过程中,往往会出现生殖腺功能损伤,破坏女性生育力。随着辅助生殖技术以及低温生物学的发展,临床医生及实验室人员可以通过手术、药物或实验室技术为存在不孕风险的女性提供帮助以保护和保存其产生遗传学后代能力,即生育力保存。对于青春期前女性、需要立即接受抗恶性肿瘤治疗以及患有激素敏感性肿瘤的女性来说,卵巢组织冷冻保存是目前唯一有效的生育力保存选择。将女性的卵巢组织经手术取出后进行冷冻操作,放入液氮或机械冰柜中长期低温保存,待疾病治愈后,再将低温保存的卵巢组织复苏,重新移植回体内以恢复女性的生殖功能和卵巢内分泌功能,但是50-90%的卵泡损失造成移植后卵巢组织存活时间短、接受卵巢组织移植的女性妊娠率及活产率低下。如何提高卵巢组织冷冻复苏—移植技术的治疗效果成为迫切需要解决的问题。高压氧疗法(HBOT,hyperbaric oxygen therapy)是指在高于1个绝对压(ATA,atmosphere absolute)的高压氧舱环境下通过吸入纯氧进行治疗的技术,目前已在临床上得到广泛应用。高压氧疗法能够通过增加氧张力,增加机体血液中的氧含量,并增加氧气从微血管向组织的弥散量、弥散速率和弥散距离,改善组织氧供,能够减轻组织缺血再灌注损伤,并能提高成纤维细胞活性和胶原合成,促进创伤愈合,而且已经在肝脏移植、胰岛移植、皮瓣移植等器官或组织移植的动物实验和(或)人体试验中进行研究,并观察到了有益的结果。卵巢组织冷冻复苏阶段和卵巢组织移植后阶段是卵巢组织冷冻复苏—移植过程中的两个主要阶段。因此我们在本研究的第一部分,对ICR小鼠分别进行卵巢组织冷冻复苏、卵巢组织新鲜移植、卵巢组织冷冻复苏后移植以及卵巢去势等不同处理,以评估卵巢组织冷冻复苏-移植过程中的卵泡损失情况。我们发现冷冻复苏、新鲜移植21天后和冷冻复苏移植21天后的小鼠卵巢组织中的总卵泡数量和总卵泡正常形态比率较未经处理的正常卵巢组织都要明显减少,虽然新鲜移植的卵巢组织和冷冻复苏后移植的卵巢组织的总卵泡数量和总卵泡正常形态比率没有明显差异,但是都要明显少于未进行移植的冷冻复苏的卵巢组织;同时我们发现卵巢组织新鲜移植的小鼠血清雌二醇(E,estradiol)和卵泡刺激素(FSH,follicle stimulating hormone)和卵巢组织冷冻复苏后移植的小鼠没有明显差异,但是两者的血清E都明显高于卵巢去势的小鼠,明显低于卵巢未经处理的小鼠,血清FSH则相反。这些结果表明卵巢组织在冷冻复苏阶段和移植后阶段都存在卵泡损失,但是移植后阶段卵泡损失更为明显,是卵泡损失的主要阶段。在本研究的第二部分,我们通过构建小鼠卵巢组织自体新鲜移植模型,在卵巢组织移植后分别对小鼠进行连续5天或10天的HBOT治疗,以观察HBOT对于移植后卵巢组织的影响。我们发现卵巢组织移植后第10天,HBOT治疗5天的小鼠和HBOT治疗10天的小鼠的卵巢组织中的总卵泡数量和总卵泡正常形态比率都要明显高于未进行HBOT治疗的卵巢组织移植小鼠,尽管在移植后第21天,HBOT治疗的小鼠和未进行HBOT治疗的小鼠相比在总卵泡数量上没有明显差异,但是总卵泡正常形态比率仍明显提高;而且HBOT治疗的小鼠动情周期恢复明显提前,同时在移植后第21天血清E浓度明显高于未进行HBOT治疗的小鼠,血清FSH浓度则明显降低,这表明HBOT能够明显改善卵巢内分泌功能。同时我们还发现HBOT治疗的小鼠卵巢组织中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α,hypoxia inducible factor-1α)、脂质过氧化产物丙二醛(MDA,malondialdehyde)、促炎性细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、促细胞凋亡因子Bax和cleaved caspase-3的含量以及CD31阳性面积均明显降低,同时明显增加抗氧化剂超氧化物歧化酶(SOD,superoxide dismutase)活力、抗炎性细胞因子IL-10和抗细胞凋亡因子Bcl-2的含量,纤维化面积无明显变化,这表明HBOT能够明显改善移植后卵巢组织的氧供,并明显减少卵巢组织的氧化应激损伤、炎性反应和细胞凋亡,但同时也会明显抑制组织新生血管的形成,我们还发现HBOT治疗的小鼠卵巢组织中Nrf2和HO-1表达量明显升高,这表明HBOT可能通过上调Nrf2/HO-1信号通路改善卵巢组织移植效果。HBOT治疗10天的小鼠在移植后第21天卵巢组织中HIF-1α明显低于HBOT治疗5天的小鼠,表明HBOT对于组织缺氧状态的改善具有治疗时间依赖性,但是HBOT治疗10天的小鼠与HBOT治疗5天的小鼠在其他检测指标上均无明显差异,这表明延长HBOT治疗时间无法进一步改善卵巢组织移植效果。综上所述,移植后阶段是卵巢组织冷冻复苏

关键词：生育力保存卵巢组织冷冻保存卵巢组织移植高压氧疗法