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胰岛素自身抗体电化学发光法的建立与应用

中华医学杂志 2020年第6期100卷 424-429页

作者：王竹李霞颜湘张晓莉刘宁李木文黄干周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室长沙410011

目的在国内建立胰岛素自身抗体(IAA)的电化学发光检测法,并初步评价其应用价值。方法胰岛素原采用磺基吡啶钌衍生物(Sulfo-tag)和生物素标记后,与血清IAA孵育结合。Meso Scale Discovery(MSD)链霉亲和素电化学发光平板捕获标记的抗原抗... 详细信息

目的在国内建立胰岛素自身抗体(IAA)的电化学发光检测法,并初步评价其应用价值。方法胰岛素原采用磺基吡啶钌衍生物(Sulfo-tag)和生物素标记后,与血清IAA孵育结合。Meso Scale Discovery(MSD)链霉亲和素电化学发光平板捕获标记的抗原抗体复合物后,采用MSD电化学发光仪进行检测,以IAA指数≥0.005作为阳性阈值。通过优化检测条件后,采用微量平板放射免疫法比较两种方法的相关性和一致性。选取2016至2018年于中南大学湘雅二医院代谢内分泌科门诊或住院的新诊断1型糖尿病(T1DM)患者(55例)及其一级亲属(216名),以及健康志愿者(健康对照组,413名)为研究对象,检测其血清样本,初步评价电化学发光法检测IAA的临床应用价值。结果优化条件包括:(1)生物素标记的胰岛素原和磺基吡啶钌衍生物标记的胰岛素原的最适浓度均为800 ng/ml;(2)酸化血清的方式为水浴30℃静置孵育45 min;(3)在反应体系中先加入35μl稀释后的抗原,再加入15μl Tris-HCl缓冲液,然后与酸化血清混匀孵育过夜能获得更高的信噪比(S/N)。电化学发光法间隔3个月重复检测22例样本,IAA指数差异无统计学意义(P=0.095),阴/阳性判定完全一致;与微量平板放射免疫法检测IAA的一致率为93.7%(119/127)(Kappa值为0.858),指数呈正相关(相关系数r=0.749,P学发光法受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)为0.764(95%CI:0.669~0.858)。电化学发光法检测T1DM患者IAA的阳性率为52.73%(29/55),明显高于健康对照组的0.76%(2/263)(P学意义(P=0.854)。结论电化学发光法检测IAA有较高的灵敏度和特异度,操作简便无放射污染,具有很好的临床应用价值。

关键词：糖尿病,1型胰岛素自身抗体电化学发光法

非编码RNA N6-甲基腺苷修饰在糖尿病及其并发症中的作用

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中华糖尿病杂志 2024年第5期16卷 573-578页

作者：肖紫琳罗说明周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科糖尿病免疫学教育部重点实验室国家代谢性疾病临床医学研究中心长沙410011

非编码RNA(ncRNA)作为糖尿病表观遗传学的一种常见形式,在糖尿病的发生发展中扮演着重要角色。N6-甲基腺苷(m6A)是腺嘌呤(A)第6位氮原子被甲基转移酶催化形成的一种RNA甲基化修饰。m6A是已知最丰富的ncRNA修饰方式,可调控靶标RNA代谢的... 详细信息

非编码RNA(ncRNA)作为糖尿病表观遗传学的一种常见形式,在糖尿病的发生发展中扮演着重要角色。N6-甲基腺苷(m6A)是腺嘌呤(A)第6位氮原子被甲基转移酶催化形成的一种RNA甲基化修饰。m6A是已知最丰富的ncRNA修饰方式,可调控靶标RNA代谢的大多数过程,包括RNA的成熟、剪接、翻译和RNA稳定性等,从而调节下游信号通路并改变细胞生理功能。现有研究表明,ncRNA m6A修饰中在糖尿病等多种疾病中发挥重要作用。该文总结了ncRNA m6A修饰在糖尿病及其并发症中的作用,并展望未来ncRNA m6A修饰在糖尿病发生发展中的研究方向,为科学研究提供参考。

关键词：糖尿病糖尿病并发症非编码RNA N6-甲基腺苷

2021年《成人1型糖尿病管理:ADA/EASD联合共识》解读

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中华医学杂志 2022年第16期102卷 1139-1147页

作者：汤晓涵林晓锡李霞周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室长沙410011

美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)的专家小组于2021年9月就成人1型糖尿病(T1DM)患者的管理发布了共识报告,即《成人1型糖尿病管理:ADA/EASD联合共识》。该《共识》提出了针对成年T1DM的诊断流程及管理途径、建议实施个体... 详细信息

美国糖尿病协会(ADA)/欧洲糖尿病研究协会(EASD)的专家小组于2021年9月就成人1型糖尿病(T1DM)患者的管理发布了共识报告,即《成人1型糖尿病管理:ADA/EASD联合共识》。该《共识》提出了针对成年T1DM的诊断流程及管理途径、建议实施个体化的血糖管理并避免发生低血糖,同时强调了糖尿病自我管理教育与支持在T1DM管理中的重要意义。

关键词：糖尿病,1型成人糖尿病管理专家共识解读

1型糖尿病患者NLRC4基因外显子罕见变异的鉴定及其对基因功能的影响

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中华医学杂志 2022年第16期102卷 1216-1223页

作者：许林凌罗海荣时夏捷庞海鹏李嘉琪王祎梦罗说明林健俞海波肖扬李霞黄干谢志国周智广国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室中南大学湘雅二医院代谢内分泌科长沙410011

目的:对1型糖尿病(T1DM)患者含NLR家族CARD域蛋白4(NLRC4)基因外显子及外显子内含子交界区的罕见变异进行鉴定,并探讨其对基因功能的影响。方法:选取2017年8月到2020年9月中南大学湘雅二医院代谢内分泌科508例T1DM患者作为病例组,男264... 详细信息

目的:对1型糖尿病(T1DM)患者含NLR家族CARD域蛋白4(NLRC4)基因外显子及外显子内含子交界区的罕见变异进行鉴定,并探讨其对基因功能的影响。方法:选取2017年8月到2020年9月中南大学湘雅二医院代谢内分泌科508例T1DM患者作为病例组,男264例,女244例,年龄[M(Q1,Q3)]为27(11,43)岁。同时选取同期体检科527名健康对照者,男290名,女237名,年龄[M(Q1,Q3)]为47(36,60)岁。对T1DM患者和健康对照者的NLRC4基因的外显子区域进行捕获测序,并进行一代测序验证。构建NLRC4基因野生型和突变型质粒,转染293T细胞,采用免疫印迹试验(WB)检测NLRC4蛋白表达量以及含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前体(procaspase-1)切割产物含量。在转染野生型或突变型NLRC4质粒的293T细胞中加入放线菌酮(CHX),检测NLRC4蛋白降解情况。使用免疫荧光检测NLRC4蛋白质的定位。酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞上清白细胞介素(IL)-1β浓度。结果:测序结果显示,4例患者及2名健康对照者NLRC4基因的3号外显子存在杂合变异c.208C>T;2例患者4号外显子存在杂合变异c.1564T>C,1例患者4号外显子存在c.1219G>C;这3种变异可能为T1DM的致病性变异。NLRC4野生型和c.208>T、c.1564T>C、c.1219G>C突变型质粒转染的293T细胞中,NLRC4蛋白表达水平、降解速率、定位以及procaspase-1的切割产物含量无明显改变;但转染c.1219G>C、c.208C>T突变型质粒的293T细胞分泌的IL-1β浓度[M(Q1,Q3)]分别为15.25(12.98,17.52)、15.44(13.81,17.07)ng/L,均低于野生型质粒的18.70(16.59,20.81)ng/L(P=0.020、0.010)。结论:NLRC4基因外显子罕见变异c.208C>T、c.1564T>C和c.1219G>C可能不改变蛋白质的表达水平、蛋白质的降解及定位,但c.208C>T和c.1219G>C错义突变可能抑制了炎症因子IL-1β的产生,从而对基因功能产生影响。

关键词：糖尿病,1型炎症小体外显子测序功能学分析

1型糖尿病四跨膜蛋白7自身抗体检测技术的建立与应用

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中华医学杂志 2021年第4期101卷 243-248页

作者：时夏捷郑沛林王竹李霞黄干周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室长沙410011

目的建立四跨膜蛋白7自身抗体(TSPAN7A)的荧光素酶免疫共沉淀检测技术(LIPS),并评估TSPAN7A在中国1型糖尿病(T1D)人群中的应用价值。方法将插入人全长四跨膜蛋白7 cDNA的海肾荧光素酶重组质粒转染293T细胞,获得含四跨膜蛋白7与海肾荧光... 详细信息

目的建立四跨膜蛋白7自身抗体(TSPAN7A)的荧光素酶免疫共沉淀检测技术(LIPS),并评估TSPAN7A在中国1型糖尿病(T1D)人群中的应用价值。方法将插入人全长四跨膜蛋白7 cDNA的海肾荧光素酶重组质粒转染293T细胞,获得含四跨膜蛋白7与海肾荧光素酶融合蛋白的细胞裂解液。待测血清与该细胞裂解液孵育过夜后,用蛋白A-琼脂糖沉淀免疫复合物,洗涤,加入海肾荧光素酶底物并检测荧光读数,以199名健康对照的第99百分位数作为阳性阈值。采用LIPS法检测2014至2017年中南大学湘雅二医院代谢内分泌科就诊的100例T1D患者[男64例,女36例,年龄(28±16)岁]、119例2型糖尿病(T2D)患者[男78例,女41例,年龄(47±12)岁]以及98名健康对照[男55名,女43名,年龄(28±12)岁]血清中TSPAN7A水平。同时采用放射配体法(RLA)检测谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA-2A)、锌转运体8自身抗体(ZnT8A)水平,初步评估TSPAN7A的临床应用价值。结果100例T1D患者中GADA、IA-2A、ZnT8A、TSPAN7A的阳性率分别为72.0%、40.0%、29.0%、25.0%,经Bonferroni法校正后,TSPAN7A阳性率低于GADA(P学意义(P=0.630)。T1D患者TSPAN7A阳性率高于T2D的0.84%(1/119;25.0%比0.84%,P临床特征差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论本研究成功建立了TSPAN7A的荧光素酶免疫共沉淀检测技术,TSPAN7A是中国T1D人群的一种新型胰岛抗体。

关键词：糖尿病,1型四跨膜蛋白7 胰岛自身抗体

长病程1型糖尿病患者残余胰岛功能与自身免疫状态关系的研究

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中华医学杂志 2022年第16期102卷 1209-1215页

作者：程靳钟婷颜湘谢雨婷何斌斌李霞周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室长沙410011

目的:探讨长病程1型糖尿病(T1DM)患者残余胰岛功能与自身免疫状态的关系。方法:采用放射配体法测定的血清C肽对中南大学湘雅二医院T1DM综合管理门诊中长病程(病程≥10年)自身免疫T1DM患者的胰岛功能进行评价。将空腹或餐后2 h C肽高于... 详细信息

目的:探讨长病程1型糖尿病(T1DM)患者残余胰岛功能与自身免疫状态的关系。方法:采用放射配体法测定的血清C肽对中南大学湘雅二医院T1DM综合管理门诊中长病程(病程≥10年)自身免疫T1DM患者的胰岛功能进行评价。将空腹或餐后2 h C肽高于仪器检测敏感度下限(16.7 pmol/L)定义为胰岛功能存留,否则为胰岛功能丧失。筛查并入组所有胰岛功能存留患者(19例),同时入组性别、年龄、病程、体质指数(BMI)匹配的胰岛功能丧失患者(19例)及健康对照(19例)。检测研究对象外周血CD4+T淋巴细胞亚群:Th1辅助细胞(Th1)、Th2辅助细胞(Th2)、Th17辅助细胞(Th17)、调节性T细胞(Treg)及B淋巴细胞亚群:边缘区B细胞(MZB)、滤泡状B细胞(FoB)、分泌白细胞介素10的调节性B细胞(B10)频率及CD4+T、CD8+T、CD19+B细胞表面程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)的表达水平;测定研究对象空腹血清中炎症因子干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-1受体抗体(IL-1RA)、白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-12p40亚基(IL-12p40)、白细胞介素-12p70亚基(IL-12p70)、白细胞介素-23(IL-23)及干扰素诱生蛋白-10(IP-10)的水平。比较上述指标在胰岛功能存留组、胰岛功能丧失组患者与健康对照之间的差异。结果:19例胰岛功能存留组患者中男性占42.1%(8例),年龄[M(Q1,Q3)]为29.0(23.0,40.0)岁,病程[M(Q1,Q3)]为11.0(10.0,14.0)年;19例胰岛功能丧失组患者中男性占42.1%(8例),年龄[M(Q1,Q3)]为30.0(23.0,40.0)岁,病程[M(Q1,Q3)]为12.0(10.0,15.0)年;19例健康对照中男性占42.1%(8例),年龄[M(Q1,Q3)]为29.0(24.0,40.0)岁。健康对照、胰岛功能丧失组、胰岛功能存留组患者Th1细胞频率[M(Q1,Q3)]分别为9.93%(7.45%,15.20%)、14.90%(11.70%,18.00%)、10.20%(6.93%,15.80%)(P=0.015);Treg细胞频率[M(Q1,Q3)]分别为3.52%(2.92%,5.68%)、2.88%(1.64%,3.22%)、3.12%(2.81%,4.81%)(P=0.005);B淋巴细胞表面PD-1分子表达比例[M(Q1,Q3)]分别为4.69%(2.64%,6.37%)、2.11%(1.45%,3.63%)、4.20%(2.53%,6.01%)(P=0.003);血清IL-6水平[M(Q1,Q3)]分别为26.43(18.06,33.35)ng/L、42.97(25.52,66.30)ng/L、22.07(14.85,34.45)ng/L(P=0.006);血清IP-10水平[M(Q1,Q3)]分别为107.39(76.19,126.07)ng/L、188.82(131.27,348.18)ng/L、128.26(114.31,136.50)ng/L(P病程T1DM患者外周血Th1细胞频率、IL-6、IP-10因子水平更低,Treg细胞频率、B细胞表面PD-1分子水平更高,提示存在更强的自身免疫耐受。

关键词：糖尿病 1型自身免疫程序性死亡受体-1 白细胞介素-6 干扰素诱生蛋白-10

恩格列净对非肥胖成人1型糖尿病患者血糖波动的影响:一项随机平行对照试验

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中华糖尿病杂志 2024年第9期16卷 972-979页

作者：王雅琪超晨唐蓉李霞周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科糖尿病免疫学教育部重点实验室国家代谢性疾病临床医学研究中心长沙410011

目的探讨恩格列净联合胰岛素治疗对非肥胖成人1型糖尿病(T1DM)患者血糖波动的作用。方法本研究为前瞻性、随机对照、开放标签的临床研究。纳入2019年11月至2022年12月在中南大学湘雅二医院就诊的60例T1DM患者,按照SPSS 26.0软件生成的... 详细信息

目的探讨恩格列净联合胰岛素治疗对非肥胖成人1型糖尿病(T1DM)患者血糖波动的作用。方法本研究为前瞻性、随机对照、开放标签的临床研究。纳入2019年11月至2022年12月在中南大学湘雅二医院就诊的60例T1DM患者,按照SPSS 26.0软件生成的随机数将受试者以1∶1的比例随机分配,分别接受恩格列净联合胰岛素治疗(干预组)或胰岛素治疗(对照组)6个月,每组30例患者。主要结局指标为血糖波动情况,通过平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖水平标准差(SD)和变异系数(CV)来评估血糖波动。次要结局指标为血糖控制情况,通过有效降糖率、糖化血红蛋白(HbA_(1c))水平、HbA_(1c)达标率、胰岛素日剂量、葡萄糖高于/低于/在目标范围内时间、血糖风险指数来评估血糖控制情况。通过低血糖事件和不良事件发生率评估安全性。HbA_(1c)降低>0.3%视为有效降糖。组间比较采用混合效应模型和广义估计方程,组内比较采用配对t检验。结果共有59例T1DM患者纳入分析,其中干预组29例,对照组30例,两组性别差异无统计学意义[男性占比分别为58.62%(17/29)和36.67%(11/30),P=0.091]。结果显示,干预组评估血糖波动指标与对照组相比差异无统计学意义(P>0.05)。干预组有效降糖率显著高于对照组[分别为61.54%(16/26)和28.00%(7/25),P=0.016]。安全性分析显示,两组患者低血糖的发生率差异无统计学意义[分别为85.71%(24/28)和81.48%(22/27),P=0.729];试验期间两组均未发生酮症酸中毒事件。结论恩格列净联合胰岛素治疗非肥胖T1DM患者的安全性良好,未明显增加低血糖和酮症酸中毒风险,可改善非肥胖成人T1DM患者的血糖控制,尚未观察到对血糖波动的有益作用。

关键词：糖尿病,1型随机对照试验钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂血糖波动

新诊断糖尿病伴高血压患者中原发性醛固酮增多症患者的临床特征

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中南大学学报（医学版） 2020年第8期45卷 923-928页

作者：胡宇航刘玮张晶晶苏欣中南大学湘雅二医院代谢内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心糖尿病免疫学教育部重点实验室长沙410011

目的:调查新诊断糖尿病合并高血压患者中原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism,PA)的患病率,比较新诊断糖尿病伴原发性高血压(essential hypertension,EH)和PA患者的临床差异,探讨血浆醛固酮浓度(plasm aldosterone concentration,PAC)与临床生化指标间的关系。方法:前瞻性连续纳入新诊断糖尿病合并高血压患者共270名。对所有患者进行PA初筛试验,阳性者行卡托普利试验进行PA确诊;同时检测所有患者的临床生化指标。结果:270名新诊断糖尿病合并高血压患者中PA患病率为18.5%。与EH组比较,PA组患者收缩压(systolic blood pressure,SBP)、PAC、血浆醛固酮/肾素活性比值(aldosterone to renin ratio,ARR)及二氧化碳结合力显著升高(均P糖尿病合并高血压患者PA患病率较高,对2级以上高血压患者,应积极筛查PA。患有PA的糖尿病合并高血压患者血压更高;新诊断糖尿病合并高血压患者的PAC可能与胰岛素抵抗相关。

关键词：原发性醛固酮增多症新诊断糖尿病患病率胰岛素抵抗原发性高血压

PD-1相关性暴发性1型糖尿病的临床与免疫特征

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中南大学学报（医学版） 2023年第1期48卷 49-58页

作者：邱俊霖罗说明殷文凤李霞周智广中南大学湘雅二医院代谢内分泌科糖尿病免疫学教育部重点实验室(中南大学)国家代谢性疾病临床医学研究中心长沙410011

目的:程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)相关性暴发性1型糖尿病(PD-1 associated fulminant type 1 diabetes,PFD)是少见的内科急危重症,临床特点尚不清楚。本研究分析PFD患者的临床特点,以期提升临床诊疗水平。方法:回顾性分... 详细信息

目的:程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)相关性暴发性1型糖尿病(PD-1 associated fulminant type 1 diabetes,PFD)是少见的内科急危重症,临床特点尚不清楚。本研究分析PFD患者的临床特点,以期提升临床诊疗水平。方法:回顾性分析中南大学湘雅二医院(以下简称我院)就诊的10例PFD患者的临床资料,结合相关文献报道的66例患者资料,分析总结其临床与免疫特征,并对不同胰岛自身抗体状态的PFD患者进行比较。结果:结合我院及文献检索数据,共报道76例PFD患者,年龄(60.9±12.1)岁,男性占60.0%,体重指数(22.1±5.2)kg/m2。76例患者中最常见的肿瘤是肺癌(43.4%)和黑色素瘤(22.4%)。PD-1相关抑制剂最常见的药物是纳武单抗(37.5%)和派姆单抗(38.9%)。82.2%的PFD患者出现糖尿病酮症酸中毒。从PD-1相关抑制剂治疗开始到血糖升高的中位发病时间为95(36.0,164.5)d,糖尿病发病前中位治疗周期为6(2.3,8.0)。26.0%(19/73)的PFD患者胰岛自身抗体阳性,阳性组的酮症酸中毒比例显著高于阴性组(100.0%vs 75.0%,P糖尿病发病时间和输注次数在抗体阳性组中均显著低于抗体阴性组(28.5 d vs 120.0 d;2周期vs 7周期,均P免疫治疗后需警惕发生PFD不良反应,胰岛自身抗体阳性PFD比阴性患者发病更快、更严重。PD-1相关抑制剂治疗前后检测胰岛自身抗体及血糖对PFD预警预测有重要价值。

关键词：程序性死亡受体1 1型糖尿病暴发性免疫检查点抑制剂

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