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第三代EGFR-TKI耐药性机制及联合用药治疗的策略

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第2期40卷 170-179页

作者：周建宇秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(... 详细信息

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是一种受体酪氨酸激酶,参与如细胞的增殖、分裂和分化等生理过程,并在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。在非小细胞肺癌的靶向治疗中,靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)取得了显著疗效。然而,伴随着EGFR T790M等突变的出现,患者会对第一代和第二代EGFR-TKI治疗产生耐药性。为此,开发的以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR-TKI,在治疗携带EGFR T790M突变患者的耐药中取得了良好效果。但部分接受第三代EGFR-TKI治疗的患者仍会产生获得性耐药。目前,已知的耐药机制主要分为EGFR依赖型(EGFR自身激酶结构域突变)和EGFR非依赖型(异常旁路信号的激活、下游信号通路的激活、组织学表型转变)两类。本文对EGFR及第三代EGFR-TKI药物结构、主要的耐药机制和耐药后的治疗策略进行了全面综述与总结,并对未来克服EGFR-TKI耐药性的可能方向进行了分析。

关键词：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼耐药机制联合用药

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竞争性内源RNA在结核病中的研究进展

生命科学 2024年

作者：杨金兰曾赵军汤立军中南大学生命科学学院生物化学与分子生物学系

结核病是发病率及致死率较高的传染性疾病之一，由结核分枝杆菌感染引起。近年来发现竞争性内源RNA在各种疾病中起着关键的调控作用。长链非编码RNA、环状RNA、假基因转录产物以及信使RNA等竞争性的结合微小RNA调控相关基因的表达并影... 详细信息

结核病是发病率及致死率较高的传染性疾病之一，由结核分枝杆菌感染引起。近年来发现竞争性内源RNA在各种疾病中起着关键的调控作用。长链非编码RNA、环状RNA、假基因转录产物以及信使RNA等竞争性的结合微小RNA调控相关基因的表达并影响结核病的发生发展。本文以目前竞争性内源RNA的生物学组成和功能、影响竞争性内源RNA调控结核病发生发展相关因素为基础，阐述了不同类型竞争性内源RNA在结核病发生发展过程中可能的作用机制，并探讨了竞争性内源RNA之间相互作用网络在结核病治疗和预后中的临床意义。

关键词：竞争性内源RNA 结核病结核分枝杆菌生物标志物

核酸条形码技术:扩展蛋白质-蛋白质相互作用检测通量的新方法

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第3期40卷 281-294页

作者：李林鑫秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation ... 详细信息

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation sequencing,NGS)发展快速,能在几天内测定超过10亿个模板的DNA序列。由于并行DNA测序技术所特有的敏感性、特异性、高通量和多路复用优势,其已被用作广谱分子计数器,应用于基因组测序和转录物组测序等领域。核酸条形码技术通过将寡核苷酸标签与目标蛋白质连接起来,从而标记编码蛋白质。之后,利用高通量的测序方法检测相互作用的蛋白质,实现了PPI的高通量检测。这一技术推动了PPI检测方法的飞速发展,提升了单次实验检测的通量,为构建PPI网络提供了强有力的技术支持。本文详细阐述了核酸条形码在PPI检测方法中的设计、生成和读取;通过分析核酸条形码技术在PPI研究中的应用范例,探讨了各自的优势和不足,并评估了数据的可靠性,讨论了基于核酸条形码技术的PPI检测方法未来的发展趋势。

关键词：蛋白质-蛋白质相互作用核酸条形码检测技术下一代测序技术

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糖核苷酸的生物合成和应用

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 822-838页

作者：郝萌连佳琪张翠璐关婉怡河北师范大学分子细胞生物学教育部重点实验室河北省分子细胞生物学重点实验室河北师范大学生命科学学院石家庄050024

糖基化是生物体中最重要的反应之一,通过糖基化作用可以形成具有多种生物功能的糖缀合物。糖核苷酸作为Leloir型糖基转移酶催化的转糖基反应的糖基供体,在聚糖和糖缀合物的生物合成中必不可少。然而,糖核苷酸的成本较高、可用性有限等... 详细信息

糖基化是生物体中最重要的反应之一,通过糖基化作用可以形成具有多种生物功能的糖缀合物。糖核苷酸作为Leloir型糖基转移酶催化的转糖基反应的糖基供体,在聚糖和糖缀合物的生物合成中必不可少。然而,糖核苷酸的成本较高、可用性有限等因素阻碍了生物催化级联反应在工业中大规模的应用。因此,人们越来越关注糖核苷酸的合成策略,以实现其在多种领域的广泛应用。目前,糖核苷酸及其衍生物的化学合成方法已经建立起来,但合成反应的产量通常很低,而酶法(化学-酶法)和细胞工厂法在合成糖核苷酸过程中具有显著优势。本文主要围绕哺乳动物中常见的9种糖核苷酸,概述了其类型和结构、酶法(化学-酶法)和细胞工厂法两种制备方法。伴随糖核苷酸的高效合成,其多种功能逐渐被发现和应用。本文进一步概述了糖核苷酸在聚糖及糖缀合物合成、糖基转移酶生化性质表征以及生物正交标记策略等方面的应用,对生物化学、糖生物学的研究以及相关医药产品的研发具有十分重要的意义。

关键词：糖核苷酸糖基转移酶激酶焦磷酸化酶

关键生物信号枢纽的细胞原位单分子定位超高分辨率解析

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中国激光 2024年第3期51卷 20-36页

作者：林健陈鑫厦门大学生命科学学院福建厦门361102

细胞内存在大量性质各异的大分子复合物,它们是控制生命活动的核心信号枢纽。荧光显微成像因其分子特异性、细胞原位可视化和多色标记解析等优势,已成为当今生物学研究不可或缺的技术手段。而突破光学衍射极限的超分辨光学成像技术为进... 详细信息

细胞内存在大量性质各异的大分子复合物,它们是控制生命活动的核心信号枢纽。荧光显微成像因其分子特异性、细胞原位可视化和多色标记解析等优势,已成为当今生物学研究不可或缺的技术手段。而突破光学衍射极限的超分辨光学成像技术为进一步理解多种重要生物百纳米信号体的原位结构和功能调节提供了亚细胞尺度甚至单分子精度的研究思路和方案。首先阐述了超分辨成像和单分子定位显微镜的基本原理,介绍了近年来在多项生命科学研究中的代表性应用案例,结合实际研究经验总结了超分辨光学成像技术在使用中面临的诸多挑战和未来发展方向,提出了基于原位纳米成像解析信号枢纽组织结构将有力促进新型疾病治疗靶点和策略的开发。

关键词：生物光学超分辨成像单分子定位生物信号体信号转导

PIEZO1影响HaCaT细胞的趋电性迁移

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生物化学与生物物理进展 2024年第3期51卷 673-684页

作者：张桂诚龚鹏王一凡赵三军云南师范大学生命科学学院昆明650500

目的伤口中心产生的内源性电场是指导细胞定向迁移促进伤口愈合的重要因子。PIEZO1是机械门控阳离子通道家族成员之一,它参与细胞迁移,影响细胞的趋化迁移,并且受到电压的调节,在伤口愈合过程中发挥重要作用。但PIEZO1是否参与影响电场... 详细信息

目的伤口中心产生的内源性电场是指导细胞定向迁移促进伤口愈合的重要因子。PIEZO1是机械门控阳离子通道家族成员之一,它参与细胞迁移,影响细胞的趋化迁移,并且受到电压的调节,在伤口愈合过程中发挥重要作用。但PIEZO1是否参与影响电场指导的细胞定向迁移过程尚不清晰,本文以HaCaT细胞为模型探讨PIEZO1及其下游相关蛋白质对细胞趋电性迁移的影响。方法应用活细胞工作站追踪HaCaT细胞在微直流电场中的迁移,使用抑制剂及RNAi技术调控PIEZO1功能和表达,研究PIEZO1对于细胞趋电性迁移的影响;用蛋白质印迹(Western blot)检验细胞的整合素(integrin)β1与FAK磷酸化水平在电场作用下的变化情况,探讨PIEZO1与integrinβ1及FAK等对电场信号的响应及细胞趋电性迁移的影响。结果PIEZO1广谱抑制剂钌红、GsMTx4和RNAi处理显著抑制了HaCaT细胞向正极趋电性迁移的能力;电场和GsMTx4单独作用升高FAK磷酸化和integrinβ1表达,GsMTx4阻止电场进一步升高FAK的磷酸化水平和integrinβ1表达;siRNA干扰PIEZO1表达后显著下调FAK的磷酸化水平,并且电场对FAK磷酸化和integrinβ1表达的促进作用受到抑制;Integrinβ1和FAK的抑制剂使HaCaT细胞的趋电性迁移能力均显著降低。结论PIEZO1参与HaCaT细胞的趋电性迁移,是影响HaCaT细胞趋电性迁移的重要分子之一;抑制integrinβ1和FAK会影响HaCaT细胞的电性迁移;电场信号可能通过PIEZO1介导的信号通路调控integrinβ1的表达和FAK的活化进而影响细胞趋电性迁移。

关键词：电场趋电性细胞迁移 HaCaT细胞 PIEZO1 整合素β1 FAK

炎症部位定植水凝胶益生菌治疗炎性肠病的效果观察

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第7期44卷 883-890页

作者：徐唯李蒙王昊泽崔凯肖泽宇上海大学生命科学学院上海200444 上海交通大学医学院药理学与化学生物学系上海200025

目的·构建负载在富含负电羟基的高聚物聚乙烯醇(polyvinyl alcohol,PVA)/海藻酸盐(alginate,ALG)水凝胶(PVA-ALG)上的益生菌(Escherichia coli Nissle1917,EcN)体系(EcN@PVA-ALG),探究其在结肠炎症部位定植性及其对葡聚糖硫酸钠盐(dextran sulfate sodium salt,DSS)诱导的炎性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)的治疗效果。方法·将EcN悬液加入PVA-ALG水凝胶中,过筛离心后得到EcN@PVA-ALG水凝胶益生菌复合物,使用流变仪验证PVAALG水凝胶的合成。利用电位仪检测EcN@PVA-ALG的表面电荷,荧光显微镜观察PVA-ALG上的EcN负载情况。通过酶标仪检测EcN@PVA-ALG在600 nm处的吸光度;同时,取EcN@PVA-ALG复合物悬液进行细菌平板计数,检测EcN@PVA-ALG内EcN的生长活力。采用CCK-8法评估EcN@PVA-ALG对HEK293细胞增殖的抑制作用。利用活体成像系统(IVIS)分析PVA-ALG对炎症结肠的富集作用,观察其炎症靶向性能;将EcN负载在PVA-ALG上,再用IVIS观察EcN@PVA-ALG对炎症结肠的富集,观察其在炎症部位的定植能力。建立DSS诱导的IBD小鼠模型,EcN@PVA-ALG组(n=5)每天灌肠给予1×10^(8)CFU的EcN@PVA-ALG,连续5 d;另设PVA-ALG组、EcN组、PBS组和健康对照组,每组5只。治疗期间,每天记录小鼠的体质量。治疗结束后处死小鼠,取其结肠组织,测量结肠长度;进行疾病活动指数(disease activity index,DAI)评分;检测炎症细胞因子的水平,包括肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-10和转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β);通过苏木精-伊红染色(H-E染色)进行结肠组织的病理评估。结果·PVA-ALG和EcN@PVA-ALG均带负电。EcN成功负载于PVA-ALG,并且PVA-ALG不影响EcN的生长活力;同时,PVA-ALG对正常细胞也具有良好的安全性。与健康对照组相比,PVA-ALG对炎症结肠组织具有超过2倍的富集效果。体内外实验发现,负载EcN的EcN@PVA-ALG复合物对炎症组织的富集效果比未加任何修饰的EcN高8倍。EcN@PVA-ALG治疗后,小鼠体质量迅速恢复,DAI的上升被显著抑制,结肠长度与健康小鼠相近,促炎细胞因子TNF-α、IL-6水平降低而抗炎细胞因子IL-10和TGF-β水平升高,结肠组织隐窝结构恢复。结论·相比于未加修饰的EcN,EcN@PVA-ALG促进了EcN在结肠炎症部位的定植,并使其发挥更好的治疗DSS诱导的IBD的功效。

关键词：益生菌水凝胶炎性肠病炎性定植

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生物大分子相分离及其在转录调控中的功能

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 743-753页

作者：赵相东王乐马卢杰谢德宝高梦迪孟亚南曾凡力河北农业大学生命科学学院保定071001

相分离(phase separation)是包括蛋白质、核酸在内的生物大分子形成凝聚体或无膜细胞器(membraneless organelles,MLOs)的基本组织原理。已发现生物大分子发生相分离需要一些典型的内在特征条件,如无序区域、模块化结构域、多价相互作... 详细信息

相分离(phase separation)是包括蛋白质、核酸在内的生物大分子形成凝聚体或无膜细胞器(membraneless organelles,MLOs)的基本组织原理。已发现生物大分子发生相分离需要一些典型的内在特征条件,如无序区域、模块化结构域、多价相互作用等。生物大分子相分离在许多重要细胞活动中发挥关键功能,近年来基因转录调控中生物大分子相分离成为研究热点。RNA聚合酶、转录因子(transcription factors,TFs)、超级增强子(super enhancers,SEs)等转录调控元件都通过相分离发挥重要作用。而且转录调控过程中的相分离与癌症发生密切相关。本文就生物大分子相分离形成的内在特征条件和相分离在转录调控中的重要作用进行综述,为理解基本细胞活动和癌症中的基因调控提供参考。

关键词：无膜细胞器相分离转录调控生物大分子癌症

Cys2-His2型锌指蛋白安全运输近红外荧光蛋白进入哺乳动物细胞

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南开大学学报(自然科学版) 2024年第4期 56-60页

作者：庞晓楠李世汉贾子瑄佟玉玺刘佳陈喜文陈德富南开大学生命科学学院遗传学和细胞生物学系上海科技大学免疫化学研究所南开大学生命科学学院生物化学与分子生物学系

细胞穿膜肽（cell-penetrating peptides,CPPs）是一类能够运输核酸、蛋白及化学药物进入细胞内的短肽.Cys2-His2型锌指蛋白（zinc finger protein, ZFP）具有穿膜肽功能,但其转运的目标分子在细胞内的分布及其对细胞活力的影响尚未见报... 详细信息

细胞穿膜肽（cell-penetrating peptides,CPPs）是一类能够运输核酸、蛋白及化学药物进入细胞内的短肽.Cys2-His2型锌指蛋白（zinc finger protein, ZFP）具有穿膜肽功能,但其转运的目标分子在细胞内的分布及其对细胞活力的影响尚未见报道.将ZFP与近红外荧光蛋白iRFP682融合表达并评估其通过哺乳动物细胞膜的特性.结果发现,ZFP介导的iRFP682能够进入哺乳动物细胞并定位于细胞核.随着ZFP个数的增加,细胞内的荧光信号强度随之增强,且ZFP作为穿膜肽未对哺乳动物细胞活力产生影响.ZFP介导的细胞穿膜过程与细胞种类不存在相关性,并有望应用于活体成像研究.

关键词： Cys2-His2型锌指蛋白细胞穿膜肽穿膜效率 iRFP682 哺乳动物细胞