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mTOR信号通路在IgA肾病小鼠肾脏自噬与系膜增生中的调控作用（英文）

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中南大学学报(医学版) 2024年

作者：刘烨歆冷斌夏鸣刘帝谭夏陈国纯贺理宇王畅朱雪婧刘虹中南大学湘雅二医院肾内科湖南省血液净化与肾脏病重点实验室

目的：IgA肾病(IgAN)是中国最常见的原发性肾小球疾病，但其发病机制还有待进一步阐明。本研究旨在探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在IgAN肾损伤中对自噬和系膜增生的调控作用。方法：通过观察IgAN小鼠模型和患者肾组织中系膜增生与... 详细信息

目的：IgA肾病(IgAN)是中国最常见的原发性肾小球疾病，但其发病机制还有待进一步阐明。本研究旨在探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)在IgAN肾损伤中对自噬和系膜增生的调控作用。方法：通过观察IgAN小鼠模型和患者肾组织中系膜增生与自噬的关系,调控mTOR活性探讨其对肾脏自噬、肾损伤及系膜细胞增殖的影响。结果：在IgAN小鼠模型和患者肾组织中，存在mTOR信号通路激活和自噬缺陷，且系膜细胞系在聚合IgA1刺激时亦出现自噬不足。在IgAN小鼠模型中抑制mTOR可诱导肾脏自噬，减轻蛋白尿、IgA沉积及系膜细胞增生；而激活mTOR则抑制肾脏自噬，加重肾损伤。此外，mTOR可以调控系膜细胞自噬以及通过调控细胞周期蛋白D1影响系膜细胞周期和系膜细胞增殖。结论：抑制mTOR信号通路可增强肾脏自噬，减少系膜细胞增生，从而改善IgAN的肾损伤。

关键词：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白自噬系膜增生 IgA肾病

核因子-κB相关信号在肾透明细胞癌中与预后和药物敏感性的关系

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中国科学:生命科学 2024年

作者：符颖向宇曾梦汝龙谦董政中南大学湘雅二医院湖南省肾脏病和血液净化重点研究室中南大学湘雅二医院普外科

目前尚缺乏准确的基于基因表达谱的分层策略来预测肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)的预后.核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)基因家族是一组在生理和病理状态下参与免疫反应和炎症反应的转录因子.我们利用... 详细信息

目前尚缺乏准确的基于基因表达谱的分层策略来预测肾透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)的预后.核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)基因家族是一组在生理和病理状态下参与免疫反应和炎症反应的转录因子.我们利用基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis, GSEA)对癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)数据集进行分析,鉴定了9个与预后相关的NF-κB相关基因(NF-κB-related genes, NRGs).采用LASSO和Cox回归构建了NF-κB相关评分(NF-κB-related score, NRS)模型,并通过国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)数据集进行验证,从而预测ccRCC患者生存的新的生物标记物.使用R软件(版本4.0)进行相关分析,探究NRGs与总体生存期(overall survival, OS)、临床相关性、肿瘤免疫微环境以及对美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的抗癌药物的药物敏感性之间的关系,结果发现,NRS分数与肿瘤免疫微环境、致癌途径以及ccRCC中的免疫治疗和药物敏感性显著相关.最后,通过实时定量聚合酶链反应和蛋白质印迹验证786-O ccRCC和HK-2细胞中9个NRGs的表达,观察到这9个NRGs基因在肿瘤细胞786-O细胞和人近端肾小管上皮细胞HK-2细胞中呈现差异表达.通过过表达TLR9,行CCK8细胞活性实验和划痕实验,检测TLR9对于ccRCC化疗辅助用药环磷酰胺敏感性的影响.总之,本研究建立了一个NRS模型,为进一步研究利用NRS来预测ccRCC生存和治疗的分子生物标志物提供了理论基础.

关键词：核因子-κB 肾透明细胞癌生物信息学分析肿瘤免疫微环境药物敏感性

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糖尿病肾脏病腹膜透析患者管理策略

中国血液净化 2024年第3期23卷 200-203页

作者：刘晨曦夏鸣刘虹中南大学湘雅二医院肾内科长沙410011 肾脏疾病与血液净化湖南省重点实验室长沙410011

鉴于终末期糖尿病肾脏病腹膜透析预后与生活质量不理想的问题,本文从管理难点、腹膜透析处方选择、血糖管理等方面进行综述,并简要介绍了其它管理策略,旨在为终末期糖尿病肾脏病患者管理提供借鉴。

关键词：终末期糖尿病肾脏病腹膜透析血糖管理

酸性预适应激活钠-氢交换体1调控细胞内pH稳态减轻肾缺血再灌注损伤的研究

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中国全科医学 2024年

作者：陈安南颜芷昕张健沈波丁小强宋娜娜复旦大学附属中山医院肾内科上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室上海市复旦大学张江研究所

背景适宜的细胞内pH(pHi)是细胞发挥功能的基础。酸性预处理有利于诱导细胞内液酸适应，增强细胞应对损伤性应激的能力，被称为酸性预适应（AP）。钠-氢交换体1(NHE1)在肾小管上皮细胞广泛表达，也是细胞排H+的主要通道之一。然而，NHE... 详细信息

背景适宜的细胞内pH(pHi)是细胞发挥功能的基础。酸性预处理有利于诱导细胞内液酸适应，增强细胞应对损伤性应激的能力，被称为酸性预适应（AP）。钠-氢交换体1(NHE1)在肾小管上皮细胞广泛表达，也是细胞排H+的主要通道之一。然而，NHE1在肾脏酸性预适应中的作用及其机制仍不明确。目的本研究首先在人肾小管上皮细胞系（HK2）中建立可有效减轻缺氧/复氧（H/R）损伤的AP模型，围绕NHE1阐明AP调控细胞内pH稳态的作用机制，并在小鼠IPC模型中加以验证。方法实验于2023年6—12月在复旦大学附属中山医院肾内科实验室完成。在体外实验，采用缺氧24 h后复氧1 h建立HK2细胞的H/R模型。应用pH 6.6酸性培养基处理细胞，构建AP模型。根据不同实施方案分为3部分，（1）AP模型的建立：将AP过程分为pH 6.6酸性培养基处理阶段（A）和pH 7.4正常培养基恢复阶段（R）,HK2细胞先后经过不同时间的A和R处理后再进行H/R，探索最佳AP模型及其对NHE1和pHi的调控作用；（2）使用NHE1的小干扰RNA(siNHE1)敲低NHE1，观察AP保护效应的改变；（3）应用低氯离子培养基抑制pHi的波动，观察AP对NHE1调控作用和保护效应的改变。在体内实验，选取24只SPF级雄性野生型C57BL/6小鼠，分组为假手术组（Sham）、肾缺血再灌注组（I/R组）、肾缺血预适应组（IPC组）、肾缺血预适应+肾缺血再灌注组（IPC+I/R组），每组各6只。I/R模型采用夹闭双侧肾动静脉35 min后复灌流24 h。IPC模型采用夹闭双侧肾动静脉15 min后复灌流4 d。IPC+I/R组则是在IPC后进行I/R处理。使用CellTiterLumi II发光法检测细胞活力。使用Western Blotting法检测NHE1、cleaved caspase 3、KIM1和cleaved caspase 9表达水平；使用流式细胞仪和Tunel染色评估细胞凋亡水平；采用BCECF-AM探针和NH4Cl冲击法检测pHi和NHE1活力；采用pHe-pHi曲线评估pHi稳态维持能力；使用免疫荧光染色检测NHE1在HK2细胞和肾脏组织中的定位。结果酸性处理12 h，正常培养基恢复6 h可显著降低H/R处理后cleaved caspase 3和cleaved caspase 9表达水平，减少Annexin V和Tunel阳性细胞比例（P肾脏细胞H/R模型中证实AP的保护作用。AP通过诱导pHi的短暂波动上调NHE1表达和活性，进而诱导细胞内酸适应，最终减轻H/R损伤。

关键词：酸性预适应缺血预适应急性肾损伤钠-氢交换体1 细胞内pH

“一带一路”国家慢性肾脏病的疾病负担及变化趋势研究

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中华肾脏病杂志 2024年第5期40卷 335-344页

作者：李阳王一梅李芳沈波丁小强方艺复旦大学附属中山医院肾内科上海200032 上海市肾脏疾病临床医学研究中心上海200032 上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室上海200032 上海市肾病与透析研究所上海200032 复旦大学附属中山医院厦门分院肾脏科厦门361006

目的分析2019年“一带一路”国家慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的疾病负担及纵向变化趋势。方法这是一项基于监测数据的横断面流行病学研究。CKD年龄标准化患病率(age⁃standardized prevalence rate,ASPR)和年龄标准化死亡率(... 详细信息

目的分析2019年“一带一路”国家慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的疾病负担及纵向变化趋势。方法这是一项基于监测数据的横断面流行病学研究。CKD年龄标准化患病率(age⁃standardized prevalence rate,ASPR)和年龄标准化死亡率(age⁃standardized mortality rate,ASMR)数据来源于2019年全球疾病负担研究数据库,计算年度变化百分比(annual percentage change,APC),分析CKD的ASPR在1990—2019年的变化趋势。结果2019年,153个“一带一路”国家的CKD患病和死亡人数分别为4.26亿和79.8万,分别占全球的61.1%和55.9%。中国的ASPR和ASMR分别为8.1%和11.2/10万,略低于全球平均水平(8.6%和18.3/10万)。北美洲和大洋洲“一带一路”国家的CKD疾病负担较高,欧洲的CKD疾病负担较低。高血压和糖尿病相关的CKD患病和死亡数分别占全部CKD病因患病和死亡数的23.7%和68.8%。从1990年至2019年,150个国家(98.0%)CKD的ASPR呈上升趋势,上升速度最快的国家是摩洛哥(APC=1.52%)。空间热点分析显示,CKD的ASPR热点区域集中于亚洲、北美洲、南美洲和大洋洲,CKD的ASMR热点区域集中于非洲、北美洲、南美洲和大洋洲。“一带一路”国家的社会人口指数和期望寿命与CKD的ASPR呈正相关(r=0.409,P疾病负担严重,且患病率上升速度快。未来需加强成员国之间的卫生合作,以共同应对CKD等慢性疾病带来的挑战。

关键词：肾功能不全,慢性患病代价患病率死亡率一带一路

IgA肾病肠道黏膜免疫致病机制的再认识:肠源性IgA^(+)浆细胞

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中华实用儿科临床杂志 2024年第3期39卷 232-235页

作者：周楠刘曼首都医科大学附属北京儿童医院保定医院(保定市儿童医院)肾脏内科保定071051 保定市儿童医院儿童肾脏基础与临床重点实验室保定071051 国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院肾内科北京100045 儿童慢性肾脏病及血液净化北京市重点实验室北京100045 儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京100045

肠源性IgA^(+)浆细胞是肠道黏膜免疫发挥免疫效应的关键。肠源性IgA^(+)浆细胞的产生受肠道菌群和饮食调控,不仅在肠道黏膜局部发挥免疫作用,还可迁徙至肠道外的组织或器官,通过依赖产生IgA抗体或分泌细胞因子等非抗体产生效应来调节免... 详细信息

肠源性IgA^(+)浆细胞是肠道黏膜免疫发挥免疫效应的关键。肠源性IgA^(+)浆细胞的产生受肠道菌群和饮食调控,不仅在肠道黏膜局部发挥免疫作用,还可迁徙至肠道外的组织或器官,通过依赖产生IgA抗体或分泌细胞因子等非抗体产生效应来调节免疫和炎症反应,在多种疾病中发挥免疫调节的保护或者致病效应。肠道黏膜免疫失衡在IgA肾病中的致病效应逐渐被关注。IgA肾病高血清IgA小鼠肠道固有层IgA^(+)浆细胞的增多与循环中异常糖基化IgA1增多有关。IgA肾病患者循环中的长寿命浆细胞数量增加,并抑制白细胞介素-6发挥致病作用。但肠源性IgA^(+)浆细胞是否迁移至肾脏局部促进疾病进展尚不清楚。现就肠源性IgA^(+)浆细胞在IgA肾病肠道黏膜免疫致病效应及机制的相关研究进展进行综述。

关键词： IgA肾病黏膜免疫抗体分泌细胞免疫球蛋白A 浆细胞

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IgA肾病的免疫抑制治疗与非免疫抑制治疗

临床内科杂志 2024年第1期41卷 9-12页

作者：金是丁小强复旦大学附属中山医院肾内科、上海市肾脏疾病临床医学研究中心、上海市肾脏疾病与血液净化重点实验室上海200032

IgA肾病(IgAN)是全世界最常见的原发性肾小球疾病,导致肾衰竭风险高。但IgAN的治疗仍存在较多争议,既往以肾素-血管紧张素-醛固酮受体抑制剂和全身糖皮质激素为核心的治疗方案仍存在疾病进展风险。近年来关于IgAN的临床试验激增,越来越... 详细信息

IgA肾病(IgAN)是全世界最常见的原发性肾小球疾病,导致肾衰竭风险高。但IgAN的治疗仍存在较多争议,既往以肾素-血管紧张素-醛固酮受体抑制剂和全身糖皮质激素为核心的治疗方案仍存在疾病进展风险。近年来关于IgAN的临床试验激增,越来越多的临床证据正在不断改写IgAN的治疗策略。本文将汇总最新的临床证据,总结IgAN的非免疫抑制治疗和免疫抑制治疗进展,并探讨新型药物的应用前景。

关键词： IgA肾病支持性治疗免疫抑制治疗

非生物型人工肝支持系统治疗儿童急性肝衰竭的研究进展

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中南大学学报(医学版) 2024年

作者：田娜孙嫱首都医科大学附属北京儿童医院血液净化中心儿科重大疾病研究教育部重点实验室

儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure,PALF)是一种严重、罕见的临床综合征，病情进展快，病死率高。目前由于内科药物治疗的疗效欠佳，肝移植供体来源紧张且费用昂贵，非生物型人工肝支持系统(nonbiological artificial liver... 详细信息

儿童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure,PALF)是一种严重、罕见的临床综合征，病情进展快，病死率高。目前由于内科药物治疗的疗效欠佳，肝移植供体来源紧张且费用昂贵，非生物型人工肝支持系统(nonbiological artificial liver support system,NBALSS)是一种目前临床应用较多且有效的替代治疗方式，为病变肝脏功能的恢复及肝移植的桥接治疗争取时间。非生物型人工肝的基本技术有血浆置换(plasma exchange,PE)、血浆吸附(plasma adsorption,PA)、白蛋白透析(albumin dialysis,AD)等以及联合治疗方案可供临床治疗选择。本文结合国内外有关非生物型人工肝技术在儿科急性肝衰竭领域的应用及发展进行综述，为非生物型人工肝支持在临床的应用提供参考。

关键词：儿童急性肝衰竭非生物型人工肝支持系统

小檗碱通过抑制细胞焦亡减轻糖尿病肾小球纤维化的实验研究

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中华糖尿病杂志 2024年第7期16卷 799-807页

作者：马泽军张曼王珊珊郭欣孙蓓陈莉明天津医科大学朱宪彝纪念医院血液净化中心、天津市内分泌研究所、国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室、天津市代谢性疾病重点实验室天津300314

目的探讨小檗碱(BBR)对糖尿病肾小球内皮细胞焦亡的影响及机制研究。方法 30只SD大鼠按照随机数字表法分为3组:正常对照组(NC组)、糖尿病肾脏病组(DKD组)、BBR干预组(DKD+BBR组),每组各10只。高糖高脂喂养联合小量链脲佐菌素注射的方法... 详细信息

目的探讨小檗碱(BBR)对糖尿病肾小球内皮细胞焦亡的影响及机制研究。方法 30只SD大鼠按照随机数字表法分为3组:正常对照组(NC组)、糖尿病肾脏病组(DKD组)、BBR干预组(DKD+BBR组),每组各10只。高糖高脂喂养联合小量链脲佐菌素注射的方法构建DKD模型,DKD+BBR组每天给予BBR 150 mg/kg治疗12周。检测空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、总胆固醇、血肌酐及尿素氮、肾脏指数(KWI)等指标。病理染色观察肾脏病理学变化。免疫组化和免疫荧光染色观察肾小球内皮细胞焦孔素D(GSDMD)的表达变化,Western blotting和实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)检测肾组织胶原-Ⅳ、纤维连接蛋白(FN)、NOD样受体蛋白3(NLRP3)、剪切的半胱天冬氨酸蛋白酶-1(cleaved caspase-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)的表达变化。体外培养大鼠肾小球内皮细胞,分为正常糖组(5.6 mmol/L葡萄糖)、高渗组(5.6 mmol/L葡萄糖+24.4 mmol/L甘露醇)、高糖组(30.0 mmol/L葡萄糖)、BBR低剂量组(30.0 mmol/L葡萄糖+1 μmol/L BBR)、BBR中剂量组(30.0 mmol/L葡萄糖+10 μmol/L BBR)、BBR高剂量组(30.0 mmol/L葡萄糖+100 μmol/L BBR)。药物作用72 h后检测肾小球内皮细胞GSDMD、NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β的表达变化,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测细胞上清液IL-1β、白细胞介素-18(IL-18)含量。多组间比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD-t检验。结果 DKD组大鼠血糖、24 h尿蛋白、KWI较NC组显著升高(均P实验显示,高糖组肾小球内皮细胞GSDMD-N、NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β的表达均明显上调(P<0.05);与高糖组比较,中、高剂量BBR组肾小球内皮细胞GSDMD-N、NLRP3、cleaved caspase-1、IL-1β的表达明显下调,差异均有统计学意义(P<0.05)。ELISA结果显示,与高糖组比较,中、高剂量BBR组上清液IL-1β、IL-18的含量均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论 BBR能减轻DKD肾小球纤维化,该作用可能与BBR抑制NLRP3炎症小体,减轻肾小球内皮细胞焦亡有关。

关键词：糖尿病糖尿病肾脏病小檗碱细胞焦亡