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新型AhR激动剂的设计、合成及活性研究

药学学报 2024年

作者：贾剑敏蔡亚仙韩自省徐佳佳蔡开明胡晓慧上海泽德曼医药科技有限公司研发部

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯... 详细信息

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor， AhR）是一种配体激活的转录因子，它在包括免疫细胞和上皮细胞在内的多种细胞中调节基因表达。AhR信号通路在健康和疾病状态下的免疫系统中均发挥着重要作用。Tapinarof目前是全球首个且唯一被批准用于治疗银屑病的小分子外用治疗性AhR调节剂。为了提高Tapinarof的活性和光化学稳定性，本研究设计并合成了一系列2-苯基-色烯-4H-酮衍生物，并评价了该系列化合物作为新型AhR激动剂的潜力。其中，化合物5a、5c、5e和5f显示出良好的AhR激活作用，其EC50值分别为7、9、6和6 nmol·L-1，比Tapinarof高10～14倍。化合物5a和5e对干扰素-γ产生的抑制效果与Tapinarof相当。此外，化合物5a～5f相较于Tapinarof具有更好的光化学稳定性。本研究为后续新型AhR激动剂的开发提供新的分子骨架。

关键词：芳香烃受体激动剂 Tapinarof 干扰素-γ 光化学稳定性

阿瑞匹坦三元超饱和固体分散体的制备及性能考察

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中国现代应用药学 2024年第10期41卷 1365-1371页

作者：杨静陈挺王冰茜华东理工大学上海200237 上海智同医药科技有限公司上海201203 上海中医药大学上海201203

目的为了提高难溶性药物阿瑞匹坦(aprepitant,APR)的溶解度,解决其酸中溶出、碱中结晶沉淀的问题,选择不同功能的聚合物载体制备三元固体分散体,并对其进行性能考察。方法采用溶剂-蒸发法制备二元固体分散体,以溶出度和溶出速度为指标,... 详细信息

目的为了提高难溶性药物阿瑞匹坦(aprepitant,APR)的溶解度,解决其酸中溶出、碱中结晶沉淀的问题,选择不同功能的聚合物载体制备三元固体分散体,并对其进行性能考察。方法采用溶剂-蒸发法制备二元固体分散体,以溶出度和溶出速度为指标,筛选具有增溶功能的载体材料。通过介质转移法考察各聚合物在不同浓度的药物溶液中的抑晶性能,筛选出最佳的沉淀抑制剂。确定药载比,将APR、溶出促进剂及沉淀抑制剂以不同比例混合,采用热熔挤出技术制备三元固体分散体,以溶出度和抑晶时间为指标,优选出三元固体分散体处方。经X射线衍射技术确认药物在载体中的存在状态,考察该三元固体分散体在模拟肠液中的动态溶解度和加速条件下的物理稳定性。结果亲水性聚合物PVP K30制备的二元固体分散体溶出速度快,增溶效果佳,肠溶性聚合物HPMCAS显示出优越的抑晶作用,延长了APR的过饱和点,质量比为1∶1∶3(APR∶PVP K30∶HPMCAS)的三元固体分散体在酸中迅速完全释放(120 min溶出95%),相对于原料药显著提高了溶出度和溶出速率,当介质pH值转为6.8后,三元固体分散体完全释放并在6 h内维持溶液处于高过饱和的稳定状态,药物以无定形形式存在于载体基质中,同时能在加速条件下保持≥3个月的无定形状态。结论基于不同聚合物的理化特性,本研究制备的三元固体分散体通过协调溶出速率和结晶抑制效果,不仅显著提高APR的溶解度,而且能解决APR在胃中溶出、肠中沉淀析晶的问题,具有良好的溶出特性。

关键词：阿瑞匹坦三元聚合物过饱和递药系统热熔挤出

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穿心莲内酯自微乳给药系统制备

中成药 2024年第2期46卷 397-403页

作者：王冰茜陈挺魏莉上海中医药大学中药学院上海201203 上海智同医药科技有限公司上海201203

目的制备穿心莲内酯自微乳给药系统。方法根据平衡溶解度、辅料配伍、伪三元相图确定辅料比例范围。以广藿香油占比、Labrasol ALF与Tween 80比例、Km为影响因素,平衡溶解度为评价指标,星点设计-响应面法优化处方,再进行体外评价。结果... 详细信息

目的制备穿心莲内酯自微乳给药系统。方法根据平衡溶解度、辅料配伍、伪三元相图确定辅料比例范围。以广藿香油占比、Labrasol ALF与Tween 80比例、Km为影响因素,平衡溶解度为评价指标,星点设计-响应面法优化处方,再进行体外评价。结果最优处方为广藿香油、Labrasol ALF、Tween 80、Transcutol HP占比10.45%、13.28%、9.82%、66.44%,平衡溶解度为(11.95±0.04)mg/g。质量参数分别为乳化时间(20.22±0.38)s,粒径(51.70±2.91)nm,多分散指数0.27±0.02,透光率(91.21±1.58)%。自微乳给药系统冻融稳定性良好,稀释倍数、分散介质对其粒径无明显影响,在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中溶出迅速。结论自微乳给药系统可提高穿心莲内酯溶解度、溶出速率。

关键词：穿心莲内酯自微乳给药系统制备工艺

高效液相色谱法测定复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中杂质的含量

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理化检验（化学分册） 2024年第2期60卷 180-186页

作者：刘沁洁崔艳沈阳药科大学药学院沈阳110016 上海济煜医药科技有限公司上海200000

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210... 详细信息

将复方异丙托溴铵雾化吸入溶液直接进样,采用Agilent■Zorbax SB-Aq C_(18)色谱柱作固定相,以不同体积比6.4 mmol·L^(-1)庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节酸度至pH 3.8)和乙腈的混合溶液梯度洗脱分离其中的已知杂质和未知杂质,在检测波长210 nm下进行检测,杂质均先进行归属(异丙托溴铵的4个常见已知杂质按照相对于异丙托溴铵的相对保留时间0.67,0.75,0.83,1.32定性,沙丁胺醇的6个常见已知杂质按照相对沙丁胺醇的相对保留时间2.55,3.19,3.40,3.46,3.71,3.96定性),美国药典未研究的8个已知杂质采用标准曲线法定量,未知杂质采用面积归一化法(相较主成分异丙托溴铵或沙丁胺醇)定量,无法归属的杂质按未知杂质进行定性和定量分析。结果显示:在酸、碱、光照、氧化、高温降解以及不降解条件下两种主成分相关杂质基本一致,方法的适用性良好;复方异丙托溴铵雾化吸入溶液中各已知化合物的分离度均大于1.5。8个已知杂质的质量浓度均在一定范围内和峰面积呈线性关系,检出限(3S/N)为0.002~0.028 mg·L^(-1);按标准加入法进行回收试验,8个已知杂质的回收率为98.4%~102%,测定值的相对标准偏差(n=6)均不大于1.0%;方法成功用于实际样品的分析。

关键词：异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇吸入溶液杂质高效液相色谱法

基于GPU加速的三维堆芯物理程序STORK的开发与验证

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原子能科学技术 2024年第3期58卷 662-671页

作者：俞陆林杨高升陈国华卑华蒋校丰高明敏王涛上海核星核电科技有限公司上海201103 核电运行研究(上海)有限公司上海200126

基于小型多GPU计算平台,采用二维全堆逐层特征线方法(MOC)和三维逐棒(pin-by-pin)三阶简化球谐函数方法(SP3方法)相耦合的方式开发了堆芯三维输运中子学计算程序STORK。在方法论方面,首先通过对堆芯各轴向层的二维MOC输运计算在线产生... 详细信息

基于小型多GPU计算平台,采用二维全堆逐层特征线方法(MOC)和三维逐棒(pin-by-pin)三阶简化球谐函数方法(SP3方法)相耦合的方式开发了堆芯三维输运中子学计算程序STORK。在方法论方面,首先通过对堆芯各轴向层的二维MOC输运计算在线产生栅元均匀化截面以及超级均匀化修正因子(SPH因子),然后采用SP3方法进行pin-by-pin三维堆芯计算。在程序开发方面,采用了CUDA、C++和Python的混合编程,且所有计算模块都基于CUDA/C++开发,并进行了大量的性能优化。通过对C5G7三维插棒基准题和VERA基准题的验证表明,与国际上同类中子学计算软件相比,基于CPU/GPU异构系统开发的STORK程序在计算效率和计算成本方面都具有明显优势。

关键词：中子输运图形处理器特征线方法在线均匀化逐棒 SP3 超级均匀化方法

AAV衣壳亚基纯度分析中VP3变体峰的鉴定与机制研究

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中国医药工业杂志 2024年第8期55卷 1148-1155页

作者：陶翠平夷佳任浩然周怡琳孙浩行上海信致医药科技有限公司上海201100

该研究旨在探究采用十二烷基硫酸钠-毛细管凝胶电泳(CE-SDS)技术分析腺相关病毒(AAV)衣壳亚基纯度时,VP3亚基峰前端产生未知信号峰的原因。先采用PCR法对重组腺相关病毒(rAAV)衣壳蛋白VP3亚基碱基序列的第2位起始密码子进行位点突变,获... 详细信息

该研究旨在探究采用十二烷基硫酸钠-毛细管凝胶电泳(CE-SDS)技术分析腺相关病毒(AAV)衣壳亚基纯度时,VP3亚基峰前端产生未知信号峰的原因。先采用PCR法对重组腺相关病毒(rAAV)衣壳蛋白VP3亚基碱基序列的第2位起始密码子进行位点突变,获得突变后的rAAV,再通过CE-SDS技术鉴定该位点突变与该未知信号峰的关联性,结合LC-MS对未知峰的相对分子质量进行检测和肽段分析。结果表明,VP3亚基碱基序列中如含有2个起始密码子(ATG),则可能从第2个起始密码子开始翻译,表达产物为亚基VP3变体(VP3'),即对应CE-SDS技术检测到的未知信号峰。在对AAV衣壳蛋白进行亚基纯度分析时应将其作为AAV衣壳亚基峰。

关键词：十二烷基硫酸钠-毛细管凝胶电泳技术重组腺相关病毒纯度衣壳亚基VP3变体峰

盐酸溴己新注射液中溴己新与辅料反应杂质研究

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中国现代应用药学 2024年第3期41卷 378-385页

作者：曾智丽吴中礼刘保林贾飞楼金芳余露山浙江大学杭州310058 杭州百诚医药科技股份有限公司杭州311103

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,... 详细信息

目的对盐酸溴己新注射液中特有的未知杂质进行结构鉴定、合成和分析,并作为已知杂质控制。方法通过二维液相色谱串联质谱推导了未知杂质的结构,根据产品的处方工艺推导出了杂质来源,分析杂质产生机制,采用定向合成的方式获得杂质单体,并采用二维液相色谱串联质谱、核磁共振等技术确证杂质的结构,最后采用HPLC对杂质进行分析方法验证。结果确证该类杂质为溴己新与辅料葡萄糖反应生成,2个杂质与盐酸溴己新的校正因子分别为2.2和2.4,分析方法专属性和重现性良好。结论将该2个注射液特有杂质分别命名为杂质1和杂质2,并作为已知杂质定入标准,按照自身对照加校正因子法计算杂质含量。本研究对指导盐酸溴己新注射液的杂质控制以及辅料葡萄糖筛选有着重要的意义。

关键词：盐酸溴己新杂质解析未知杂质高效液相色谱-质谱联用

现代中药制剂创新研发模式“证-药-方-剂”的构建

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中药材 2024年 803-809页

作者：李伟泽赵宁韩文霞关丽付丽娜郭伟杨黎彬西安医学院江苏微纳医药科技有限公司

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目... 详细信息

中医药是中国医疗体系的重要组成部分,并为人民的生命健康做出了重要贡献。然而近代以来,随着科学技术的发展、生态环境的演变、人们生活工作方式的变化与人类疾病谱及病因发生了较大的更迭,因此,中医药创新发展面临重大挑战与机遇。目前,对于中药现代化的本质以及现代科技如何融入中医药尚无统一认识,造成临床疗效低于预期是中医药临床推广与应用面临的困局,也是中医药创新发展的核心“卡脖子”问题。如何传承、创新与发展中医药,进一步提高其临床疗效和工业化水平以满足疾病救治需求,是现代中药制剂创新研发的关键。本论述基于多年中药新产品研发、转化与临床应用实践,构建了“证-药-方-剂”的现代中药制剂创新研发模式,将中医药理论与现代疾病病机、中药药理机制和药效物质以及新型制剂技术等有效融合,通过“证-药-方”解决中药临床疗效的问题,通过“剂”解决中药制剂的工业化水平与患者用药的便捷性问题,从而为以临床治疗为目的现代中药制剂创新研发提供了模式借鉴。

关键词：中药临床疗效中医理论现代化证-药-方-剂

基于SAS、R和WinNonLin软件实现药动学参数计算及生物等效性分析

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中国现代应用药学 2024年第16期41卷 2270-2275页

作者：彭鑫张炳松邓泽邦黄志刚广东医科大学公共卫生学院广东东莞523808 上海有临医药科技有限公司上海200040

目的使用SAS、R和WinNonLin软件计算药动学参数并进行生物等效性分析。方法通过SAS软件的“Proc reg”和“Proc mixed”过程步、R语言软件的“NonCompart”包和“nlme”包以及WinNonLin软件实现计算药动学参数,并建立混合效应模型,用双... 详细信息

目的使用SAS、R和WinNonLin软件计算药动学参数并进行生物等效性分析。方法通过SAS软件的“Proc reg”和“Proc mixed”过程步、R语言软件的“NonCompart”包和“nlme”包以及WinNonLin软件实现计算药动学参数,并建立混合效应模型,用双单侧t检验和90%置信区间判断生物等效性。结果使用SAS、R和WinNonLin软件计算的药动学参数和生物等效性结果一致。结论通过SAS、R和WinNonLin软件可以实现药动学参数计算及生物等效性分析,结果准确可靠。

关键词： SAS R语言药动学参数生物等效性