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天然产物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化的研究进展

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 619-624页

作者：朱武嫦莫孝成苏宏梅韦锦斌广西医科大学药学院药理学教研室广西南宁530021

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关... 详细信息

肝纤维化是慢性肝损伤的一种内在反应,其特征是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)的合成、降解和沉积失衡,会导致肝细胞受损和肝脏正常结构被破坏。而肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)的异常激活被认为是驱动肝纤维化的关键因素。在肝损伤的过程中,HSCs能够活化并向肌成纤维细胞转化进而产生过量的ECM。炎症和氧化应激在HSCs的激活中发挥重要作用,而HSCs凋亡则有利于肝纤维化的消退。抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)信号通路可降低炎症反应、氧化应激,诱导HSCs凋亡,从而改善肝纤维化。来源于植物的天然产物,包括黄酮类和萜类可以抑制PI3K信号通路,对肝纤维化的发生发展起到抑制作用。该文旨在综述PI3K信号通路在肝纤维化中的作用,总结近年来黄酮类化合物和萜类化合物通过抑制PI3K信号通路抗肝纤维化作用的证据,为进一步开发能有效防治肝纤维化的药物提供参考。

关键词：肝纤维化肝星状细胞 PI3K信号通路天然产物黄酮类化合物萜类化合物

秋水仙碱经由Hippo信号通路对小鼠肝癌的影响及其机制研究

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安徽医科大学学报 2024年第2期59卷 185-192页

作者：徐燕燕朱乐乐李苗苗杨雁安徽医科大学药理学教研室合肥230032

目的探明秋水仙碱经由Hippo信号通路对小鼠肝癌的影响及其机制研究。方法 6周龄的雄性C57BL/6J小鼠随机分为3组:对照组、模型组、秋水仙碱组,建立二乙基亚硝胺(DEN)/四氯化碳(CCl_(4))/乙醇(C_(2)H_(5)OH)诱导小鼠肝癌模型及秋水仙碱(0... 详细信息

目的探明秋水仙碱经由Hippo信号通路对小鼠肝癌的影响及其机制研究。方法 6周龄的雄性C57BL/6J小鼠随机分为3组:对照组、模型组、秋水仙碱组,建立二乙基亚硝胺(DEN)/四氯化碳(CCl_(4))/乙醇(C_(2)H_(5)OH)诱导小鼠肝癌模型及秋水仙碱(0.1 mg/kg)干预。第1至2周,模型组和秋水仙碱组腹腔注射1.0%DEN,每周1次;第3周至第7周,灌胃_(4)溶于橄榄油溶液(5 ml/kg)每周2次;第8周至第18周,灌胃20%CCl_(4)溶于橄榄油溶液(6 ml/kg)每周2次。秋水仙碱组连续灌胃给药20周。对照组给予相应的溶媒。进行肝指数、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)血清生化指标的检测,蛋白印迹(Western blot)和免疫荧光检测各组小鼠肝组织中MST1、pYAP、YAP、pTAZ、TAZ蛋白的表达水平。结果对照组小鼠肝脏表面光滑,质地柔软,模型组肝脏粗糙,质地较硬,有颗粒状结节,秋水仙碱组以上病变得到明显改善。HE染色显示,对照组小鼠肝小叶结构正常,模型组肝小叶结构紊乱,可见少量脂滴,组织广泛坏死,炎性细胞浸润,存在脂肪空泡,而秋水仙碱干预后小鼠肝脏病变程度减轻。免疫荧光和Western blot结果显示,模型组小鼠较对照组小鼠肝组织中pYAP、pTAZ的蛋白表达水平降低,MST1、YAP、TAZ的蛋白表达水平增加;秋水仙碱干预后,上调MST1、pYAP、pTAZ蛋白表达水平,下调YAP、TAZ的蛋白表达水平。结论秋水仙碱对小鼠肝癌的治疗作用可能与其激活的Hippo信号通路有关。

关键词：秋水仙碱 Hippo信号通路肝癌二乙基亚硝胺四氯化碳乙醇

顺铂诱导肾损伤模型在C57BL/6小鼠J和N亚型中的差异性研究

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 792-797页

作者：王婵邱会琴唐亚婷朱方媛范彦英杨彩红山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1))... 详细信息

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1)),隔天给药,持续2周,记录小鼠体重变化、存活率;检测Scr、BUN和β2-MG评价肾功能;HE、Masson和PAS染色法观察肾皮质病理改变。IL-6、IL-1β和IL-18等炎症因子检测顺铂导致的肾脏炎症反应。结果与Control组相比,CDDP组两种亚系小鼠Scr、BUN和β2-MG均明显升高;组织学结果显示肾小管损伤,胶原纤维化和糖原沉积均增加;IL-6、IL-1β和IL-18炎症因子含量和肾皮质蛋白表达均明显升高。C57BL/6N与C57BL/6J系小鼠比较,C57BL/6N系小鼠肾功能指标Scr和BUN均值明显偏高(P<0.01),组织学评分各病理损伤较C57BL/6J亚系小鼠明显偏高,反映纤维化的Masson染色差异具有统计学意义(P<0.01);IL-6、IL-1β和IL-18均值明显偏高,但差异无统计学意义。结论C57BL/6 J和N亚型小鼠均可使用顺铂诱导成功肾损伤模型,相比于C57BL/6J小鼠,C57BL/6N亚系小鼠在肾功能、组织学以及炎症因子等方面损伤明显,提示C57BL/6N亚系小鼠更适于作为药物或者其他肾功能损伤模型的建立。

关键词：顺铂亚急性肾损伤 C57BL/6亚系炎症因子 IL-6 IL-1β IL-18

橙皮素通过Nrf2-ARE通路对大鼠肾缺血再灌注损伤的保护作用

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中国临床药理学杂志 2024年第12期40卷 1803-1807页

作者：翟鑫铎金敏刘宇山西医科大学药理学教研室山西太原030001

目的研究橙皮素(HSP)对大鼠肾缺血再灌注损伤(RIRI)的作用,并探讨其作用机制。方法将50只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、HSP预处理组、全反式维甲酸(ATRA)预处理组(ATRA+I/R)、HSP+ATRA预处理组(HSP+ATRA+I/R),每组10只。假手术... 详细信息

目的研究橙皮素(HSP)对大鼠肾缺血再灌注损伤(RIRI)的作用,并探讨其作用机制。方法将50只雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、HSP预处理组、全反式维甲酸(ATRA)预处理组(ATRA+I/R)、HSP+ATRA预处理组(HSP+ATRA+I/R),每组10只。假手术组仅打开腹腔暴露双肾。其余各组采用夹闭双侧肾蒂45 min,再用灌注24 h的方法建立RIRI模型。用苏木精-伊红(HE)染色法确定肾组织损伤水平;用微板法检测血清肌酸酐(Scr)水平;用脲酶法检测血清尿素氮(BUN)水平;用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清中白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL^(-1)β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的含量;用试剂盒法检测肾组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)和过氧化氢酶(CAT)水平;用蛋白质印迹法检测肾组织中核因子E2相关因子2(Nrf2)及其下游抗氧化蛋白血红素氧合酶-1(HO-1)和醌氧化物还原酶1(NQO1)的表达。结果假手术组、模型组、HSP预处理组肾小管损伤评分分别为(0.20±0.45)、(4.20±0.84)和(2.40±0.55)分;Scr含量分别为(55.52±11.23)、(207.10±19.22)和(105.60±18.11)μmol·L^(-1);IL-6含量分别为(33.66±6.83)、(172.50±8.09)和(105.40±10.03)pg·mL^(-1)。假手术组、模型组、HSP预处理组、ATRA预处理组和HSP+ATRA预处理组SOD水平分别为(57.04±3.44)、(37.29±3.60)、(51.61±9.41)、(32.55±5.58)和(37.40±3.66)U·mg·prot^(-1);Nrf2蛋白相对表达水平分别为0.37±0.24、0.57±0.28、1.31±0.34、0.44±0.17和0.77±0.25;HO-1蛋白相对表达水平分别为0.26±0.14、0.57±0.30、1.32±0.61、0.53±0.28和0.67±0.50。模型组与假手术组相比,肾小管损伤评分、Scr、IL-6、SOD指标比较,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01);HSP预处理组与模型组相比,上述指标在统计学上差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。结论HSP可能通过激活Nrf2-抗氧化反应元件(ARE)通路上调其下游抗氧化蛋白的表达,减轻氧化应激对肾的损伤,进而改善RIRI。

关键词：橙皮素肾缺血再灌注损伤炎症氧化应激

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代谢重编程在心力衰竭中的研究进展

中国药理学通报 2024年第8期40卷 1418-1423页

作者：黄磊李文文翁培文高杉安徽医科大学基础医学院药理学教研室安徽合肥230032 安徽医科大学药学院安徽合肥230032

在健康的心脏中,心肌细胞内的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)产生主要依赖于脂肪酸的氧化磷酸化,而在较小程度上依赖于葡萄糖的氧化或糖酵解。心力衰竭患者会出现严重的能量代谢紊乱,包括底物吸收利用紊乱、氧化磷酸化和ATP穿... 详细信息

在健康的心脏中,心肌细胞内的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)产生主要依赖于脂肪酸的氧化磷酸化,而在较小程度上依赖于葡萄糖的氧化或糖酵解。心力衰竭患者会出现严重的能量代谢紊乱,包括底物吸收利用紊乱、氧化磷酸化和ATP穿梭紊乱,导致心脏能量供应不足。通过干预能量代谢途径,可以提高心力衰竭患者的心脏效率,减少能量生成不足,并改善心脏功能。因此,我们对心力衰竭过程中代谢变化的机制和治疗意义进行了回顾和概述。

关键词：心力衰竭代谢重编程脂肪酸代谢葡萄糖酮体线粒体

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线粒体自噬在心力衰竭中的研究进展

中华高血压杂志(中英文) 2024年

作者：葛菲高杉安徽医科大学基础医学院药理学教研室

《中国心血管健康与疾病报告2022》显示,心血管疾病在城乡居民疾病死亡构成比中断层第一,据推算,我国现患心血管疾病的人数约为3.3亿,其中890万为心力衰竭患者[1]。心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血功能受损,...

《中国心血管健康与疾病报告2022》显示,心血管疾病在城乡居民疾病死亡构成比中断层第一,据推算,我国现患心血管疾病的人数约为3.3亿,其中890万为心力衰竭患者[1]。心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈和/或射血功能受损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和/或体循环淤血、器官/组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征[2]。

关键词：

硫代乙酰胺诱导的小鼠肝内胆管癌模型特点研究

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 992-998页

作者：张玉梅琼沈玉先安徽医科大学基础医学院药理学教研室生物药物研究所安徽合肥230032

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对... 详细信息

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对照组小鼠饮用灭菌水,模型组小鼠饮用600 mg·L^(-1)的TAA溶液,连续饮用32周。眼球取血,检测血清中ALT、AST、DBIL和TBIL的水平;观察两组小鼠肝脏形态;HE、天狼猩红、Masson和普鲁士蓝染色观察肝脏组织病理改变;免疫组化检测CK7、CK19、Ki67、CD68、TNF-α和α-SMA的表达水平;RT-qPCR和Western blot检测ICC相关标志物mRNA和蛋白的水平;免疫荧光双标记检测肝脏组织中HNF4α+CK19+双阳性细胞。结果与正常对照组比较,TAA组小鼠肝脏表面呈细颗粒状、质硬,肝内呈肿块性病变;病理检查结果显示,肝组织有炎症细胞浸润,肿瘤细胞排列成管状,肝组织有明显的纤维化;血清中ALT、AST、DBIL和TBIL水平升高;肝脏组织中ICC标志物CK7、CK19及细胞增殖标志物Ki67表达上调;免疫细胞标志分子CD68和TNF-α表达增多,肝星状细胞活化标志物α-SMA的阳性染色增多;肝组织中出现HNF4α+CK19+双表型细胞。结论TAA可用于诱导小鼠ICC模型,该模型具有炎症免疫细胞浸润、纤维化及ICC分子标志物增高等特点,这与人类的ICC非常相似,可用于评价内源性分子和外源性药物对ICC作用的研究。

关键词：硫代乙酰胺肝内胆管癌小鼠模型肝纤维化炎症

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反复低血糖增加1型糖尿病小鼠肠GLP-1的表达及分泌

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中国病理生理杂志 2024年第5期40卷 890-898页

作者：靳方馨赵晶晶王岩李敏讷李如江郭军堂山东第二医科大学组织学与胚胎学教研室山东省高校重点实验室山东潍坊261053 山东第二医科大学病理生理学教研室山东潍坊261053

目的:构建1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)小鼠反复低血糖(recurrent hypoglycaemia,RH)模型,并探讨低血糖时其胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)在肠道的表达及意义。方法:以链脲佐菌素诱导C57BL/6J小鼠,形成T1DM,在糖尿病第15天腹腔注射短效胰岛素,每3 d注射1次,连续5次降至低血糖,以构建T1DM-RH模型。建模期间记录小鼠体重、血糖水平及活动状态;ELISA检测模型鼠第5次降糖持续60min后的血浆肾上腺素、胰高血糖素(glucagon,GCG)、生长抑素(somatostatin,SST)和GLP-1水平;免疫荧光检测模型鼠肠GLP-1和胰岛α、δ细胞激素的分泌变化;Western blot检测回肠和结肠的GLP-1及其受体GLP-1R、激素原转化酶1/3(prohormone convertases 1/3,PC1/3)蛋白的表达。结果:血糖、体重符合T1DM鼠标准。RH组连续降糖5次,每次血糖均降至(3.3±0.5) mmol/L,且持续时间>60 min,加之其血浆肾上腺素、血浆GCG水平及RH小鼠降糖期间行为改变,符合糖尿病小鼠RH和低血糖反调节障碍的建模标准。ELISA显示,与T1DM组相比,RH组血浆肾上腺素和GCG水平均下降(P<0.01),血浆SST和活性GLP-1水平显著升高(P<0.01);免疫荧光显示,与T1DM组相比,RH组肠GLP-1表达升高,胰岛SST分泌增多(P<0.01),GCG分泌减少(P<0.01);Western blot显示,与T1DM组相比,RH组肠活性GLP-1和GLP-1R明显升高(P<0.01)。结论:TIDM-RH小鼠肠GLP-1表达升高,与低血糖反调节障碍的形成或加重密切相关。

关键词： 1型糖尿病低血糖反调节障碍胰高血糖素样肽1 肠道胰腺

β淀粉样蛋白质粒的构建及其与钙调蛋白的结合作用

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中国医科大学学报 2024年

作者：齐爽孙旋旋王绮萱贺意婷李佳睿苏敬阳郝丽英中国医科大学药学院药物毒理学教研室中国医科大学药学院临床药理学教研室

目的探讨β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因，预测AD防治的潜在靶蛋白；通过基因重组的方法构建GST-Aβ1-42重组质粒并进行DNA测序；琼脂糖凝胶电... 详细信息

目的探讨β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)与钙调蛋白(CaM)的结合作用。方法采用生物信息学方法获取阿尔茨海默病(AD)异常表达的核心基因，预测AD防治的潜在靶蛋白；通过基因重组的方法构建GST-Aβ1-42重组质粒并进行DNA测序；琼脂糖凝胶电泳进行重组质粒的酶切鉴定；提取纯化GST-Aβ1-42融合蛋白，SDS-PAGE凝胶电泳鉴定是否纯化成功；GST pull-down检测质粒表达的GST-Aβ1-42蛋白与CaM的结合作用。结果获取连接度排名前20的核心基因，将CaM作为靶蛋白；质粒的DNA测序结果证明重组质粒构建成功，琼脂糖凝胶电泳结果显示，酶切后的片段与Aβ1-42片段分子量大小理论值符合，进一步证明重组质粒构建成功；SDS-PAGE凝胶电泳结果显示GST-Aβ1-42蛋白能够与CaM结合，并具有浓度依赖性。结论 Aβ1-42重组质粒构建成功，且与CaM具有结合作用。

关键词： β-淀粉样蛋白质粒构建钙调蛋白结合能力活性鉴定