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ATP13A2基因突变致Kufor-Rakeb综合征1例报道并文献复习

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中华神经科杂志 2024年第5期57卷 467-472页

作者：魏小金钱方媛吴雨晨许慧王彩艳徐庾含董子越吉家乐郭怡菁东南大学附属中大医院神经内科南京210009

目的报道1例由ATP13A2基因新的突变导致的Kufor-Rakeb综合征患者,同时收集近年来已发表的有关ATP13A2基因突变的病例,总结其临床表现,拓宽临床诊断思路。方法对2021年11月26日就诊于东南大学附属中大医院的1例ATP13A2基因新的突变导致的... 详细信息

目的报道1例由ATP13A2基因新的突变导致的Kufor-Rakeb综合征患者,同时收集近年来已发表的有关ATP13A2基因突变的病例,总结其临床表现,拓宽临床诊断思路。方法对2021年11月26日就诊于东南大学附属中大医院的1例ATP13A2基因新的突变导致的Kufor-Rakeb综合征患者的临床表现进行总结,并以“ATP13A2”“帕金森病”为检索词在PubMed数据库和中国知网检索2000年1月至2021年12月发表的ATP13A2基因突变相关病例,统计发病者的发病年龄、临床症状、家族史及基因检测、左旋多巴反应性结果。结果患者为52岁女性,其主要的临床症状为静止性震颤与运动迟缓。体格检查显示右上肢肌张力齿轮样增高,右手不自主抖动且动作缓慢,对左旋多巴反应良好,头颅平扫加磁敏感加权成像示双侧黑质燕尾征观察欠清。全外显子组测序结果显示:ATP13A2基因存在c.3010A>G(p.S1004G)及c.1195+5G>A(splice)突变,均未被报道过。其中,c.3010A>G(p.S1004G)突变来源于母亲,c.1195+5G>A(splice)突变来源于父亲。文献共报道10例ATP13A2基因突变相关病例,患者发病年龄18个月至24岁。其中4/10的患者父母为近亲结婚,临床表现以帕金森病运动症状为主,此外有5/10的患者出现认知功能障碍,3/10的患者出现精神症状。且大部分患者发病初期磁共振成像正常,随着疾病进展,部分患者的影像结果出现特异性改变,如全脑萎缩、胼胝体改变。同时,8/10的患者对左旋多巴的反应良好。结论Kufor-Rakeb综合征是ATP13A2基因突变导致的一种特殊类型青少年左旋多巴反应性帕金森病,是一种常染色体隐性遗传疾病。其临床表现除了静止性震颤和运动迟缓等运动症状,还可能合并认知、精神等非运动症状。该病对左旋多巴治疗反应良好。

关键词： ATP13A2基因帕金森病 Kufor-Rakeb综合征

人诱导多能干细胞在肌萎缩侧索硬化发病机制和治疗策略中的研究进展

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中华医学杂志 2024年第37期104卷 3539-3542页

作者：施汶莹曹乐琪朱沛源周梦寒钱方媛东南大学附属中大医院神经内科东南大学医学院南京

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种以上下运动神经元进行性减少为病理学特征的神经退行性疾病, 预后极差, 发病机制未明, 缺乏有效治疗方法。多年来, 传统啮齿动物模型被广泛用于ALS研究, 但其不能准确反映患者的病理改变。近年来, 人诱导多能... 详细信息

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种以上下运动神经元进行性减少为病理学特征的神经退行性疾病, 预后极差, 发病机制未明, 缺乏有效治疗方法。多年来, 传统啮齿动物模型被广泛用于ALS研究, 但其不能准确反映患者的病理改变。近年来, 人诱导多能干细胞(hiPSC)因具有来源广、保留供体遗传背景、无伦理学争议、低免疫排斥等特点, 成为研究ALS的可靠模型。本文总结了hiPSC及类器官(3D hiPSC)在ALS发病机制研究和治疗策略开发中的研究进展, 供医学同道们参考。

关键词：肌萎缩侧索硬化人诱导多能干细胞类器官器官芯片

终末期肾病患者骨量异常风险预测模型的建立与验证

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中华肾脏病杂志 2024年第5期40卷 345-357页

作者：陆静王雨佳张玉霞陈志清李永琪伍敏汤日宁东南大学医学院南京210009 东南大学附属中大医院肾内科东南大学肾脏病研究所南京210009 东南大学附属中大医院溧水分院肾内科南京211200

目的旨在早期识别终末期肾病(end‐stage renal disease,ESRD)患者骨量异常的危险因素,并建立和验证骨量异常风险预测模型及构建动态列线图。方法本研究为回顾性横断面研究,回顾性收集2022年1月至2023年5月就诊于东南大学附属中大医院... 详细信息

目的旨在早期识别终末期肾病(end‐stage renal disease,ESRD)患者骨量异常的危险因素,并建立和验证骨量异常风险预测模型及构建动态列线图。方法本研究为回顾性横断面研究,回顾性收集2022年1月至2023年5月就诊于东南大学附属中大医院肾内科的ESRD患者的临床资料。按7∶3的比例将患者随机分为训练组和验证组,根据双能X线吸收测量仪测量的骨密度T值进一步将患者分为骨量正常组和骨量异常组。分别使用向后逐步Logistic回归、最小绝对值收敛和选择算子法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)构建ESRD患者骨量异常风险预测模型。采用赤池信息准则(akaike information criterion,AIC)、贝叶斯信息准则(bayesian information criterion,BIC)和准确性评估两个模型的性能,进而选取最优模型。采用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC曲线)的曲线下面积(area under curve,AUC)、校准曲线、拟合优度检验(Hosmer‐Lemeshow test)和决策曲线(decision curve analysis,DCA)对最优模型进行评价以判断其区分度、校准度和临床实用性。在最优模型基础上,构建个体化动态列线图。结果最终共纳入254例ESRD患者,其中男性160例(63.0%),血液透析161例(63.4%),骨量异常202例(79.5%)。训练组(n=178)和验证组(n=76)骨量异常患病率差异无统计学意义(79.2%比80.3%,χ^(2)=0.036,P=0.849)。LASSO和逐步回归模型最终纳入的变量及变量参数一致,均为年龄、体重指数(body mass index,BMI)、高血压、糖尿病和骨钙素(osteocalcin,OC)5个变量。两个模型在训练组中的AIC、BIC和准确性也相同,分别为113.45、132.54和0.837。因此,本研究中LASSO模型和逐步回归模型性能一致,可视为同一模型,将其命名为Model。预测模型Model在训练组和验证组的AUC分别为0.923(95%CI 0.884~0.963)和0.809(95%CI 0.675~0.943),在训练组的最佳截断值为0.858,敏感性为0.801,特异性为0.973,准确性为0.837;取该截断值时,验证组的敏感性为0.689,特异性为0.800,准确性为0.711。校准曲线、拟合优度检验(P>0.05)和DCA曲线显示预测模型Model具有良好的校准度和临床应用价值。同时,使用预测模型的5个预测因子构建了动态列线图。结论基于预测模型,一个具有良好预测性能的动态列线图被构建,为ESRD患者骨量异常的早期筛查和辅助诊断提供了一种可视化的实用工具,有助于临床医师对患者进行个性化诊断。

关键词：肾功能衰竭,慢性骨和骨组织骨质疏松列线图终末期肾病骨量异常 LASSO回归预测模型

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万古霉素致免疫性血小板减少症1例

中华肾脏病杂志 2024年第8期40卷 667-670页

作者：张玉灵王凤梅杨艳王彬张晓良东南大学医学院南京210009 东南大学附属中大医院肾内科南京210009

该文报告1例68岁女性患者,因“反复发热2年”入院,既往有慢性肾脏病(5期)病史,接受维持性血液透析2年。应用万古霉素抗感染治疗15 d后出现外周血血小板计数陡降至<1×10^(9)/L。结合临床表现及血小板抗体筛查等相关检查结果,考虑万古霉... 详细信息

该文报告1例68岁女性患者,因“反复发热2年”入院,既往有慢性肾脏病(5期)病史,接受维持性血液透析2年。应用万古霉素抗感染治疗15 d后出现外周血血小板计数陡降至<1×10^(9)/L。结合临床表现及血小板抗体筛查等相关检查结果,考虑万古霉素致血小板减少症。立即停用万古霉素,采用积极血浆置换为主的治疗方案,最终患者外周血血小板计数恢复正常,支持万古霉素致血小板减少症诊断。万古霉素在透析患者中应用广泛,临床医师们应认识到万古霉素致血小板减少症这一罕见但严重的不良反应,一旦出现应及早停药并实施个体化治疗,规避患者大出血或死亡的风险。

关键词：肾透析万古霉素血浆置换血小板减少症

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脑类器官技术在小头畸形中的研究进展

中华围产医学杂志 2024年第10期27卷 871-875页

作者：曹乐琪施汶莹周梦寒朱沛源王西羽钱方媛东南大学附属中大医院神经内科南京

小头畸形是一种儿科常见的神经发育障碍疾病, 病因复杂。近年来, 随着脑类器官研究技术的发展, 关于该技术在小头畸形发病机制及治疗策略等方面的研究进展迅猛。本文阐述了脑类器官相对于传统实验模型的优势, 综述了脑类器官技术在多种... 详细信息

小头畸形是一种儿科常见的神经发育障碍疾病, 病因复杂。近年来, 随着脑类器官研究技术的发展, 关于该技术在小头畸形发病机制及治疗策略等方面的研究进展迅猛。本文阐述了脑类器官相对于传统实验模型的优势, 综述了脑类器官技术在多种病因导致小头畸形的疾病建模与药物筛选中的研究进展, 并讨论了脑类器官存在的局限性和发展前景。

关键词：小头畸形脑类器官研究进展

抑郁症与双相障碍患者昼夜节律通路基因多态性的差异分析

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中华精神科杂志 2024年第8期57卷 495-501页

作者：陈磊陈子木沈甜谈婷婷高晨洁陈素珍陈炳为袁勇贵张志珺徐治东南大学附属中大医院心理精神科南京210009 东南大学公共卫生学院南京210009 东南大学医学院附属中大医院神经内科南京210009 东部战区总医院南京大学医学院附属金陵医院精神心理科工作南京210002

目的探究抑郁症和双相障碍患者昼夜节律通路基因多态性的差异,以为两者的鉴别诊断提供遗传学依据。方法前瞻性收集2012至2018年在东南大学附属中大医院住院的70例5年随访间一直诊断为抑郁症的患者(简称抑郁症组)和68例诊断为双相障碍的... 详细信息

目的探究抑郁症和双相障碍患者昼夜节律通路基因多态性的差异,以为两者的鉴别诊断提供遗传学依据。方法前瞻性收集2012至2018年在东南大学附属中大医院住院的70例5年随访间一直诊断为抑郁症的患者(简称抑郁症组)和68例诊断为双相障碍的患者(简称双相障碍组)。选取昼夜节律通路基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)进行昼夜节律通路基因检测,分析每个SNP的基因型频率、等位基因频率和单倍型在抑郁症和双相障碍间的差异。结果基因型频率分析发现,2组患者中的PER1rs2253820、PER1rs2735611、PER3rs12566042、PER3rs17031614、PER3rs79372391基因型频率的差异有统计学意义[OR(95%CI)分别为2.386(1.173~4.854)、2.357(1.166~4.764)、0.351(0.176~0.703)、0.389(0.196~0.773)、0.389(0.196~0.773);均P<0.05];单倍型分析发现,CLOCK位点rs12505266、rs2272073、rs3817444、rs11133389和rs12505265构成的单倍型中,T-C-C-T-G单倍型在2组患者中的差异有统计学意义[OR(95%CI)=0.108(0.010~1.185),P=0.027]。结论昼夜节律基因多态性在抑郁症和双相障碍患者间差异具有统计学意义,携带PER1rs2253820TT、PER1rs2735611GG基因型是双相障碍的危险因素。

关键词：抑郁症双相情感障碍昼夜节律通路基因多态性

血管衰老相关的阿尔茨海默病生物标志物研究进展

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中华神经医学杂志 2024年第9期23卷 933-939页

作者：文锐谢春明东南大学医学院南京210009 东南大学附属中大医院神经内科东南大学神经精神医学研究所南京210009

阿尔茨海默病(AD)是痴呆最常见的类型,目前其精准诊断主要依据正电子发射断层扫描(PET)或脑脊液中检测到β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白,但由于PET存在价格昂贵且有辐射性等问题,脑脊液获取需进行有创的腰穿操作,临床实际中AD的精准诊断显... 详细信息

阿尔茨海默病(AD)是痴呆最常见的类型,目前其精准诊断主要依据正电子发射断层扫描(PET)或脑脊液中检测到β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白,但由于PET存在价格昂贵且有辐射性等问题,脑脊液获取需进行有创的腰穿操作,临床实际中AD的精准诊断显著受限。目前越来越多的研究表明,血管衰老参与了AD的病理进程,很可能是AD前驱期的显著临床特征。本文围绕在血管衰老的病理生理机制中发现的几种分子,如白细胞端粒长度、血小板衍生生长因子受体-β、纤维蛋白-1及细胞黏附分子、基质金属蛋白酶、单核细胞趋化蛋白-1等炎性因子,在近年来AD动物实验及临床研究中对AD发生发展的作用研究进展进行综述,以期为AD的精准诊断甚至治疗提供新的生物标志物或干预靶点。

关键词：阿尔茨海默病血管衰老生物标志物

19个常染色体显性遗传多囊肾新型基因突变位点的特征研究

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中华内科杂志 2024年第9期63卷 866-873页

作者：杨钧岚彭思琪韦致远姜佳楠王彬王凤梅谢筱彤徐甜张晓良东南大学医学院南京210009 东南大学附属中大医院肾脏科南京210009

通过分析具有肾脏多发囊肿的患者及其家属的基因检测资料, 找出尚未报道的常染色体显性遗传多囊肾(ADPKD)新型基因突变位点。采用结构预测软件, 研究突变前后蛋白结构变化, 探索基因型与表型关联, 丰富ADPKD基因数据库。本研究为单中心... 详细信息

通过分析具有肾脏多发囊肿的患者及其家属的基因检测资料, 找出尚未报道的常染色体显性遗传多囊肾(ADPKD)新型基因突变位点。采用结构预测软件, 研究突变前后蛋白结构变化, 探索基因型与表型关联, 丰富ADPKD基因数据库。本研究为单中心回顾性研究, 纳入2019年1月至2023年2月于东南大学附属中大医院就诊的影像学检查示肾脏存在多发囊肿的患者, 收集患者及其家属的基因及临床资料。应用AlphaFold v2.3.1软件预测蛋白结构, 研究尚未报道的ADPKD新型基因突变前后蛋白结构变化。结果显示, 52个家系检出12个可导致肾脏囊肿的突变基因, 发现19个ADPKD新型基因突变位点, 包含17个多囊蛋白1(PKD1)基因突变(1个剪接突变, 7个移码突变, 4个无义突变, 1个整码突变, 4个错义突变);1个α-1, 2-甘露糖基转移酶(ALG9)错义突变和1个染色体结构变异。PKD1基因的截短突变与更重的临床表型相关, 而非截短突变则与更多的临床异质性相关。目前仍有大量ADPKD新型基因突变位点尚未报道, 有必要分析新型突变位点致病性, 建立基因型与表型关联, 丰富ADPKD基因数据库。

关键词：多囊肾,常染色体显性多囊肾疾病基因突变基因检测

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原发性高草酸尿症1型7例临床分析

中华内科杂志 2024年第8期63卷 781-786页

作者：李作林王彬王凤梅倪海锋刘玉秋施雯杨钧岚谢筱彤刘必成张晓良东南大学附属中大医院肾内科、东南大学肾脏病研究所南京210009

回顾性分析2018年1月至2023年10月于东南大学附属中大医院诊断为原发性高草酸尿症1型(PH 1型)患者的临床资料。7例PH 1型患者中,男4例,女3例;起病年龄26~42岁(平均32.1岁),诊断年龄28~51岁(平均40.6岁)。7例患者均以肾结石起病,3例患者... 详细信息

回顾性分析2018年1月至2023年10月于东南大学附属中大医院诊断为原发性高草酸尿症1型(PH 1型)患者的临床资料。7例PH 1型患者中,男4例,女3例;起病年龄26~42岁(平均32.1岁),诊断年龄28~51岁(平均40.6岁)。7例患者均以肾结石起病,3例患者起病时发现肾功能不全,其中2例患者发现时即进行血液透析。就诊时的症状包括骨痛7例,关节疼痛或关节畸形5例,乏力5例,低血压3例,皮下结节2例。4例患者有家族史。7例患者血红蛋白60~114 g/L,白蛋白16.5~32.1 g/L,D-二聚体2230~12781μg/L。7例患者已行维持性血液透析,行透析年龄26~50岁(平均37.7岁),自起病至进入透析时长为0~20年(平均5.6年)。5例患者反复发生透析通路功能不良。3例患者在明确诊断前行肾移植,移植肾均因草酸盐沉积而失去功能。随访4~38个月(平均14.43个月),死亡1例。7例患者均行腹部CT检查,可见骨骼病变、双侧肾脏多发结石和肾钙质沉着表现。6例患者检出AGXT基因突变,其中复合杂合变异4例,单纯纯合变异2例。变异位点为***(p.S275Rfs*38)(exon 8)、***(p.S275Rfs*38)(exon 8)、c.595G>A(p.G199S)(exon5)、c.32C>G(p.P11R)(exon1)、c.638C>T(p.A213V)(exon 6);经美国医学遗传学与基因组学会分级判定2个位点为可能致病变异,7个位点为致病变异,1个位点为意义未明。4例患者行组织活检,病理均表现出大量草酸盐沉积。PH 1型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,深入理解PH 1型患者的临床特征,对早诊断早治疗具有十分重要的意义。

关键词：高草酸尿症,原发性遗传性疾病高凝状态顽固性低白蛋白血症多器官病变