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BTK/JAK3双靶点抑制剂的设计合成和生物活性评价

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 73-86页

作者：岑丽芳程铭任玮杰叶柳王禄华郭维博张强徐云根中国药科大学药物化学系南京210009 西安新通药物研究股份有限公司西安710077

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨... 详细信息

以课题组前期发现的XL-12为先导化合物,通过末端苯环的结构修饰,进一步提高化合物的抗炎活性。设计并合成了12个目标化合物。所有目标化合物的结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HRMS确证。体外活性测试结果显示大部分化合物对布鲁顿型酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine,BTK)和Janus激酶3(JAK3)具有较好的酶抑制活性,化合物I-3对Daudi细胞和BaF3-JAK3细胞显示中等的细胞增殖抑制活性。在体外抗炎活性评价中,化合物I-3能有效抑制炎症因子IL-6的产生。此外,在小鼠二甲苯致耳廓肿胀模型中,化合物I-3显示出优于阳性药依鲁替尼(ibrutinib)的抗炎活性。

关键词：类风湿性关节炎 BTK抑制剂 JAK3抑制剂双靶点抑制剂抗炎

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细菌聚酮合酶间的杂合方式及其生物合成逻辑

合成生物学 2024年

作者：张瑞金文铮陈依军中国药科大学生命科学与技术学院化学生物学教研室

聚酮化合物（Polyketides）是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物，聚酮合酶（Polyketide Synthase,PKS）负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在，不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各为不同，从而产生截然不同的聚... 详细信息

聚酮化合物（Polyketides）是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物，聚酮合酶（Polyketide Synthase,PKS）负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在，不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各为不同，从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同，可以将其分为I型、II型和III型。PKS通常能与其它生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时，不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合，产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合，包括I型PKS内部杂合、I型/II型PKS杂合以及I型/III型PKS杂合，归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展，我们展望了多种潜在的聚酮杂合模式，合理假设存在合成过程相反的I型/II型PKS杂合模式，或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的II型/III型PKS杂合模式等，指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息，通过酶和基因的生物勘探，发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向，同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造想法，为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

关键词：天然产物聚酮化合物聚酮合酶聚酮内部杂合

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调控蛋白磷酸化修饰的小分子设计策略

药学学报 2024年

作者：杨文妍王佳怡林凤娇王颗冉吴煜卓王兆成尤启冬王磊张秋月中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室中国药科大学药学院药物化学系

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制，与蛋白生物学功能紧密相关，在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中，蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程，磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化，实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋... 详细信息

蛋白磷酸化修饰是机体内的一种调节机制，与蛋白生物学功能紧密相关，在细胞的生理活动中发挥着关键作用。其中，蛋白激酶负责催化蛋白的磷酸化过程，磷酸酶负责将磷酸化修饰的蛋白去磷酸化，实现对蛋白动态可逆的磷酸化修饰。蛋白的磷酸化水平异常往往会导致许多疾病的发生，包括恶性肿瘤、神经退行性疾病、各类慢性疾病等。因此，合理设计小分子调控蛋白磷酸化修饰是一种重要的疾病治疗手段。基于蛋白磷酸化调控的机制，小分子药物设计策略可以分为三种，蛋白激酶调控剂、磷酸酶调控剂以及基于诱导拉近机制的双功能分子。本文重点阐述这三种靶向蛋白磷酸化调控的小分子设计策略，包括分子设计思路、研究进展和当前存在问题，并对靶向蛋白磷酸化修饰的小分子调控剂进行展望。

关键词：磷酸化调控小分子设计激酶磷酸酶双功能分子

乳腺癌中长非编码RNA及LncRNA编码多肽的功能

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第3期40卷 312-321页

作者：郭艾敏朱爽张军广东药科大学生命科学与生物制药学院广州510006

长非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的序列长度超过200核苷酸(nucleotide,nt),部分可编码多肽。生物信息分析和多组学技术已被用于在乳腺癌中批量鉴定lncRNA与lncRNA编码肽。本文通过在线软件分析了Spencer数据库中收录的919个lnc... 详细信息

长非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)的序列长度超过200核苷酸(nucleotide,nt),部分可编码多肽。生物信息分析和多组学技术已被用于在乳腺癌中批量鉴定lncRNA与lncRNA编码肽。本文通过在线软件分析了Spencer数据库中收录的919个lncRNA编码的乳腺癌肿瘤特异性多肽,结果显示,这些多肽涉及抗癌、抗炎和细胞穿透等活性。乳腺癌的发生发展与lncRNAs的异常表达密切相关,lncRNAs通过编码多肽、调控表观遗传、调节免疫等多种途径影响乳腺癌发展。部分lncRNA编码肽独立于lncRNA,通过表观遗传调控、抑制血管生成等途径调控乳腺癌的发展。lncRNA与lncRNA编码肽在乳腺癌的诊断与治疗中也有较大的应用潜力。因此,本文系统综述了lncRNA与lncRNA编码肽在乳腺癌发生发展与诊断治疗中的作用,对该研究领域目前存在的问题和挑战进行了分析。

关键词：乳腺癌长非编码RNA 长非编码RNA编码肽

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2023年首创性小分子药物研究实例浅析

药学学报 2024年第3期59卷 493-502页

作者：王磊尤启冬中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药学院药物化学系江苏南京210009

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因... 详细信息

2023年是药物研发稳中求进的一年,小分子药物与生物药物的研发增长齐头并进。美国FDA药物评价和研究中心(CDER)在过去一年里共计批准了55款新药,相比2022年的37款新药获批数量提升明显,其中包括38款新分子实体、17款生物药物、5款基因疗法和2款细胞疗法。首创性(first-in-class)药物占比稳步增加,本年度获批13款小分子首创药物和7款生物首创药物,多数集中于肿瘤和罕见病领域。其中,多个首创性小分子药物具有突破性意义,例如首个神经激肽3(NK3)受体拮抗剂非唑奈坦(fezolinetant)、首个视黄酸受体(RIG-I)激动剂帕拉罗汀(palovarotene)、首个蛋白激酶B(AKT)抑制剂卡匹色替(capivasertib)、首个补体因子B抑制剂伊普可泮(iptacopan)等。首创性药物具有巨大的学术价值和商业价值,已成为当前学术界和工业界争相追寻的目标。然而,首创性药物不仅需要新靶标、新机制和新分子,更需要全面验证新靶标与疾病的因果性,研究新机制与药效之间的关联性,探索新分子与成药性之间的平衡关系,研发风险极大。本文通过浅析本年度3个首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用,以期为更多的首创性药物提供研究思路与方法。

关键词：首创性药物新药创制小分子药物

细菌聚酮合酶间的杂合方式及聚酮化合物生物合成逻辑

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合成生物学 2024年第3期5卷 548-560页

作者：张瑞金文铮陈依军中国药科大学生命科学与技术学院化学生物学教研室江苏南京211198

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。... 详细信息

聚酮化合物(polyketide)是一类来源广泛、结构多样的活性天然产物,聚酮合酶(polyketide synthase,PKS)负责聚酮骨架的生物合成。细菌次级代谢中PKS广泛存在,不同类型的PKS在组成和生物合成机制上各不相同,从而产生截然不同的聚酮骨架。根据细菌PKS功能和生物合成途径的不同,可以将其分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。PKS通常能与其他生物合成酶系杂合以产生结构更为复杂的天然产物。同时,不同类型PKS之间也可以形成多种内部杂合,产生更多样的聚酮骨架。本文总结和比较PKS间的内部杂合,包括Ⅰ型PKS内部杂合、Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合以及Ⅰ型/Ⅲ型PKS杂合,归纳各种杂合基因簇的形成方式及其杂合特征。通过比较杂合聚酮化合物的生物合成机制并讨论杂合聚酮工程化改造的进展,展望了多种潜在的聚酮杂合模式,合理假设存在合成过程相反的Ⅰ型/Ⅱ型PKS杂合模式,或随着化合物的挖掘发现迄今未报道的Ⅱ型/Ⅲ型PKS杂合模式等,指出可以充分和全面地利用细菌基因组信息,通过酶和基因的生物勘探,发现更多更特殊的PKS杂合化合物等一系列针对新颖聚酮化合物进行基因组挖掘的方向,同时也提出了工程化改造trans-AT PKS在cis-AT模块中实现不同寻常的骨架修饰等多种PKS的工程化改造设想,为后续PKS内部杂合基因簇挖掘和表征提供一些新思路。

关键词：天然产物聚酮化合物聚酮合酶聚酮内部杂合

BMI1基因下调使宫颈癌和子宫内膜癌对紫杉醇敏感

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生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 924-943页

作者：赵奕婷林燕杨玮丽陈俊宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗科宁波315000 宁波大学附属人民医院妇科宁波315000 宁波大学医学部生物化学与分子生物学系浙江省病理生理学重点实验室宁波315000

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫... 详细信息

目的研究B细胞特异性莫洛尼鼠白血病病毒插入位点1(BMI1)基因对宫颈癌及子宫内膜癌增殖浸润及紫杉醇耐受的影响及其机制。方法首先利用Cbioportal、TCGA和CPTAC数据库分析BMI1基因在宫颈癌和子宫内膜癌中的突变及表达情况。接着对人宫颈癌组织样本和人子宫内膜癌组织样本中BMI1的蛋白质表达水平进行免疫组化分析。采用蛋白质印迹法(Western blot)检测BMI1敲低后宫颈癌及子宫内膜癌细胞中BMI1下游调控因子的蛋白质水平变化。此外,通过细胞功能实验研究了BMI1在宫颈癌HeLa及子宫内膜癌HEC-1-A细胞中的功能。最后,通过实验评估si BMI1联合紫杉醇治疗的协同抗生长作用。结果数据库分析结果显示,BMI1在1.5%的子宫颈癌患者及1.9%的子宫内膜癌的患者中存在不同程度的扩增、错义及剪接突变。此外,高mRNA水平的BMI1与宫颈癌的病理类型相关,且高蛋白质水平的BMI1与子宫内膜癌的病理类型和肿瘤分级及较低的生存率相关。进一步的免疫组化分析发现,与正常组织相比,宫颈癌和子宫内膜癌组织中BMI1蛋白水平表达升高,且与肿瘤的病理分化及浸润深度相关。药物敏感性实验显示,BMI1过表达导致HeLa及HEC-1-A细胞对多种抗癌药物的敏感性下降,其中包括紫杉醇。为了进一步分析BMI1与紫杉醇耐受的关系,通过Western blot检测BMI1敲除后HeLa及HEC-1-A细胞中BMI1下游因子的蛋白质水平变化。结果显示,抗凋亡相关蛋白Bcl-2随着BMI1的敲低而表达水平下降,而促凋亡相关蛋白BAX则显著升高。此外,细胞功能实验结果显示,体外过表达BMI1可促进HeLa及HEC-1-A细胞的增殖和迁移,且BMI1低表达的HeLa及HEC-1-A细胞对紫杉醇更敏感。结论BMI1在宫颈癌和子宫内膜癌患者的肿瘤组织中过表达,BMI1的下调通过调控凋亡通路使CC和EC细胞对紫杉醇更加敏感。

关键词：宫颈癌子宫内膜癌 BMI1 Bcl-2 紫杉醇

N-甲基芸香碱通过调控ERK通路诱导人胶质母细胞瘤细胞凋亡和自噬

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中国病理生理杂志 2024年第4期40卷 594-601页

作者：黎思源罗宇悠罗雄明王仲宇陈晖彤樊东袁星怡陈乐唐佩刘靖王宗明王欣广东药科大学基础医学院人体解剖学与组织胚胎学系广东广州510006 中山大学附属第一医院神经外科垂体瘤中心广东广州510062 广东药科大学生命科学与生物制药学院药用生物活性物质研究所广东广州510006

目的:已知红树林相关植物能够产生具有抗肿瘤活性的天然化合物。尽管这些化合物具有潜在的治疗价值,但其抗肿瘤作用的分子机制尚需阐明。本研究侧重探讨一种来源于红树林相关植物大管[Micromelum falcatum(Lour.)Tan.]的生物碱N-甲基芸... 详细信息

目的:已知红树林相关植物能够产生具有抗肿瘤活性的天然化合物。尽管这些化合物具有潜在的治疗价值,但其抗肿瘤作用的分子机制尚需阐明。本研究侧重探讨一种来源于红树林相关植物大管[Micromelum falcatum(Lour.)Tan.]的生物碱N-甲基芸香碱对人胶质母细胞瘤U87细胞的影响。方法:从大管茎皮中分离得到15种化合物。其中,N-甲基芸香碱被筛选用于评估其对U87细胞生长的抑制作用。采用划痕实验、Hoechst 33342/PI染色和蛋白免疫印迹等多种方法,研究了该化合物对细胞迁移、凋亡以及与自噬相关的蛋白的影响。结果:N-甲基芸香碱在24 h内抑制了U87细胞的迁移活动,抗凋亡蛋白Bcl-2的表达减少,促凋亡蛋白Bax的表达增加,促使U87细胞发生凋亡,同时提高了U87细胞中自噬相关蛋白LC3-II/LC3-I的比值。此外,在N-甲基芸香碱处理细胞后,发现ERK信号通路被下调。结论:N-甲基芸香碱能够诱导U87细胞的凋亡和自噬性细胞死亡,从而抑制细胞生长,这种效应似乎与ERK信号通路有关。

关键词：红树林相关植物 N-甲基芸香碱胶质母细胞瘤

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条件性激活抗体的研究进展

药学学报 2024年

作者：陈洋洋熊爱英朱僧宋戈田浤中国药科大学生命科学与技术学院上海复宏汉霖生物医药有限公司上海创新中心

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而，仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来，条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性，拓宽或创造治疗窗口。... 详细信息

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而，仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来，条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性，拓宽或创造治疗窗口。条件性激活抗体是指在特定刺激下激活，而在循环和正常组织中具有很低或没有抗原结合活性的抗体。条件性激活抗体被设计成对内源性或外源性刺激产生响应，如光照、温度、酶活性、pH、三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate， ATP)、离子、效应分子和抗原组合等。目前，该领域已有两种pH激活抗体治疗药物获得上市批准，且多个条件性激活抗体已经进入临床试验阶段。本文概述了条件性激活抗体领域的现状，重点关注pH、ATP和蛋白酶激活三大类型条件性激活抗体，包括其设计原理、实现手段、相关实例和最新研究进展。此外，本文还汇总了蛋白酶激活抗体依赖的肿瘤相关蛋白酶，并讨论了几个关键蛋白酶在肿瘤发生发展中的作用，为条件性激活抗体的研发提供参考。条件性激活抗体领域还有许多机会尚未开发，等待化学和生物技术的交界处开发更有效和普遍适用的激活策略。

关键词：条件性激活抗体 pH 三磷酸腺苷肿瘤相关蛋白酶