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成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症的治疗进展

中国实验血液学杂志 2022年第3期30卷 970-974页

作者：田紫竹崔亚娟彭宏凌中南大学湘雅二医院血液科湖南长沙410011

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞增生为主的增生性疾病,属于炎性髓样肿瘤。其临床表现不一,好发于任何年龄、任何部位,成人较儿童少见。诊断的金标准是组织病理活检。由于成人LCH的罕见性及疾病的异质性,成... 详细信息

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)是一种罕见的以朗格汉斯细胞增生为主的增生性疾病,属于炎性髓样肿瘤。其临床表现不一,好发于任何年龄、任何部位,成人较儿童少见。诊断的金标准是组织病理活检。由于成人LCH的罕见性及疾病的异质性,成人LCH的治疗应根据疾病程度和危险分层制定治疗方案。随着MAPK、PI3K、c-KIT信号通路激活的发现,尤其是BRAF V600E、MAP2K1突变,靶向治疗已成为治疗的研究热点。同时,M2极化的巨噬细胞和Foxp3+调节性T细胞(Treg)在LCH中高表达的发现,为免疫治疗的探索提供了重要依据。本文将重点综述近年成人LCH治疗的最新研究进展,为临床上成人LCH患者的治疗研究提供参考。

关键词：成人朗格汉斯组织细胞增生症靶向免疫治疗

校正血钙与血清乳酸脱氢酶对初诊多发性骨髓瘤患者的预后价值

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中国实验血液学杂志 2019年第3期27卷 844-849页

作者：谢艳梅崔亚娟李姮潘晓冉徐运孝中南大学湘雅二医院血液科

目的:探讨以经血清白蛋白校正后血清钙(校正血钙,cCA)水平和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,作为危险因素建立的风险分层对初诊多发性骨髓瘤(MM)患者的预后价值。方法:收集本院2015年6月1日至2017年11月1日收治的186例初诊MM患者的临床资料。... 详细信息

目的:探讨以经血清白蛋白校正后血清钙(校正血钙,cCA)水平和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平,作为危险因素建立的风险分层对初诊多发性骨髓瘤(MM)患者的预后价值。方法:收集本院2015年6月1日至2017年11月1日收治的186例初诊MM患者的临床资料。对患者及家属进行电话随访及门诊就诊情况获得患者生存时间。回顾性分析由cCA水平及LDH水平组成的预后系统对MM患者生存时间的价值。以校正后高血钙和高LDH作为2个危险因素设计风险分层,将患者分为3组:第1组(无危险因素),第2组(1个危险因素)和第3组(2个危险因素),比较风险因素对MM患者预后的作用。结果:中位随访时间16个月。校正后高钙组累积生存率低于非高钙组,2组的1年累积OS率分别为79.0%±6.7%和88.6%±3.0%,3年累积OS率分别为53.0%±10.5%和74.6%±6.6%(P=0.016)。高LDH组[LDH>正常上限(ULN),ULN=250 U/L]累积生存率低于LDH正常组,2组的1年累积OS率分别为71.6%±8.6%和90.0%±2.8%,2年累积OS率分别为44.9%±12.1%和83.1%±4.0%,中位OS时间分别为19个月(95%CI:15.32-23.34)和未达到(P=0.001)。危险分组比较显示,第1组、第2组和第3组中位OS时间分别为未达到(n=103, 57%)、未达到(n=70, 39%)和17个月(n=7,4%,95%CI:5.19-28.41)(P<0.001)。有2种危险因素的患者预后比0-1个危险因素的患者差。结论:校正血钙和LDH水平的预后组合可以为临床实践中MM患者的风险分层和预后提供依据。

关键词：多发性骨髓瘤校正血钙乳酸脱氢酶临床预后

异基因造血干细胞移植后中枢神经系统并发症的危险因素及生存分析

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中南大学学报（医学版） 2020年第10期45卷 1176-1184页

作者：陈旭彭敏源付斌陈焱华娟曾枞徐雅靖中南大学湘雅医院血液科长沙410008

目的:探讨异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后中枢神经系统(central nervous system,CNS)并发症的危险因素以及对患者生存的影响。方法:采用回顾性分析的方法,收集中南大学湘雅医院血液科2016年9月... 详细信息

目的:探讨异基因造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)后中枢神经系统(central nervous system,CNS)并发症的危险因素以及对患者生存的影响。方法:采用回顾性分析的方法,收集中南大学湘雅医院血液科2016年9月至2019年9月行异基因HSCT的323例患者的临床资料,对发生CNS并发症的患者并发症发生的时间、常见的症状等临床资料进行统计学描述。采用单因素及多因素分析方法分析异基因HSCT后CNS并发症发生的危险因素,并进行生存分析。结果:在323例行异基因HSCT的患者中,发生CNS并发症的有32例,发生CNS并发症的中位时间为移植后32(-1~584) d,常见的症状为意识障碍(78.1%)、抽搐(59.4%)、头痛(12.5%)。单因素分析结果显示:中性粒细胞植活情况、血小板(platelet, PLT)植活情况、血清巨细胞病毒(cytomegalovirus,CMV)DNA阳性、合并急性移植物抗宿主病(acute graft versus host disease,aGVHD)、供者选择是影响异基因HSCT后CNS并发症发生的相关临床因素(分别P=0.011,P<0.001,P=0.006,P<0.001,P=0.035)。多因素分析结果显示:PLT植活延迟或未植活、合并aGVHD为CNS并发症发生的危险因素(均P<0.001)。生存分析结果显示:发生CNS并发症的患者1年总生存率(overall survival rate,OS)和2年OS均明显低于未发生的患者(55%±9%vs 89%±2%,37%±11%vs 85%±3%;均P<0.001);发生CNS并发症的患者1年无病生存率(disease free survival rate,DFS)和2年DFS均明显低于未发生患者(55%±9%vs 88%±2%,29%±11%vs 83%±3%;均P<0.001);发生CNS并发症的患者1年移植相关病死率(transplantation-related mortality,TRM)和2年TRM均明显高于未发生患者(45%±9%vs 8%±2%,58%±11%vs 11%±2%;均P<0.001)。结论:PLT植活延迟或未植活、合并aGVHD为异基因HSCT后CNS并发症发生的危险因素,提示当异基因HSCT患者PLT植活延迟或未植活,或是合并aGVHD时,需警惕CNS并发症的发生。与未发生CNS并发症的患者相比,发生该并发症的患者往往预后不良。

关键词：中枢神经系统并发症异基因造血干细胞移植危险因素生存分析

嵌合抗原受体T细胞治疗复发难治性多发性骨髓瘤的最新研究进展

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中国实验血液学杂志 2019年第4期27卷 1316-1320页

作者：张芳荣李昕刘竞中南大学湘雅三医院血液科

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T)是用基因工程的方法进行人工改造的T细胞。CAR-T细胞可以表达肿瘤抗原特异性受体,该受体能特异性地识别并结合恶性肿瘤细胞,CAR-T细胞被激活时,可利用细胞毒性作用杀伤肿瘤... 详细信息

嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-T cells,CAR-T)是用基因工程的方法进行人工改造的T细胞。CAR-T细胞可以表达肿瘤抗原特异性受体,该受体能特异性地识别并结合恶性肿瘤细胞,CAR-T细胞被激活时,可利用细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞,该方法已在临床上成功地运用于治疗多种血液系统恶性肿瘤,如ALL、CLL、NHL、MM等。CAR-T细胞常被用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤(RRMM),已有许多研究机构报道了其在临床试验中取得的成果,该方法提高了MM患者的治疗效果并延长生存时间。本文从多种CAR-T的疗效、不良反应、机遇与挑战等方面进行综述。

关键词：嵌合抗原受体T细胞复发难治性多发性骨髓瘤细胞免疫治疗

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慢性移植物抗宿主病的发病机制及治疗进展

中南大学学报（医学版） 2019年第5期44卷 579-587页

作者：杨晶张蒙蒙徐雅靖中南大学湘雅医院血液科长沙410008

慢性移植物抗宿主病(chronic graft-versus-host disease,cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后患者晚期非复发相关死亡的重要原因,且严重影响患者的生活质量。cGVHD可累及全身多个系统,临床表现类似自身免疫性疾病,具有多样性,其主要病理表现为纤维化。以糖皮质激素为基础的治疗方案目前仍然是cGVHD的临床一线标准治疗措施,但由于长期大剂量激素的应用容易导致严重并发症,再加上糖皮质激素耐药和复发难治的cGVHD,传统的免疫抑制剂治疗对cGVHD的临床疗效有限。随着对cGVHD发病机制的深入了解,相关疗法如去除同种异体效应T细胞、去除B细胞、阻止B细胞的分化、靶向B细胞受体信号通路、抑制细胞因子受体介导的信号转导、Tregs体内扩增、Tregs过继性转移、促进Tregs重建预防cGVHD、抗纤维化治疗得到了临床和临床前试验结果的支持。

关键词：慢性移植物抗宿主病造血干细胞移植发病机制治疗进展

化学治疗预处理小鼠骨髓移植早期免疫细胞的增殖动力学

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中南大学学报（医学版） 2021年第5期46卷 449-457页

作者：陈聪达珍珍卢燕燕周军李晓林付斌中南大学湘雅医院血液科长沙410008 中南大学湘雅二医院血液科长沙410011 中南大学湘雅医院医学科学研究中心长沙410008

目的:通过化学治疗(以下简称化疗)药物预处理建立小鼠骨髓移植模型,探讨异基因移植早期小鼠脾各免疫细胞的动态变化。方法:小鼠按白消安剂量的差异分为4个组(80 mg/kg组、100 mg/kg组、120 mg/kg组、150 mg/kg组),并与环磷酰胺进行联合... 详细信息

目的:通过化学治疗(以下简称化疗)药物预处理建立小鼠骨髓移植模型,探讨异基因移植早期小鼠脾各免疫细胞的动态变化。方法:小鼠按白消安剂量的差异分为4个组(80 mg/kg组、100 mg/kg组、120 mg/kg组、150 mg/kg组),并与环磷酰胺进行联合化疗,通过评估清髓效果和药物毒性来确定合适用药剂量。实验按基因移植类型分为4组:异基因移植组、同基因移植组、单纯化疗组和正常对照组。使用白消安和环磷酰胺对移植小鼠化疗预处理后进行骨髓移植。异基因移植组在移植后第1天、第3天、第5天和第8天4个时间点制备脾细胞悬液,进行流式细胞学检测,分析脾各免疫细胞的动态变化,并与同基因移植组进行同期对照,与正常对照组进行脾免疫细胞群基础值对照,通过单纯化疗组对清髓效果进行对照评估。结果:1)白消安剂量100 mg/kg为最合适剂量,该剂量与环磷酰胺联合化疗能恢复移植小鼠造血且预处理的相关毒性较小。2)异基因移植组移植后能使造血重建达到高供者嵌合,T淋巴细胞为主要的细胞群体,B淋巴细胞恢复相对延迟。供者来源的树突状细胞和自然杀伤细胞为最早开始恢复并达较高嵌合率的细胞群体。异基因移植组移植后5 d内,大多数T细胞无明显表型,为初始T细胞状态,异基因移植5 d以后,这些细胞主要是效应性记忆表型。供者来源的初始T细胞重建缓慢,但供者来源的效应性记忆T细胞和调节T细胞重建相对较快。3)同基因移植组移植后小鼠能恢复,B淋巴细胞恢复延迟。4)单纯化疗组小鼠在化疗后的第12~15天全部死亡,死亡前外周血常规检查均提示为全血细胞减少。结论:使用化疗药物进行预处理能成功建立小鼠骨髓移植模型。T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、效应性记忆T细胞、初始T细胞及调节T细胞在异基因移植后的比例及供受比关系均有不同程度的变化。

关键词：造血干细胞移植小鼠模型免疫

异基因造血干细胞移植术后CD4^+T细胞中缺乏SIRT1诱发急性移植物抗宿主病

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中南大学学报（医学版） 2018年第7期43卷 697-703页

作者：张媛媛杨晶张国平彭捷陈旭陈方平徐雅靖中南大学湘雅医院血液科长沙410008

目的:研究异基因造血干细胞移植患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1基因表达水平与急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)的关系。方法:收集40例行同胞全相合异基因造血干细胞移植患者的血液样本,采用实时定量PCR和West... 详细信息

目的:研究异基因造血干细胞移植患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1基因表达水平与急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)的关系。方法:收集40例行同胞全相合异基因造血干细胞移植患者的血液样本,采用实时定量PCR和Western印迹检测各组患者SIRT1的表达水平;采用Western印迹检测各组患者STAT3乙酰化及磷酸化水平;采用免疫共沉淀和Western印迹检测各组患者SIRT1和STAT3结合水平;a GVHD患者CD4^+T细胞过表达SIRT1后采用Western印迹检测STAT3乙酰化及磷酸化水平,采用实时定量PCR检测Th17相关基因RORγt,IL-17A,IL-17F的表达。结果:与未发生a GVHD患者比较,a GVHD患者外周血CD4^+T细胞中SIRT1表达水平明显降低;STAT3表达水平、乙酰化及磷酸化水平均明显升高,且STAT3乙酰化与磷酸化水平呈明显正相关(r=0.69,P<0.01);STAT3与SIRT1结合显著减少。a GVHD患者外周血CD4^+T细胞中过表达SIRT1后,STAT3乙酰化及磷酸化水平均明显降低,RORγt,IL-17A,IL-17F的表达明显减少(P<0.05)。结论:CD4^+T细胞中SIRT1表达不足是异基因造血干细胞移植术后患者STAT3高度乙酰化及磷酸化,介导Th17的相关基因表达升高,进而诱发a GVHD的重要因素。

关键词：急性移植物抗宿主病 SIRT1 STAT3乙酰化 STAT3磷酸化

miR-451在白血病细胞株K562/A02多药耐药中的作用及相关机制

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中国实验血液学杂志 2023年第3期31卷 685-692页

作者：冯延丽苏保雄葛繁梅戴崇文延安大学附属医院血液科陕西延安716000 中南大学湘雅二医院血液科湖南长沙410011

目的:检测miR-451、ABCB1、ABCC2在白血病药物敏感细胞株K562及其耐药株K562/A02中的差异表达,探讨miR-451与ABCB1、ABCC2表达的调控关系及miR-451参与白血病耐药的相关机制。方法:CCK-8法检测K562/A02及K562细胞的耐药性,实时荧光定量P... 详细信息

目的:检测miR-451、ABCB1、ABCC2在白血病药物敏感细胞株K562及其耐药株K562/A02中的差异表达,探讨miR-451与ABCB1、ABCC2表达的调控关系及miR-451参与白血病耐药的相关机制。方法:CCK-8法检测K562/A02及K562细胞的耐药性,实时荧光定量PCR(qRT-PCR)验证miR-451在K562及K562/A02细胞中的差异表达,将miR-451模拟物(mimic)及其阴性对照(miR-NC)、miR-451抑制剂(inhibitor)及其阴性对照(miR-inNC)分别转染K562及K562/A02细胞,应用q RT-PCR、Western blot检测ABCB1、ABCC2在K562、K562/A02细胞及转染后各组细胞中的mRNA、蛋白表达水平。结果:K562/A02细胞对阿霉素的耐药是其亲本细胞系K562的177倍。与K562细胞相比,K562/A02细胞中miR-451明显高表达(P<0.001),ABCB1、ABCC2在K562/A02中的mRNA及蛋白表达水平均显著高于K562细胞(P<0.001)。K562/A02细胞转染miR-451 inhibitor后,miR-451表达显著下调(P<0.001),对化疗药物的敏感性显著增强(P<0.05),ABCB1、ABCC2 mRNA及蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。K562细胞转染miR-451 mimic后,miR-451表达显著上调(P<0.001),ABCB1、ABCC2 mRNA及蛋白表达水平显著增高(P<0.01)。结论:miR-451、ABCB1及ABCC2在白血病敏感细胞株K562及其耐药株K562/A02中的表达存在显著差异,miR-451可能通过调控ABCB1、ABCC2的表达对白血病细胞的耐药性产生影响。

关键词：白血病多药耐药 miR-451 ABCB1 ABCC2

HMGB1/GADD45A介导急性移植物抗宿主病患者CD4^+T细胞STAT3启动子的去甲基化

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中南大学学报（医学版） 2018年第9期43卷 937-944页

作者：徐雅靖杨晶张媛媛刘恩伊彭捷陈旭陈方平彭敏源中南大学湘雅医院血液科长沙410008

目的:研究急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)患者CD4+T细胞中STAT3基因启动子DNA病理性低甲基化的分子调控机制。方法:收集行同胞全相合异基因造血干细胞移植的42例患者的血液样本。采用实时定量PCR和Wester... 详细信息

目的:研究急性移植物抗宿主病(acute graft-versus-host disease,a GVHD)患者CD4+T细胞中STAT3基因启动子DNA病理性低甲基化的分子调控机制。方法:收集行同胞全相合异基因造血干细胞移植的42例患者的血液样本。采用实时定量PCR和Western印迹检测各组患者生长阻滞与DNA损伤诱导蛋白45A(growth arrest and DNA damage-inducible protein 45 alpha,GADD45A)的表达水平,免疫共沉淀检测各组患者高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)与GADD45A的结合水平,染色质免疫共沉淀检测各组患者HMGB1和GADD45A与STAT3启动子的结合水平;正常CD4+T细胞中过表达HMGB1及干扰GADD45A表达后用Western印迹检测STAT3表达水平,亚硫酸盐测序检测STAT3启动子区DNA甲基化水平。结果:与未发生a GVHD患者比较,a GVHD患者外周血CD4+T细胞中GADD45A表达水平明显升高;HMGB1与GADD45A的结合显著增加;HMGB1,GADD45A与STAT3启动子的结合水平均明显升高,且STAT3启动子区HMGB1,GADD45A结合水平与其DNA甲基化水平呈高度负相关(分别r=0.719,r=0.840;P<0.01)。与单纯过表达HMGB1相比,正常CD4+T细胞中过表达HMGB1叠加干扰GADD45A表达后STAT3表达明显降低,STAT3启动子DNA甲基化水平明显升高。结论:CD4+T细胞中HMGB1和GADD45A表达升高是异基因造血干细胞移植后患者STAT3启动子DNA低甲基化,STAT3高表达,进而诱发a GVHD的重要因素。

关键词：急性移植物抗宿主病 DNA甲基化高迁移率族蛋白1 生长阻滞与DNA损伤诱导蛋白45A STAT3