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冠心病急性心肌梗死气阴两虚证动物模型的构建与评价

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中国实验方剂学杂志 2024年第4期30卷 134-142页

作者：高云霄张秋艳彭菊琴郭浩陈潇潇郝伟胡珑潇史亚丽任钧国刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室国家中医心血管疾病临床医学研究中心北京100091 北京中医药大学临床医学院北京100029

目的:探索睡眠剥夺(SD)复合异丙肾上腺素(ISO)建立冠心病急性心肌梗死气阴两虚证大鼠模型的构建和评价方法。方法:将40只SD大鼠分为正常组、SD组、ISO组、SD+ISO组。正常组不予处理,SD组使用改良多平台水环境法连续睡眠剥夺96 h,ISO组... 详细信息

目的:探索睡眠剥夺(SD)复合异丙肾上腺素(ISO)建立冠心病急性心肌梗死气阴两虚证大鼠模型的构建和评价方法。方法:将40只SD大鼠分为正常组、SD组、ISO组、SD+ISO组。正常组不予处理,SD组使用改良多平台水环境法连续睡眠剥夺96 h,ISO组皮下注射ISO 100 mg·kg^(-1),隔日1次,共2次。SD+ISO组在连续睡眠剥夺72、96 h时注射ISO 100 mg·kg^(-1)。采用小动物超声心动图检测大鼠心功能;生化分析法检测血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)、心肌肌钙蛋白T(cTnT)水平;苏木素-伊红(HE)染色观察心肌组织病理变化;通过一般状态及体质量、抓力、体温、旷场实验、血清环磷酸腺苷(cAMP)、环磷酸鸟苷(cGMP)及cAMP/cGMP、舌象红(R)、绿(G)、蓝(B)值及脉搏幅度观察气阴两虚证的证候指标变化;酶联免疫吸附测定法(EILSA)检测大鼠血清白细胞介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、氧化应激超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、四碘甲状腺原氨酸(T4)及白细胞分化抗原4(CD4)、白细胞分化抗原8(CD8)水平。结果:疾病指标方面,与正常组比较,ISO组和SD+ISO组心功能降低(P中心区次数下降(P疾病指标、组织病理形态学、中医宏观指标及血清学指标为模型评价体系。

关键词：动物模型急性心肌梗死气阴两虚证病证结合

巨噬细胞极化在肺部疾病中的作用机制及中药的干预

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中国中药杂志 2024年第2期49卷 334-343页

作者：梁晓刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所国家中医心血管病研究中心中药药理北京市重点实验室北京100091

巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞,是参与维持肺内微环境稳态的关键因素,由于其高度的可塑性,可在不同的条件下极化为不同的亚型:经典活化巨噬细胞M1和选择性活化巨噬细胞M2,两者分别具有促炎和抗炎作用。M1/M2表型与肺部疾病的发生发展... 详细信息

巨噬细胞作为机体重要的免疫细胞,是参与维持肺内微环境稳态的关键因素,由于其高度的可塑性,可在不同的条件下极化为不同的亚型:经典活化巨噬细胞M1和选择性活化巨噬细胞M2,两者分别具有促炎和抗炎作用。M1/M2表型与肺部疾病的发生发展密切相关,在巨噬细胞极化过程中涉及的多种信息分子和细胞因子在各种肺部疾病中均有重要的调控表型的作用,且在不同疾病中表型的转换也存在明显差异。该文主要通过综述巨噬细胞极化生物学特性,探讨巨噬细胞极化在支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、急性肺损伤、肺纤维化等肺部疾病中的作用特点和以调控巨噬细胞极化为靶点的中药单体及中药复方对相关疾病的研究进展,旨在挖掘巨噬细胞极化在调控肺部炎症方面的潜力,为相关临床研究提供新思路。

关键词：巨噬细胞极化 M1型巨噬细胞 M2型巨噬细胞肺部疾病中药

GABAergic网络在神经发育和脑疾病中对髓鞘再生的研究进展

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 801-806页

作者：范晓迪张业昊刘建勋中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091

少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)是中枢神经系统轴突髓鞘形成和脱髓鞘疾病髓鞘再生的关键事件。研究表明,神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)... 详细信息

少突胶质细胞前体细胞(oligodendrocyte precursor cells,OPCs)分化为成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes,OLs)是中枢神经系统轴突髓鞘形成和脱髓鞘疾病髓鞘再生的关键事件。研究表明,神经递质γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)、GABAergic突触及其网络调控对少突神经胶质细胞的增殖、分化、迁移及髓鞘形成具有重要的调节作用。因此,该文总结了近些年关于GABA及其受体在少突胶质细胞谱系中发挥的生物学功能,GABAergic中间神经元与OPCs之间的交互作用及其介导髓鞘形成的网络调控和未来潜在的候选药物的研究。基于此了解控制OLs分化机制对于确定促进髓鞘修复的治疗策略至关重要,围绕GABAergic的研究可能对开发脱髓鞘疾病的新型修复疗法具有潜在意义。

关键词： γ-氨基丁酸 GABA能网络少突胶质细胞中间神经元髓鞘再生神经发育与疾病

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延胡索乙素通过ULK1/FUNDC1通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤

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中国中药杂志 2024年第5期49卷 1286-1294页

作者：辛高杰刘子馨陈原原张会雨郭帆彭涵李磊韩笑刘建勋付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

该研究探讨了延胡索乙素(tetrahydropalmatine,THP)通过UNC-51样激酶1(UNC-51-like kinase 1,ULK1)/FUN14结构域蛋白1(FUN14 domain containing 1,FUNDC1)通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤的具体机制。该研究以H9c2心肌细胞为研究对象,构建心肌细胞H/R损伤模型。首先采用细胞活力检测试剂盒检测细胞活性、微量法检测乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出量评估THP对H9c2心肌细胞H/R损伤的保护作用。然后采用化学荧光法检测细胞内活性氧、线粒体内活性氧、线粒体膜电位、自噬小体情况,并用萤光素法检测细胞内三磷酸腺苷(adenosine 5′-triphosphate,ATP)含量评估THP对线粒体的保护作用。进一步用免疫印记检测微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)膜型(LC3-Ⅱ)和包浆型(LC3-Ⅰ)的比值,活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(cleaved caspase-3)表达水平、ULK1表达水平及其在Ser555位点的磷酸化程度,FUNDC1表达水平及其在Ser17位点的磷酸化程度探索其具体机制。结果显示,THP有效减轻H9c2细胞H/R后线粒体损伤,THP通过降低细胞内和线粒体内活性氧水平、升高线粒体膜电位保护线粒体,进而增加细胞ATP生成、升高细胞活性、降低细胞LDH漏出,减轻H9c2细胞H/R损伤;进一步研究发现THP能够降低自噬小体生成,降低LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,降低凋亡相关蛋白cleaved caspase-3表达,表明THP通过抑制自噬减轻细胞凋亡;深入研究发现THP通过降低ULK1在Ser555位点和FUNDC1在Ser17位点的磷酸化程度,抑制线粒体自噬ULK1/FUNDC1通路激活,抑制线粒体自噬发生。ULK1激动剂BL-918的应用逆向验证了THP降低ULK1和FUNDC1磷酸化的作用。综上所述,THP通过ULK1/FUNDC1通路抑制线粒体自噬减轻H9c2心肌细胞H/R损伤。

关键词：延胡索乙素线粒体自噬 H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤 ULK1/FUNDC1通路

人参皂苷Re通过Nrf2/HO-1/PGC-1α通路调控线粒体生物发生减轻H9c2心肌细胞缺氧/复氧损伤的研究

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中国中药杂志 2024年第4期49卷 1064-1072页

作者：辛高杰陈原原刘子馨胥淑娟张会雨郭帆彭涵李磊韩笑刘建勋付建华中国中医科学院西苑医院基础医学研究所北京100091 国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

该文探讨了人参皂苷Re通过核因子E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/血红素氧合酶-1(heme oxidase-1,HO-1)/过氧化物增殖体激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α)调控线粒体生物发生减轻H9c2细胞缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation,H/R)损伤的机制。将H9c2细胞缺氧培养4 h再复氧培养2 h构建心肌细胞H/R损伤模型。Re预给药干预后,首先检测细胞活性、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、细胞内活性氧(Cyto-ROS)和线粒体内活性氧(Mito-ROS)水平,评估Re通过抗氧化应激对H9c2细胞H/R损伤的保护作用。其次通过荧光探针检测线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,ΔΨ_(m))、线粒体膜通透性开放孔(membrane permeability open pore,mPTP)变化情况,通过免疫荧光检测TOM20表达水平,研究Re对线粒体的保护作用。进一步用免疫印迹检测caspase-3、cleaved caspase-3、Cyto C、Nrf2、HO-1、PGC-1α蛋白表达水平,探讨Re抗氧化应激保护线粒体减轻H/R损伤的具体机制。结果显示,与模型组相比,Re有效减轻H9c2细胞H/R损伤氧化应激反应,Re可显著升高细胞中SOD活性,降低MDA含量,降低Cyto-ROS和Mito-ROS水平;Re对线粒体有较好保护作用,升高ΔΨ_(m),降低mPTP开放,升高TOM20表达;进一步研究表明Re促进Nrf2、HO-1、PGC-1α蛋白表达,降低凋亡相关调节因子caspase-3向cleaved caspase-3活化、Cyto C蛋白表达。综上所述,人参皂苷Re减轻H9c2细胞H/R损伤的具体机制与通过Nrf2/HO-1/PGC-1α通路促进线粒体生物发生,进而升高线粒体数量、改善线粒体功能,增强细胞抗氧化应激能力,减轻细胞凋亡有关。

关键词：人参皂苷Re 线粒体生物发生 Nrf2/HO-1/PGC-1α 缺氧/复氧损伤氧化应激

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心肌细胞铁死亡的机制及中药的保护作用

中国实验方剂学杂志 2024年第4期30卷 260-270页

作者：李浩然曹策李磊刘建勋广东药科大学中医药研究院广州511436 中国中医科学院西苑医院中药药理北京市重点实验室国家中医心血管疾病临床医学研究中心北京100091

铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式,典型特征为铁超载和脂质过氧化。心血管疾病是多种因素所导致的心脏发生的缺血性或出血性疾病,主要包括心肌梗死、心力衰竭等。铁死亡参与心肌细胞的损伤过程,并在多种心血管疾病的病程中起着推... 详细信息

铁死亡是一种新型的细胞程序性死亡方式,典型特征为铁超载和脂质过氧化。心血管疾病是多种因素所导致的心脏发生的缺血性或出血性疾病,主要包括心肌梗死、心力衰竭等。铁死亡参与心肌细胞的损伤过程,并在多种心血管疾病的病程中起着推动作用;其主要作用机制包括铁稳态的破坏、活性氧的产生、抗氧化体系的紊乱,线粒体膜损伤、内质网应激及抑癌基因p53、核因子E2相关因子2(Nrf2)途径等。心肌损伤是众多心病患者的死亡原因之一而中药单体或是复方都在治疗铁死亡导致的心肌细胞损伤中表现出了良好的效果,包括黄芩苷通过胞内磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/内皮型一氧化氮合酶(PI3K/Akt/eNOS)通路保护心肌缺血再灌注(I/R)大鼠的心脏微血管内皮细胞、龙牙楤木皂苷通过核受体亚家族3C组成员1/p53/溶质载体家族7成员11(NR3C1/p53/SLC7A11)通路抑制心肌细胞铁死亡、心阳片通过调节磷酸化混合谱系酶3/c-Jun氨基末端激酶/p53(MLK3/JNK/p53)信号通路改善氧化应激等。探索铁死亡的机制和挖掘相关中药在心肌细胞损伤后发挥的保护作用具有重要意义。该文对铁死亡的机制及其与心肌细胞的关系、通过铁死亡通路治疗心血管疾病的中药单体和复方进行了综述;重点介绍了中药治疗的通路和发挥的效果,以期为中药对心血管疾病的治疗提供参。

关键词：铁死亡心肌细胞心肌损伤心血管疾病(CVD) 中药

心肌缺血再灌注损伤氧化应激机制及中药的保护作用

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中国中药杂志 2024年第13期49卷 3452-3461页

作者：宋鉴书曹策李浩然李磊刘建勋广东药科大学中医药研究院广东广州510006 中国中医科学院西苑医院中药药理北京市重点实验室国家中医心血管疾病临床医学研究中心北京100091

心肌缺血是一种发病率和病死率较高的疾病,通过再灌注恢复缺血区域的血液供应是目前较为有效的干预手段。然而大量的研究表明再灌注可能会导致进一步的心肌损伤,造成心肌收缩、舒张功能不全,严重影响心肌功能。这种现象被称为心肌缺血... 详细信息

心肌缺血是一种发病率和病死率较高的疾病,通过再灌注恢复缺血区域的血液供应是目前较为有效的干预手段。然而大量的研究表明再灌注可能会导致进一步的心肌损伤,造成心肌收缩、舒张功能不全,严重影响心肌功能。这种现象被称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)。MIRI的生理病理机制包括氧化应激、钙超载、细胞自噬、焦亡、内质网应激、细胞凋亡等,其中氧化应激在MIRI相关的细胞死亡中发挥着重要作用,被认为是心肌缺血再灌注损伤的主要机制。氧化应激的发生主要是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)的过度产生导致机体或组织的氧化还原系统平衡被打破,大量具有高反应活性的ROS超出心肌细胞抗氧化防御能力,从而对DNA和蛋白等生物大分子进行修饰,造成DNA受损、蛋白功能紊乱、细胞损伤乃至死亡和局部炎症反应等严重反应,通过多种途径介导细胞发生凋亡、自噬以及炎症的损伤,从而造成不可逆的心肌细胞损伤和心肌功能障碍,给临床治疗及预后带来了很大的困难。近年来,对氧化应激在各种器官组织的缺血再灌注(ischemia reperfusion,I/R)损伤的研究取得了很大的进展,但针对恢复心肌缺血区域血流供应时发生氧化应激造成的损伤机制以及中药的保护作用鲜见报道。该文综述了氧化应激在心肌缺血再灌注损伤中的作用、ROS的主要产生途径以及中药对缺血心肌再灌注时发生氧化应激损伤的保护作用,以期为今后的研究和临床治疗提供参考。

关键词：氧化应激缺血再灌注损伤中药保护作用

急性脑梗死瘀毒互结证大鼠模型并发脑心综合征的比较探讨

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中国实验方剂学杂志 2024年第1期30卷 112-119页

作者：姚明江李珺媛刘悦曹策袁果李磊刘建勋张允岭中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室北京100091 中国中医科学院西苑医院北京100091

目的:观察并比较两种急性脑梗死瘀毒互结证并发脑心综合征病证结合大鼠模型心电图指标、心肌形态及缝隙连接蛋白43(Cx43)蛋白表达的变化情况,为急性脑梗死引发心脏病变的可能发生机制及临床脑心综合征的诊治提供实验依据。方法:SPF级雄... 详细信息

目的:观察并比较两种急性脑梗死瘀毒互结证并发脑心综合征病证结合大鼠模型心电图指标、心肌形态及缝隙连接蛋白43(Cx43)蛋白表达的变化情况,为急性脑梗死引发心脏病变的可能发生机制及临床脑心综合征的诊治提供实验依据。方法:SPF级雄性SD大鼠60只随机分为6组,每组10只,包括正常组、角叉菜胶联合干酵母菌瘀毒互结证组(CA/Y),多发性脑梗死组(ME),大脑中动脉阻塞组(MCAO),多发性脑梗死瘀毒互结证组(CA/Y+ME)及大脑中动脉阻塞瘀毒互结证组(CA/Y+MCAO)。CA/Y组、CA/Y+ME组及CA/Y+MCAO组于造模首日经腹腔注射角叉菜胶10 mg·kg^(-1)、第2天背部皮下注射干酵母悬液2 mg·kg^(-1),ME组及CA/Y+ME组于第2天采用微球栓塞法建立多发性脑梗死模型,MCAO组及CA/Y+MCAO组于第2天采用线栓法建立大脑中动脉阻塞模型。脑梗死模型术后24 h,观察并分析各组大鼠心电图异常率及相关心电图指标,2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色观察并分析各组大鼠脑缺血面积百分率,苏木素-伊红(HE)染色观察各组大鼠心肌组织病理变化,免疫组化及蛋白免疫印迹法观察大鼠心肌Cx43蛋白表达。结果:与正常组及证候模型组比较,各模型组内均有一定数量大鼠存在心电图异常的表现,CA/Y+MCAO组心电图异常比率最高(P疾病模型组及CA/Y+ME组比较,病证结合模型组(CA/Y+ME与CA/Y+MCAO)P波与T波振幅降低,P-R间期缩短、Q-T间期延长,以CA/Y+MCAO组最为明显(P研究急性脑血管病引发心脏病变的可能发生机制及化瘀解毒中药的干预作用,此外,CA/Y+MCAO法具有更高的心电图异常率,心肌病理损伤程度及Cx43蛋白表达水平上调也更为显著,可根据具体实验目的进行选择应用。

关键词：急性脑梗死瘀毒互结证脑心综合征缝隙连接蛋白43 模型评价

丹酚酸B调控Piezo1通道保护心肌梗死后心力衰竭大鼠血管舒缩功能

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中国中药杂志 2024年

作者：杨丽丽曹策康静刘子馨孟红旭刘建勋李磊中国中医科学院西苑医院基础医学研究所中药药理北京市重点实验室国家中医心血管疾病临床医学研究中心黑龙江中医药大学

基于机械敏感性离子通道Piezo1探讨丹酚酸B调节心肌梗死后心力衰竭大鼠血管舒缩功能。采用冠状动脉左前降支结扎法制备大鼠心肌梗死后心力衰竭模型。造模成功后，将大鼠随机分为模型组、丹酚酸B组(0.5 g·kg-1)，另设假手术组，灌胃14 ... 详细信息

基于机械敏感性离子通道Piezo1探讨丹酚酸B调节心肌梗死后心力衰竭大鼠血管舒缩功能。采用冠状动脉左前降支结扎法制备大鼠心肌梗死后心力衰竭模型。造模成功后，将大鼠随机分为模型组、丹酚酸B组(0.5 g·kg-1)，另设假手术组，灌胃14 d，每天一次。实验结束时，超声心动图检测大鼠EF、FS、SV、CO等心功能指标；生化分析法检测血清CK、CK-MB、LHD活性；ELISA法检测血清ANP、BNP、AngⅡ含量；TTC染色法观察心肌梗死面积；取胸主动脉进行离体血管环试验，测定各组内皮依赖性舒张作用（EDD）及非内皮依赖性舒张作用（EID），检测Piezo1通道激动剂（Yoda1）及抑制剂（Dooku1）对EDD及EID的影响；Masson染色观察胸主动脉结构变化；免疫荧光染色检测大鼠胸主动脉Piezo1及CD31蛋白表达；Western Blot检测血管Piezo1表达水平。结果显示，与模型组相比，丹酚酸B组EF、FS、CO、SV等明显升高，心肌梗死面积减低，血清CK、CK-MB、LDH活性降低，ANP、BNP、AngⅡ含量下调；改善胸主动脉EDD及EID，增加心肌梗死后心力衰竭大鼠血管内皮细胞Piezo1表达进而增加Yoda1对EDD的反应性，上调血管平滑肌细胞Piezo1表达增加Dooku1对EID的反应性。综上，丹酚酸B能够改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心功能、保护心肌梗死后心力衰竭大鼠血管舒缩功能，其作用可能与Piezo1在血管内皮细胞及平滑肌细胞的表达有关。

关键词： Piezo1 丹酚酸B 心肌梗死后心力衰竭内皮依赖性血管舒张非内皮依赖性舒张