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复合杂合变异所致遗传性凝血因子Ⅶ缺陷症三个家系的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2024年第4期41卷 393-398页

作者：叶龙颖陈荟琳苏正仙张柯杨丽红金艳慧温梦珍王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活... 详细信息

目的分析3个复合杂合变异所致的遗传性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺陷症家系的基因变异类型及其临床特征。方法选取2021年12月至2022年10月就诊于温州医科大学附属第一医院的3个家系为研究对象。检测3例先证者及其家系成员的凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和FⅦ活性(FⅦ:C)。用PCR法扩增先证者F7基因所有的外显子及其侧翼序列,通过直接测序进行变异分析,并用反向测序进行验证,同时分析家系成员相应的变异位点。用ClustalX-2.1-win软件分析变异位点的保守性;用Varcards和Spcards在线软件预测变异位点的致病性;用Pymol软件分析变异前后蛋白质空间结构及分子作用力的变化。结果3例先证者的PT均明显延长,APTT在正常范围,FⅦ:C显著下降。基因分析共发现4种F7基因变异,3例先证者均携带复合杂合变异。先证者1携带p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异;先证者2携带p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异;先证者3携带IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异。保守性分析显示p.Cys389和p.His408位点在同源物种间均呈高度保守;Varcards和Spcards软件分析显示上述变异位点均为致病性;蛋白模型分析显示p.Cys389Gly和p.His408Gln变异会分别导致蛋白质空间结构改变和氢键发生变化。结论3个FⅦ缺陷症先证者的FⅦ水平降低可能分别与p.Cys389Gly和p.His408Gln复合杂合变异、p.Cys389Gly和IVS6+1G>T复合杂合变异及IVS6+1G>T和IVS1a+5G>A复合杂合变异有关,这3种复合杂合变异的组合既往均未见报道。

关键词：凝血因子Ⅶ缺陷症基因变异 F7基因生物信息学

基于生信分析对脓毒症相关性脑病中神经炎症相关核心基因的筛选

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南京医科大学学报（自然科学版） 2024年第7期44卷 915-926页

作者：苏思璇尚彦星段程伟梁彩霞张冬梅南通大学医学院病原生物学系江苏南通226001 南通大学第二附属医院临床医学研究中心江苏省人体免疫学医学重点学科/实验室建设单位南通市代谢免疫学与疾病微环境重点实验室南通市分子免疫学医学重点实验室南京医科大学康达学院南通临床医学院江苏南通226001

目的:通过生信分析筛选脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy,SAE)中小胶质细胞介导神经炎症的核心基因,并通过体外细胞学实验验证。方法:从基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)中获取脓毒症患者外周血全转... 详细信息

目的:通过生信分析筛选脓毒症相关性脑病(sepsis associated encephalopathy,SAE)中小胶质细胞介导神经炎症的核心基因,并通过体外细胞学实验验证。方法:从基因表达综合数据库(gene expression omnibus,GEO)中获取脓毒症患者外周血全转录组测序数据集GSE65682以及体外脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导小胶质细胞活化模型基因芯片数据集GSE103156。采用加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)筛选GSE65682数据集中与脓毒症临床诊断显著相关的模块,与GSE103156数据集中LPS处理前后小胶质细胞的差异表达基因(differentially expressed gene,DEG)相交,利用基因本体论(gene ontology,GO)和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)对DEG进行功能富集分析。采用STRING构建蛋白质-蛋白质相互作用网络、Cytoscape以及Lasso回归分析筛选核心基因。构建LPS诱导BV2小胶质细胞活化体外细胞模型,采用实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-qPCR)检测基因表达;采用慢病毒载体法过表达组蛋白去乙酰化酶9(histone deacetylase 9,HDAC9),Western blot检测炎症相关分子表达。结果:WGCNA分析得到GSE65682数据集中与脓毒症临床诊断相关的9个模块、共332个基因,通过Limma分析得到GSE103156数据集中LPS刺激前后小胶质细胞的1 272个DEGs,二者取交集后得到18个交集基因,进一步采用Lasso回归分析筛选得到4个枢纽基因分别为七跨膜G蛋白偶联受体183(G protein-coupled receptor 183,GPR183)、HDAC9、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶(nicotinamide adenine dinucleotide kinase,NADK)、富含亮氨酸重复蛋白25(leucine rich repeat containing 25,LRRC25)。RT-qPCR结果证实在LPS刺激的小胶质细胞炎性活化模型中,Gpr183和Hdac9基因的m RNA表达下调、Lrrc25表达上调,而Nadk表达无明显变化;Western blot显示过表达HDAC9可促进LPS诱导小胶质细胞促炎因子白介素(interleukin,IL)-1β、诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达、促进JAK1-STAT3磷酸化。结论:本研究利用生物信息学筛选得到SAE中小胶质细胞介导神经炎症的4个关键基因,并初步证实HDAC9对于小胶质细胞具有促炎活性,为SAE的机制研究提供了新的思路和数据。

关键词：脓毒症相关性脑病小胶质细胞生信分析差异基因核心基因

1种罕见SERPINC1基因复合杂合突变及其机制研究

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中华检验医学杂志 2024年第3期47卷 301-307页

作者：张柯林双女谢海啸叶龙颖秦朗译潘景业杨丽红王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江省检验诊断及转化研究重点实验室温州325015

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采... 详细信息

目的对1个遗传性抗凝血酶(AT)缺陷症患者所携带的复合杂合突变进行分子机制研究。方法先证者因"突发晕厥并四肢抽搐一天"于2018年11月就诊于温州医科大学附属第一医院。采集先证者及其家系成员(共3代9人)外周静脉血并进行家系调查。采用发色底物法检测AT活性(AT:A),免疫比浊法检测AT抗原(AT:Ag)。对SERPINC1基因进行直接测序以确定突变位点。利用多种计算机工具预测突变的保守性和疏水性变化。构建重组质粒表达载体并瞬时转染HEK293T细胞以进行体外过表达研究。采用Western Blotting、ELISA和细胞免疫荧光实验对重组AT蛋白进行体外表征。结果先证者为一例21岁男性。AT:A为33%,AT:Ag同步下降,属于Ⅰ型AT缺陷症。基因分析显示先证者在第2和第5外显子分别携带c.318319insT(p.Asn107*)杂合插入突变和c.922G>T(p.Gly308Cys)杂合错义突变。该两个突变位点在同源物种中均完全保守;疏水性分析表明,p.Gly308Cys突变可能降低氨基酸残基307-313的亲水性。体外表达显示,重组蛋白AT-G308C在转染细胞裂解液和培养上清中的含量分别降低至46.98%±2.94%和41.35%±1.48%;经蛋白酶体抑制剂(MG132)处理后,Western Blotting分析显示在细胞质中的AT-G308C蛋白量恢复到与野生型相似的水平;在细胞裂解液和培养上清中均未检测到重组蛋白AT-N107*。结论p.Asn107*杂合插入突变和p.Gly308Cys杂合错义突变与该家系先证者AT水平降低有关。p.Asn107*杂合插入突变可能触发无义突变介导的mRNA降解,从而消除异常转录本;p.Gly308Cys杂合错义突变可能通过改变局部残基的疏水性导致AT蛋白在细胞质中发生蛋白酶体依赖性降解。

关键词：抗凝血酶类抗凝血酶缺陷症血栓形成复合杂合突变体外表达

苯丁酸甘油酯治疗儿童鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症1例

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中国当代儿科杂志 2024年第5期26卷 512-517页

作者：杨帆王立瑞李辛胡佳悦应令雯冯碧云李芸芸林卡娜佘佳笑李浩常国营王秀敏上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床研究病区上海200127 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心内分泌遗传代谢科上海200127 云南省德宏州陇川县人民医院儿科云南德宏678700

苯丁酸甘油酯(glyceryl phenylbutyrate,GPB)是治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)的长期管理药物,可有效控制高氨血症,但国内使用该药的经验匮乏。该文回顾性分析上海交通大学医学院附属上... 详细信息

苯丁酸甘油酯(glyceryl phenylbutyrate,GPB)是治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)的长期管理药物,可有效控制高氨血症,但国内使用该药的经验匮乏。该文回顾性分析上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心1例诊断为OTCD的患儿资料,并进行相关文献复习。该患儿确诊后使用GPB治疗,随后进行疗效随访和药学监测。患儿,男,6岁6个月,语言发育差,不听指令,脾气暴躁并伴有攻击性行为。监测血氨最高327μmol/L;尿有机酸分析提示尿嘧啶水平升高;头颅磁共振成像示双侧大脑半球广泛异常信号;基因检测发现OTC基因新生突变(c.241T>C,p.S81P)。予以GPB治疗后1、2、3个月左右的血氨分别为43、80、56μmol/L。患儿治疗期间血氨控制良好,未见与药物相关的不良反应,发育落后情况较前改善,可听指令,脾气好转,无攻击性行为。

关键词：苯丁酸甘油酯鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症尿素循环障碍高氨血症药学监测儿童

超声对乳腺单纯黏液癌与纤维腺瘤鉴别诊断的价值

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中山大学学报(医学科学版) 2024年

作者：王红莉胡越谭翠顾然梅静思余玥幸陈丽莉龚畅中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心//广东省恶性肿瘤表观遗传与基因调控重点实验室粤港RNA医学联合实验室

【目的】探讨乳腺单纯黏液癌（PMC）和纤维腺瘤（FA）的超声表现差异，为临床鉴别诊断提供参考。【方法】回顾性搜集2012年1月至2021年1月间在中山大学孙逸仙纪念医院就诊的连续乳腺PMC初诊患者50例及2018年6月至2019年1月间的连续乳腺F... 详细信息

【目的】探讨乳腺单纯黏液癌（PMC）和纤维腺瘤（FA）的超声表现差异，为临床鉴别诊断提供参考。【方法】回顾性搜集2012年1月至2021年1月间在中山大学孙逸仙纪念医院就诊的连续乳腺PMC初诊患者50例及2018年6月至2019年1月间的连续乳腺FA初诊患者100例超声资料。依据2013年版乳腺影像报告与数据系统（BI-RADS）评估两组病变的超声图像特征，并比较两组患者年龄、病变的长径及超声图像特征的差异。【结果】PMC患者中位年龄为47岁，而FA为33岁，PMC患者年龄较FA偏大，两者差异具有统计学意义（P学意义（P=0.001）。PMC中，70%(35/50)表现为不规则形，82%(41/50)与皮肤平行，92%(46/50)边缘不清晰，72%(36/50)内部呈低回声，68%(34/50)后方回声增强；FA中，69%(69/100)表现为卵圆形或圆形，98%(98/100)与皮肤平行，54%(54/100)边缘清晰，98%(98/100)内部呈低回声，75%(75/100)后方回声未见变化，PMC与FA相应超声表现的差异有统计学意义（P学。【结论】与FA相比，PMC患者年龄及病变长径偏大，并且在超声上，大部分乳腺PMC的形态及边缘仍表现为浸润性癌的生长特点，同时，PMC的后方回声增强，是其独特的表现。

关键词：乳腺黏液癌单纯黏液癌纤维腺瘤超声

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抑郁症患者大尺度功能脑网络及拓扑属性研究

中华行为医学与脑科学杂志 2024年第5期33卷 425-431页

作者：孙浩阎锐花玲玲陈志璐史家波陈瑜王晓芹卢青姚志剑南京脑科医院南京大学医学院临床教学医院南京210029 东南大学生物科学与医学工程学儿童发展与学习科学教育部重点实验室南京210096

目的:探讨经过5年随访未发生诊断改变的抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者大尺度功能脑网络及网络拓扑属性的改变。方法:2012年1月至2018年8月期间招募住院MDD患者521例,另招募性别、年龄相匹配的健康对照者204例,所有被试完... 详细信息

目的:探讨经过5年随访未发生诊断改变的抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者大尺度功能脑网络及网络拓扑属性的改变。方法:2012年1月至2018年8月期间招募住院MDD患者521例,另招募性别、年龄相匹配的健康对照者204例,所有被试完成静息态功能磁共振扫描及临床评估,对招募的MDD患者在其出院≥5年后进行复核诊断,对于未发生诊断改变的258例患者计入抑郁组纳入后续分析。通过构建全脑功能网络,分析两组被试间大尺度脑网络连接差异,在此基础上,进一步分析两组间感觉运动网络(somatomotor networks,SMN)、视觉网络(visual network,VN)及默认网络(default mode network,DMN)拓扑属性差异。采用SPSS 24.0软件进行统计学分析,采用独立样本t检验和χ2检验比较两组数据。结果:与健康对照组相比,MDD组具有显著下降的网络聚类,主要涉及SMN、VN及DMN(单边P中心度下降及介数下降(均P<0.05,FDR校正)。结论:MDD的网络FC异常,网络拓扑属性破坏,最优化的信息处理能力减弱,网络拓扑属性在一定程度上反映抑郁症状的严重程度,其中脑岛的信息传递能力下降对于网络的功能异常起到了重要作用。

关键词：抑郁症静息态功能磁共振成像大尺度脑网络网络拓扑属性

唾液腺导管内癌27例临床病理学特征及分子遗传学分析

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中华病理学杂志 2024年第3期53卷 250-256页

作者：孙祺孙晶晶王敏张雷张献伟魏建国孔令非李江河南省人民医院病理科郑州450003 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科、上海交通大学口腔医学院、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、上海市口腔医学重点实验室、上海市口腔医学研究所上海200011 浙江省绍兴市人民医院病理科绍兴312000

目的探讨唾液腺导管内癌(intraductal carcinoma)的临床病理学特征、分子遗传学特点及鉴别诊断。方法收集2008年1月至2023年7月上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科25例、河南省人民医院病理科2例诊断为导管内癌的病例,回顾... 详细信息

目的探讨唾液腺导管内癌(intraductal carcinoma)的临床病理学特征、分子遗传学特点及鉴别诊断。方法收集2008年1月至2023年7月上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔病理科25例、河南省人民医院病理科2例诊断为导管内癌的病例,回顾性分析其临床病理学特征,行荧光原位杂交及一代测序检测分子改变,随访患者并复习相关文献。结果27例导管内癌患者,男性15例,女性12例,年龄20.0~80.0岁(平均55.9岁)。临床上多表现为无痛性肿块,肿瘤最大径1.0~3.0 cm(平均2.0 cm)。所有患者均接受手术治疗,20例患者获得随访,其中1例因肺癌死亡,余均存活、无复发。组织学上,闰管型占63.0%(17/27),顶浆分泌型占25.9%(7/27),嗜酸细胞型占7.4%(2/27),混合型占3.7%(1/27)。闰管型S-100蛋白阳性,雄激素受体(AR)阴性,Ki-67阳性指数较低(1%~5%),9例检测到RET基因断裂,2例检测到BRAF V600E突变。顶浆分泌型S-100蛋白阴性,AR阳性,Ki-67阳性指数较高(10%~60%),1例检测到RET基因断裂。2例嗜酸细胞型与闰管型免疫表型相似,均检测到RET基因断裂。1例混合型表现为嗜酸细胞型与顶浆分泌型混合,检测到RET基因断裂阳性。结论导管内癌是一种少见的唾液腺低度恶性肿瘤,镜下形态结构多样,容易与形态相似的其他唾液腺肿瘤混淆,分子检测对鉴别诊断有帮助。

关键词：涎腺肿瘤分子生物学基因重排

Blinatumomab治疗不同年龄段新诊断急性B淋巴细胞白血病的研究进展

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中国肿瘤临床 2024年第5期51卷 258-263页

作者：李雪源周卢琨(综述) 冯四洲(审校) 天津医科大学细胞生态海河实验室天津市300070 东南大学附属中大医院血液科中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所) 实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心

近年来,鉴于Blinatumomab在治疗难治/复发性(relapsed/refractory,R/R)急性B淋巴细胞白血病(B cell-acute lymphoblastic leukemia,B-ALL)及微小残留病变(minimal residual disease,MRD)阳性B-ALL中的良好效果,各国学者对其在B-ALL早期治疗中的作用开展了广泛研究,Blinatumomab作为儿童B-ALL患者巩固治疗或强化化疗的替代治疗有堪比标准化疗的疗效;其作为早期巩固治疗或联合化疗/靶向治疗,可显著改善成人B-ALL患者预后,尤其是Blinatumomab联用第3代酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs),可减少费城染色体阳性(philadelphia chromosome-positive,Ph+)B-ALL患者对异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)的依赖;对于老年患者,Blinatumomab较化疗更为温和、安全及有效;KMT2A重排婴儿B-ALL尚无有效疗法,现有研究初步证实,Blinatumomab有望在此类患者的治疗中取得突破进展。本文对Blinatumomab在新诊断B-ALL中的研究进展进行综述。

关键词：贝林妥欧单抗急性淋巴细胞白血病免疫治疗

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中国遗传性大肠癌的筛查诊断研究进展

科学通报 2024年

作者：杨梦园袁之俊袁瑛浙江大学滨江研究院浙江大学医学院附属第二医院放疗科浙江大学癌症研究院浙江省恶性肿瘤临床医学研究中心浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科(恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室)

遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌患者中的5%～6%,主要包括Lynch综合征、腺瘤性息肉病和错构瘤性息肉病等.与散发性结直肠癌患者相比,遗传性结直肠癌患者具有发病年龄早、原发肿瘤负荷高、患多种癌症风险高等特点,使得患者的诊治更加复... 详细信息

遗传性结直肠癌约占所有结直肠癌患者中的5%～6%,主要包括Lynch综合征、腺瘤性息肉病和错构瘤性息肉病等.与散发性结直肠癌患者相比,遗传性结直肠癌患者具有发病年龄早、原发肿瘤负荷高、患多种癌症风险高等特点,使得患者的诊治更加复杂多变,往往需要更多的医疗资源.遗传性结直肠癌的早发现、早诊断、早治疗以及早管理对提高患者的预后,尤其是对于家系中尚未发病或处于疾病早期的变异基因携带者尤为重要.因此,即使疾病的发病率相对较低,但依然需要给予足够的关注与重视.而随着基因检测手段飞速发展,近年来在遗传性结直肠癌的筛查诊断方面取得了诸多进展.本文将分病种详细阐述不同类型遗传性结直肠癌的人群筛查、分子诊断的现状与最新进展.

关键词：遗传性结直肠癌 Lynch综合征腺瘤性息肉病错构瘤性息肉病