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免疫检查点抑制剂CTLA-4在实体肿瘤治疗中的临床应用

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协和医学杂志 2023年第3期14卷 652-659页

作者：李涛张侃杨文雨刘鹿郑轩张帆胡毅中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科全军肿瘤学重点实验室肿瘤靶向治疗和抗体药物教育部重点实验室北京100853 中国人民解放军总医院(解放军医学院)研究生院北京100853 中国人民解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部北京100853 南开大学医学院天津300000 中国人民解放军总医院第一医学中心营养科北京100853

近年来,免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法,大量免疫制剂被开发并应用于临床,其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)应用最为广泛,为肿瘤治疗开启了新时代。而以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocy... 详细信息

近年来,免疫治疗成为实体肿瘤治疗的新方法,大量免疫制剂被开发并应用于临床,其中以免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)应用最为广泛,为肿瘤治疗开启了新时代。而以细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)为代表的ICIs类药物丰富了肿瘤免疫治疗方法,开启了双免疫疗法的全新治疗模式。本文就CTLA-4在晚期实体肿瘤治疗中的临床应用进行综述,以期为肿瘤免疫治疗提供参考。

关键词：实体肿瘤免疫治疗免疫检查点抑制剂细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4

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大肠癌患者化疗前后淋巴细胞亚群变化

中国医学科学院学报 2013年第2期35卷 155-160页

作者：张国庆赵宏温新宇李瑾昱吴亮亮焦顺昌中国人民解放军总医院肿瘤内科北京100853 中国人民解放军总医院生化科北京100853 中国人民解放军总医院肿瘤中心实验室北京100853

目的分析62例大肠癌患者化疗前后21项淋巴细胞亚群变化情况。方法用三标荧光抗体对62例大肠癌患者接受FOLFOX4(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)、FOLFRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案化疗前后外周血21... 详细信息

目的分析62例大肠癌患者化疗前后21项淋巴细胞亚群变化情况。方法用三标荧光抗体对62例大肠癌患者接受FOLFOX4(奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)、FOLFRI(伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或XELOX(奥沙利铂+卡培他滨)方案化疗前后外周血21项淋巴细胞亚型进行标记,流式细胞仪检测,分析化疗前后淋巴细胞亚群的变化,并根据化疗方案及化疗周期数的不同进行亚组分析。结果大肠癌患者化疗后CD3+、CD3+CD8+、CD29+、CD4+CD29+、CD4+CD25+细胞在外周血淋巴细胞中的百分比较化疗前明显升高,CD19+、人白细胞(位点)DR抗原(HLA-DR)+细胞百分比明显降低(P学意义(P>0.05);化疗≤4周期组患者CD3+、CD3+CD8+、记忆性T细胞(CD45RO+)、CD4+CD45RO+细胞化疗后较化疗前明显升高(P<0.05),化疗5～8周期组患者HLA-DR+细胞明显降低(P<0.05),化疗≥9周期组CD29+细胞明显升高(P<0.05)。结论化疗使大肠癌患者体液免疫功能下降;FOLFOX4化疗方案可能抑制机体细胞免疫功能;≤4周期的化疗可通过对机体免疫格局的调整增强机体细胞免疫功能,但随着化疗次数的增加,机体细胞免疫功能逐渐下降。

关键词：大肠癌化疗免疫功能淋巴细胞亚群

TOP2A、EGFR基因表达与三阴性乳腺癌TE方案新辅助化疗疗效的相关性

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中华医学杂志 2016年第12期96卷 940-943页

作者：刘蕾李席如胡蕴慧张瑾天津医科大学肿瘤医院乳腺三科国家肿瘤临床医学研究中心天津市“肿瘤防治”重点实验室乳腺癌防治教育部重点实验室 300060 中国人民解放军总医院普通外科

目的通过对三阴性乳腺癌患者穿刺组织样本中拓扑异构酶ⅡQ（TOP2A）、表皮生长因子受体（EGFR）基因检测，探讨二者表达与多西他赛联合表柔比星（TE）方案新辅助化疗疗效的相关性。方法采用分支DNA．液相芯片技术，对53例接受TE方案新... 详细信息

目的通过对三阴性乳腺癌患者穿刺组织样本中拓扑异构酶ⅡQ（TOP2A）、表皮生长因子受体（EGFR）基因检测，探讨二者表达与多西他赛联合表柔比星（TE）方案新辅助化疗疗效的相关性。方法采用分支DNA．液相芯片技术，对53例接受TE方案新辅助化疗的三阴性乳腺癌患者化疗前穿刺样本进行基因检测，回顾性分析TOP2A、EGFR基因表达情况与化疗疗效达到完全病理缓解（pCR）之间关系。结果53例三阴性乳腺癌组织中，TOP2A高表达率为35．8％（19／53），EGFR高表达率为39．6％（21／53）。三阴性乳腺癌患者接受TE方案新辅助化疗整体pCR率为18．9％（10／53）；其中TOP2A高表达的三阴性患者pCR率为31．6％（6／19），高于低表达患者11．8％（4／34），差异无统计学意义（P〉0．05）；EGFR高表达的三阴性患者pCR率为28．6％（6／21），高于低表达患者12．5％（4／32），差异无统计学意义（P〉0．05）；TOP2A、EGFR基因表达联合统计结果，二者均高表达三阴性患者pCR率达75．0％（6／8），明显高于所有三阴性患者整体pCR率，差异有统计学意义（P〈0．01）。结论TOP2A、EGFR基因表达对三阴性乳腺癌患者TE方案新辅助化疗疗效具有预测价值，有助于制定更为个体化的化疗方案。

关键词：乳腺肿瘤三阴性拓扑异构酶Ⅱα 表皮生长因子受体新辅助化疗

Zap-X系统与CyberKnife G4系统射束剂量学比较

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中华放射肿瘤学杂志 2023年第11期32卷 990-996页

作者：王金媛鞠忠建王成成曲宝林潘隆盛戴相昆中国人民解放军总医院第一医学中心放射治疗科北京100853 中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科北京100853

目的比较Zap-X系统与CyberKnife G4系统射束的剂量学特性,为Zap-X系统的临床应用提供参考。方法采用PTW三维水箱、半导体电离室分别在水下最大剂量点、50 mm、100 mm、200 mm处测量Zap-X系统与CyberKnife系统的7种不同尺寸准直器(5、7.5... 详细信息

目的比较Zap-X系统与CyberKnife G4系统射束的剂量学特性,为Zap-X系统的临床应用提供参考。方法采用PTW三维水箱、半导体电离室分别在水下最大剂量点、50 mm、100 mm、200 mm处测量Zap-X系统与CyberKnife系统的7种不同尺寸准直器(5、7.5、10、12.5、15、20、25 mm)下的两条正交离轴比曲线和等中心处射野大小,应用PTW配套软件MEPHYSTO(version 5.1)分析各参数条件下的射野半影、平坦度、对称性及射野尺寸,采用Origin 2021软件统计数据并作图分析。结果相同的准直器,Zap-X系统的剂量坪区较CyberKnife G4系统的大,且Zap-X系统射野边缘剂量跌落较快。随着准直器的增大,Zap-X系统与CyberKnife系统的半影均呈变大的趋势,平坦度均呈变小的趋势,且Zap-X系统的半影和平坦度均明显小于CyberKnife系统。两个系统都具有较好的对称性(中心处Zap-X系统的准直器尺寸精度优于CyberKnife系统。结论与CyberKnife G4系统相比,Zap-X系统具有较小的半影和更好的平坦度,且准直器尺寸精度高,适用于立体定向放射外科治疗。

关键词： Zap-X 射波刀离轴比半影平坦度

基于勾画内容检索方法的鼻咽癌危及器官结构标准化命名的研究

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中华放射肿瘤学杂志 2021年第8期30卷 803-810页

作者：麦秀滢黄慎钟震芳郑万佳陈淑娴黄光森周酥黄思娟夏云飞黄晓延杨鑫中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室肿瘤医学协同创新中心广东省鼻咽癌诊治研究重点实验室广州510060 中山大学新华学院广州510520 中国人民解放军南部战区空军医院肿瘤科广州510602

目的根据AAPM TG-263,提出基于内容的放疗结构命名标准化(CBSN),探索其用于鼻咽癌危及器官(OAR)标准化验证的可行性。方法回顾性收集2017—2019年经调强放疗的855例鼻咽癌患者的放疗结构文件(其中15例含临床异常结构)。通过Matlab自编... 详细信息

目的根据AAPM TG-263,提出基于内容的放疗结构命名标准化(CBSN),探索其用于鼻咽癌危及器官(OAR)标准化验证的可行性。方法回顾性收集2017—2019年经调强放疗的855例鼻咽癌患者的放疗结构文件(其中15例含临床异常结构)。通过Matlab自编程软件获取医师勾画OAR的图像位置、几何特征、一阶灰度直方图和基于灰度共生矩阵的纹理特征等,建立CBSN位置验证模型和CBSN知识库。采用Fisher判别分析建立CBSN的OAR分类模型,利用自身验证、交互验证和外部验证对模型评估。结果99%(69/70)的模拟异常结构在CBSN知识库90%参考值范围之外,不同OAR之间的特征参数不同(P部验证的准确率分别为92.1%、92.0%和91.8%。14例临床异常结构成功被CBSN检测,准确率为93%(14/15)。模拟测试中左右位置异常结构验证的准确率为100%,如检测到命名为Len_L的右晶体。结论CBSN可用于鼻咽癌OAR验证,为鼻咽癌多中心合作及标准化的放疗提供参考依据。

关键词：基于内容的命名标准化鼻咽肿瘤放疗结构质量保证

局部进展或晚期胃和胃食管结合部腺癌的靶向和免疫治疗研究进展与生物标志物探索

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消化肿瘤杂志（电子版） 2021年第3期13卷 216-222页

作者：李涛刘鹿陶然张帆胡毅中国人民解放军总医院肿瘤医学部(全军肿瘤学重点实验室肿瘤靶向治疗和抗体药物教育部重点实验室)北京100853 中国人民解放军总医院/解放军医学院研究生院北京100853 中国人民解放军总医院第一医学中心营养科北京100853 中国人民解放军总医院创新医学部转化医学中心北京100853

胃癌具有早期不易被发现、侵袭度强、恶性程度高、远期生存不佳等特点,是世界范围内频发、高发和高死亡的恶性肿瘤,特别在中东地区和我国这一现状尤为突出。对于局部进展或晚期不可手术切除的胃癌患者而言,采取以化疗、放疗为主的全身... 详细信息

胃癌具有早期不易被发现、侵袭度强、恶性程度高、远期生存不佳等特点,是世界范围内频发、高发和高死亡的恶性肿瘤,特别在中东地区和我国这一现状尤为突出。对于局部进展或晚期不可手术切除的胃癌患者而言,采取以化疗、放疗为主的全身综合治疗的控制手段非常有限。精准医学时代,随着对于癌症发生发展的分子机制和肿瘤免疫机制的逐步深入探索,相关靶向和免疫治疗药物对于胃癌的治疗逐步从“大水漫灌”走向“精准灌溉”时代。本文结合目前相关国内外研究进展并结合临床实际,对于局部进展或晚期不可手术切除胃癌的靶向治疗与免疫治疗和可能的生物标志物进行综述。

关键词：胃癌和胃食管结合部腺癌靶向治疗免疫治疗

苯胺嘧啶衍生物X-9通过下调整合素β1表达抑制肝细胞癌迁移侵袭

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中国生物化学与分子生物学报 2020年第2期36卷 165-173页

作者：周彤彤段继燕吴志贤徐剑文陈坤曾锦章侯培锋刘杰厦门大学药学院福建省靶点药物重点实验室福建厦门361102 中国人民解放军福州总医院肝胆内科福州350025 福建医科大学协和医院肿瘤内科福州350000 福建医科大学干细胞研究中心福州350000 福建省转化肿瘤医学重点实验室福州350000

整合素在许多肿瘤细胞中高表达,并且参与肿瘤细胞的侵袭转移。在肝细胞癌中,整合素β1被报导高表达,并促进肿瘤细胞的侵袭。目前,对于整合素的表达调控癌细胞机制以及干预其表达进而抑制肿瘤细胞转移的研究较少。本研究探讨利用小分子... 详细信息

整合素在许多肿瘤细胞中高表达,并且参与肿瘤细胞的侵袭转移。在肝细胞癌中,整合素β1被报导高表达,并促进肿瘤细胞的侵袭。目前,对于整合素的表达调控癌细胞机制以及干预其表达进而抑制肿瘤细胞转移的研究较少。本研究探讨利用小分子化合物抑制整合素表达来抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的可能。首先,对临床肝癌细胞患者癌组织和癌旁组织中的整合素β1的表达进行检测,发现其在癌组织中的表达显著高于癌旁组织(P肿瘤数据库的生物信息学分析结果同样显示,整合素β1的高表达与肝癌的分期(P=0.019)和预后(P=0.013)相关。通过筛选发现,苯胺嘧啶衍生物X-9可以抑制肝癌细胞中整合素β1的mRNA和蛋白质的表达(P实验和细胞穿孔实验结果显示,苯胺嘧啶衍生物X-9能够抑制肝癌细胞的迁移和侵袭(P一步的研究证实,在肝癌细胞中外源表达整合素β1可以逆转X-9对肝癌细胞迁移和侵袭的抑制;而在敲低整合素β1的细胞中,X-9对细胞的迁移和侵袭的抑制被消除。因此,鉴定出苯胺嘧啶衍生物X-9可以通过下调整合素β1表达,进而抑制肝癌细胞的迁移和侵袭。

关键词：整合素β1 苯胺嘧啶衍生物肝细胞癌癌细胞迁移癌细胞侵袭

人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的免疫治疗进展

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中华微生物学和免疫学杂志 2022年第8期42卷 642-646页

作者：张雅迪张正邵佳康赵卫红中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科北京100853 南开大学医学院天津300071 解放军医学院北京100853

抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治疗大大改善了HER2阳性乳腺癌的预后,以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗为主的抗HER2靶向治疗联合化疗是HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期标准治疗... 详细信息

抗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)靶向治疗大大改善了HER2阳性乳腺癌的预后,以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗为主的抗HER2靶向治疗联合化疗是HER2阳性乳腺癌早期新辅助治疗、术后辅助治疗及晚期标准治疗的重要组成。抗体偶联药物、酪氨酸激酶抑制剂等药物进一步提高了HER2阳性乳腺癌的疗效。但是晚期乳腺癌患者最终会复发耐药,HER2阳性乳腺癌具有中度免疫原性,肿瘤组织中浸润多量免疫细胞,免疫治疗具有理论基础与实验依据,以HER2为抗原信号的癌症疫苗及免疫检查点抑制剂的应用非常具有发展前景,为这部分患者提供了更多的治疗选择和希望。

关键词： HER2阳性乳腺癌免疫治疗靶向治疗免疫检查点抑制剂癌症疫苗

安罗替尼上调射频消融对肺鳞癌肿瘤组织杀伤作用的实验研究

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中国比较医学杂志 2021年第5期31卷 115-120页

作者：李仙晓李瑞生李晓娟晋颖北京新里程肿瘤医院肿瘤内科北京100161 中国人民解放军空军总医院肿瘤内科北京100142 中国人民解放军总医院第五医学中心临床研究管理中心北京100039

目的利用患者来源肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma,LSCC)组织建立裸鼠皮下肿瘤模型,确定安罗替尼(Anlotinib)对射频消融(radiofrequency ablation,RFA)肺鳞癌皮下肿瘤组织的增敏作用。方法收集患者来源的LSCC组织,通过定量PCR(quan... 详细信息

目的利用患者来源肺鳞癌(lung squamous cell carcinoma,LSCC)组织建立裸鼠皮下肿瘤模型,确定安罗替尼(Anlotinib)对射频消融(radiofrequency ablation,RFA)肺鳞癌皮下肿瘤组织的增敏作用。方法收集患者来源的LSCC组织,通过定量PCR(quantitative polymerase chain reaction,q PCR)方法检测LSCC中Anlotinib的作用靶标表达情况。随后构建裸鼠皮下肿瘤模型,Anlotinib口服灌胃给药,对裸鼠皮下肿瘤进行射频消融治疗(Radiofrequency ablation,RFA)处理,再用qPCR方法检测Anlotinib对LSCC中上皮间质转化(Epithelialmesenchymal transition,EMT)相关因子表达的影响。结果利用患者来源的LSCC组织获得了裸鼠皮下肿瘤组织,其中Anlotinib的作用靶标有明确表达;RFA能够有效杀伤LSCC在裸鼠皮下的肿瘤组织,Anlotinib能够通过抑制肿瘤组织中的EMT作用发挥对RFA杀伤LSCC组织的增敏作用。结论安罗替尼能够在裸鼠模型中上调RFA对患者来源LSCC组织的杀伤作用,能够为LSCC诊疗提供新的启示。

关键词：肺鳞癌安罗替尼患者来源肿瘤组织射频消融