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罕见超数小标记染色体2例患者的分子细胞遗传学分析和辅助生殖指导

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中华医学遗传学杂志 2024年第5期41卷 519-525页

作者：易朵袁诗敏胡亮龚斐罗克莉胡浩谭跃球卢光琇林戈程德华长沙中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410078 长沙中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410078 人类干细胞国家工程研究中心长沙410078

目的对2例罕见超数小标记染色体(sSMC)患者进行细胞分子水平的遗传学分析,为携带者夫妇的遗传咨询和生育指导提供借鉴。方法选取2018年10月31日和2021年5月10日于中信湘雅生殖与遗传专科医院进行生殖与遗传咨询的不孕不育患者2例为研究... 详细信息

目的对2例罕见超数小标记染色体(sSMC)患者进行细胞分子水平的遗传学分析,为携带者夫妇的遗传咨询和生育指导提供借鉴。方法选取2018年10月31日和2021年5月10日于中信湘雅生殖与遗传专科医院进行生殖与遗传咨询的不孕不育患者2例为研究对象。应用常规G显带、荧光原位杂交(FISH)和基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)确定sSMC的来源,应用显微切割结合高通量全基因组测序(MicroSeq)精准分析sSMC的常染色质片段大小和基因组信息。结果患者1的G显带和FISH结果提示其核型为mos 47,XY,del(16)(p10p12),+mar[65]/46,XY,del(16)(p10p12)[6]/48,XY,del(16)(p10p12),+2mar[3].ish mar(Tel 16p-,Tel 16q-,CEP 16-,WCP 16+),基因组CNV-seq结果为arr[GRCh37]16p12.1p11.2(24999364_33597595)×1[0.25],MicroSeq结果显示该sSMC来源于16p12.1p11.2(24979733-34023115 bp)。患者2的G显带和反向FISH结果提示其核型为mos 47,XX,+mar[37]/46,XX[23].rev ish CEN5,基因组CNV-seq结果为seq[GRCh37]dup(5)(p12q11.2)chr5:g(45120001_56000000)dup[0.8],MicroSeq结果显示该sSMC来源于5p12-q11.2(45132364-55967870 bp)。2对夫妇分别接受了植入前遗传学检测(PGT)和体外受精(IVF)助孕治疗。结论sSMC携带者的个性化分析对其后期的遗传咨询和生育指导具有重要意义,对于存在高遗传风险的sSMC携带者夫妇可考虑选择MicroSeq-PGT助孕。

关键词：小超数标记染色体荧光原位杂交染色体显微切割高通量全基因组测序胚胎植入前遗传学检测

精子变形相关基因在少弱畸形精子症发生中的作用

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中国科学：生命科学 2024年第1期54卷 46-58页

作者：胡童谣涂超峰谭跃球中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410000 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410000

不孕不育是一种常见的疾病,影响大约10%~15%的育龄夫妇,其中男性因素占一半.通过精子发生产生形态与功能正常的精子是人类繁衍的基础.精子发生包括有丝分裂、减数分裂和精子变形三个阶段.其中,精子变形是雄性生殖细胞发育所特有的阶段,... 详细信息

不孕不育是一种常见的疾病,影响大约10%~15%的育龄夫妇,其中男性因素占一半.通过精子发生产生形态与功能正常的精子是人类繁衍的基础.精子发生包括有丝分裂、减数分裂和精子变形三个阶段.其中,精子变形是雄性生殖细胞发育所特有的阶段,其相关基因的异常与少弱畸形精子症(oligoasthenoteratozoospermia, OAT)这一男性不育的常见类型密切相关.近年常有精子变形相关基因异常导致人或小鼠出现OAT表型的报道.但目前对于精子变形相关基因在OAT发生中的作用尚未有系统性的归纳.本文围绕精子变形中的关键事件及部分代表性的相关基因在OAT发生中的作用进行综述,希望对OAT患者的生育咨询、治疗和助孕提供更好的帮助.

关键词：精子变形少弱畸形精子症基因突变男性不育

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精子领在精子形成中的作用及功能研究进展

中国科学：生命科学 2024年第1期54卷 34-45页

作者：李永王韦力谭琛谢春波涂超峰谭跃球中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410078 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410008 湖南师范大学生命科学学院长沙410081

精子领(manchette)是精子形成过程中短期存在的由微管和F-肌动蛋白组成的结构,其出现的时期是精子头部塑形、顶体形成和鞭毛组装的重要阶段.精子领的形成和解聚、精子领与细胞核的联系以及精子领相关的蛋白运输通路对于精子形成至关重要... 详细信息

精子领(manchette)是精子形成过程中短期存在的由微管和F-肌动蛋白组成的结构,其出现的时期是精子头部塑形、顶体形成和鞭毛组装的重要阶段.精子领的形成和解聚、精子领与细胞核的联系以及精子领相关的蛋白运输通路对于精子形成至关重要.通过多组学结合模式动物等研究发现的精子领相关蛋白已超过100个,但这些蛋白在精子领中的具体分子机制和相关分子网络大部分并不清楚.本文对精子形成过程中这一神秘的精子领结构的形成和解聚及其在头部塑形和鞭毛组装中的作用及机制进行了系统的综述,并更新了参与精子领的蛋白谱系和可能的分子网络,总结了已有研究中与男性不育相关的精子领相关致病基因的研究进展,为深入理解精子领参与精子形成的分子机制提供理论依据.

关键词：精子形成鞭毛组装头部塑形精子领基因突变

假肥大型肌营养不良性腺嵌合体七个家系的遗传学分析及生殖干预

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中华医学遗传学杂志 2023年第4期40卷 423-428页

作者：高伯笛杨晓文胡晓何文斌赵晓蒙龚斐杜娟张前军卢光琇林戈李汶中信湘雅生殖与遗传专科医院·湖南省生殖与遗传临床医学研究中心长沙410078 中南大学生殖与干细胞工程研究所长沙410078 人类干细胞国家工程研究中心长沙410013

目的探讨7个假肥大型肌营养不良(DMD)性腺嵌合体家系的遗传学病因。方法选择2014年9月至2022年3月就诊于中信湘雅生殖与遗传专科医院的7个DMD性腺嵌合体家系为研究对象。收集家系的临床资料,应用胚胎植入前单基因遗传学检测(PGT-M)对家... 详细信息

目的探讨7个假肥大型肌营养不良(DMD)性腺嵌合体家系的遗传学病因。方法选择2014年9月至2022年3月就诊于中信湘雅生殖与遗传专科医院的7个DMD性腺嵌合体家系为研究对象。收集家系的临床资料,应用胚胎植入前单基因遗传学检测(PGT-M)对家系6先证者的母亲进行助孕,采集7个家系的先证者、先证者母亲及其他患者的外周静脉血样、家系1~4胎儿的羊水、家系6体外培养胚胎的细胞,提取基因组DNA,用多重连接探针扩增(MLPA)对DMD基因进行检测,对家系1~3、5~6先证者、其他患者、胎儿、体外培养胚胎进行基于短串联重复序列(STR)/单核苷酸多态性(SNP)的单体型分析。结果MLPA检测结果显示,家系1~4、5、7的先证者与胎儿/先证者弟弟存在相同的DMD基因变异,其母亲DMD基因均未见异常;家系6的先证者仅与1枚体外培养胚胎(共9枚)存在相同的DMD基因变异,其母亲与通过PGT-M成功助孕胎儿的DMD基因均未见异常。STR单体型分析结果显示家系1~3、5的先证者与胎儿/先证者弟弟均遗传了相同的母源X染色体;SNP单体型分析结果显示,家系6先证者仅与1枚体外培养的胚胎(共9枚)继承了相同的母源X染色体。家系1胎儿与家系6中PGT-M助孕成功胎儿出生后随访均健康,家系2~3先证者的母亲选择了引产。结论基于STR/SNP的单体型分析是判断性腺嵌合体的有效方法,对生育过DMD基因变异患儿而外周血基因型正常的女性应考虑性腺嵌合体风险,再次妊娠时建议进行产前诊断与生殖干预,避免缺陷患儿的出生。

关键词：杜氏肌营养不良性腺嵌合体 DMD基因多重连接探针扩增单体型分析

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一例X染色体结构重排导致DMD疾病

遗传 2023年第1期45卷 88-95页

作者：胡浩杨晓文程德华李秀蓉何文斌胡晓高伯笛赵晓蒙张前军杜娟刘激扬卢光琇林戈李汶中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410078 人类干细胞国家工程研究中心长沙410078 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410000 湖南省生殖与遗传临床医学研究中心长沙410000 长沙市卫生健康委员会长沙410023

假肥大型肌营养不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)是一种最常见的进行性肌营养不良疾病,呈X-连锁隐性遗传,主要由DMD基因的缺失、重复及点突变所致,极少数病例是由于染色体结构重排破坏了DMD基因而引起疾病的发生。本... 详细信息

假肥大型肌营养不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)是一种最常见的进行性肌营养不良疾病,呈X-连锁隐性遗传,主要由DMD基因的缺失、重复及点突变所致,极少数病例是由于染色体结构重排破坏了DMD基因而引起疾病的发生。本文报告了1例经多重连接探针扩增技术(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)和下一代测序检测后原因未明的、具有典型症状的DMD患者。采用核型分析、FISH分析及三代测序、Sanger测序综合分析发现,患者存在母源性的X染色体臂间倒位(Chr.X:g.[31939463–31939465del;31939466–131765063 inv;131765064–131765067del])半合子变异。由于该变异破坏了DMD基因和HS6ST2基因,因此推测该变异是患者发病的遗传学病因。患者表现肌无力等典型的DMD症状,没有明显的Paganini-Miozzo综合征相关症状。本病例的明确诊断,提示结构重排破坏DMD基因也是导致DMD重要原因之一;常规遗传学检测阴性的患者应考虑核型分析、FISH验证等结构重排变异检测技术,通过三代测序技术能确定大概的重排断点位置,Sanger测序可明确断点区域序列。本病例报告通过明确的遗传学诊断为该患者所在家庭进行生殖干预、降低再生育风险提供了诊疗基础。

关键词： DMD 结构重排核型分析 FISH 断点分析

胚胎植入前遗传学检测技术的临床应用和发展前景

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实用妇产科杂志 2023年第3期39卷 167-171页

作者：程德华谢平原胡晓杜娟卢光琇林戈谭跃球中南大学生殖与干细胞工程研究所中信湘雅生殖与遗传专科医院湖南长沙410078

植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing,PGT)是辅助生殖与遗传学诊断技术相结合的一种胚胎检测技术,指对植入前的胚胎进行染色体或者特定基因检测,使得面临较高遗传风险妊娠的夫妇在选择遗传学正常的胚胎植入子宫后,可以降... 详细信息

植入前遗传学检测(preimplantation genetic testing,PGT)是辅助生殖与遗传学诊断技术相结合的一种胚胎检测技术,指对植入前的胚胎进行染色体或者特定基因检测,使得面临较高遗传风险妊娠的夫妇在选择遗传学正常的胚胎植入子宫后,可以降低自然流产的风险或者避免遗传性出生缺陷。相比于传统的产前诊断技术,PGT技术可以避免因发现胎儿遗传异常后不得不面临的选择性流产的身心痛苦,越来越成为人们首先考虑的生殖干预方式。

关键词：产前诊断技术遗传学检测遗传学诊断出生缺陷辅助生殖植入前自然流产胚胎植入

671个假肥大型肌营养不良家系的基因检测及产前诊断

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中华医学遗传学杂志 2022年第9期39卷 925-931页

作者：罗诗坤何文斌赵晓蒙杨晓文高伯笛李双飞杜娟张前军谭跃球卢光琇林戈李汶中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410078 人类干细胞国家工程研究中心长沙410078 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410078 湖南省生殖与遗传临床医学研究中心长沙410078

目的总结671例假肥大型肌营养不良(Duchenne/Becker muscular dystrophy,DMD/BMD)家系的遗传学特征。方法收集家系的临床资料,应用多重PCR、多重连接探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)、二代测序(next generation sequencing,NGS)、Sanger测序和三代测序对先证者及其母亲进行DMD基因检测,并为高风险孕妇提供产前诊断。结果应用多重PCR对178个家系的DMD基因变异热点进行了检测,共鉴定出44个变异,明确了110个家系的致病原因;应用MLPA结合NGS或Sanger测序对493个家系进行了检测,共鉴定出294个致病/可能致病变异,其中有45个为新发变异,明确了484个家系的致病原因;应用三代测序对2个家系进行检测,鉴定出2个结构变异。在444例确诊的先证者中,有341例的DMD基因变异遗传自母亲(76.8%)。为390例高风险孕妇提供了产前诊断,其中有339例选择自然妊娠,51例选择胚胎植入前单基因遗传学检测(preimplantation genetic testing for monogenic,PGT-M),结果显示经自然妊娠的新生儿中患者与携带者检出率均显著高于PGT-M。结论联合应用MLPA、NGS、Sanger测序和三代测序是检测DMD/BMD的有效策略,PGT-M能有效降低胎儿患病的风险,进一步扩展DMD基因的变异谱,为高风险孕妇的生殖干预提供依据。

关键词：假肥大型肌营养不良 DMD基因多重连接探针扩增二代测序基因变异产前诊断

TRIP13基因新突变导致卵母细胞成熟阻滞为特征的女性不孕

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遗传 2023年第6期45卷 514-525页

作者：吕香江郭静林戈中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410078 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410008

卵母细胞成熟阻滞(oocyte maturation arrest,OMA)是指卵母细胞减数分裂过程异常而导致的卵母细胞成熟障碍的一种罕见的临床现象,也是女性原发性不孕的原因之一。这类患者临床上常表现为:反复促排卵后无法获得成熟卵子,并且未成熟卵母... 详细信息

卵母细胞成熟阻滞(oocyte maturation arrest,OMA)是指卵母细胞减数分裂过程异常而导致的卵母细胞成熟障碍的一种罕见的临床现象,也是女性原发性不孕的原因之一。这类患者临床上常表现为:反复促排卵后无法获得成熟卵子,并且未成熟卵母细胞经体外培养后仍不能成熟。迄今研究发现PATL2、TUBB8和TRIP13基因突变与OMA有关,但是有关OMA的遗传学分子因素及机制研究仍不完整。本研究通过收集临床上辅助生殖助孕过程中35名反复出现OMA的原发不孕女性患者的外周血,提取其基因组DNA进行全外显子组测序分析,对疑似致病突变进行验证及家系共分离分析,发现先证者1的TRIP13基因9号外显子存在纯合突变c.859A>G,突变导致对应编码的287位的氨基酸由异亮氨酸突变为缬氨酸(***287Val);先证者2的TRIP13基因1号外显子存在纯合突变c.77A>G,突变导致对应编码的26位的氨基酸由组氨酸突变为精氨酸(***26Arg);先证者3的TRIP13基因的4号和12号外显子存在复合杂合突变c.409G>A和c.1150A>G,c.409G>A突变导致对应编码的137位的氨基酸由天冬氨酸突变为天冬酰胺(***137Asn),c.1150A>G突变导致对应编码的384位的氨基酸由丝氨酸突变为甘氨酸(***384Gly),三名患者所携带的突变均引起TRIP13基因编码的TRIP13蛋白发生错义突变。其中3个突变位点在国内外尚未有文献报道。此外,通过在HeLa细胞中分别转染四个突变质粒,并进行体外免疫印记实验和细胞增殖实验,发现这些突变会造成不同程度的TRIP13蛋白表达的增加以及细胞增殖速率异常。本文总结了既往研究报道的TRIP13基因突变位点,丰富了TRIP13致病基因突变谱,为进一步研究TRIP13基因导致OMA的致病机制及临床的诊断和治疗提供了依据。

关键词：卵母细胞成熟阻滞 TRIP13 减数分裂女性不孕

哺乳动物卵母细胞的DNA损伤与修复研究进展

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遗传 2023年第5期45卷 379-394页

作者：张楠张珏林戈中南大学基础医学院生殖与干细胞工程研究所长沙410000 中信湘雅生殖与遗传专科医院长沙410000

DNA损伤是影响配子发生和胚胎发育的关键因素之一。卵母细胞容易被各种内外源因素(如活性氧、辐射、化疗药物等)诱发DNA损伤。目前研究发现,对于各类DNA损伤,各发育阶段的卵母细胞能够做出相应的DNA损伤反应,通过复杂的机制对DNA进行修... 详细信息

DNA损伤是影响配子发生和胚胎发育的关键因素之一。卵母细胞容易被各种内外源因素(如活性氧、辐射、化疗药物等)诱发DNA损伤。目前研究发现,对于各类DNA损伤,各发育阶段的卵母细胞能够做出相应的DNA损伤反应,通过复杂的机制对DNA进行修复或者启动细胞凋亡。相比于进入生长阶段的卵母细胞,原始卵泡卵母细胞更容易被DNA损伤诱导凋亡。DNA损伤不易诱导卵母细胞减数分裂成熟进程停滞,然而携带DNA损伤的卵母细胞的发育能力明显下降。在临床上,衰老、放疗和化疗是导致女性卵母细胞DNA损伤、卵巢储备降低和不孕的常见原因。为此,人们尝试了能够减轻卵母细胞DNA损伤和增强DNA修复能力的多种方法,试图保护卵母细胞。本文对哺乳动物的各发育阶段卵母细胞的DNA损伤与修复的相关研究进行了梳理和总结,并讨论了其潜在的临床价值,以期为生育力保护提供新的策略。

关键词：卵母细胞 DNA损伤 DNA修复 DNA损伤反应