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基于光学检测的分子间相互作用表征技术研究进展

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海军军医大学学报 2024年第7期45卷 872-879页

作者：封加栋陆峰海军军医大学(第二军医大学)药学系药物分析学教研室上海200433

分子间相互作用的表征技术是阐明细胞生物学事件、了解疾病发生机制、辅助药物研发的有力手段。近年来,分子间相互作用的表征技术发展迅速,不断向着高灵敏度、高通量、极短时间、极低检测限的方向发展。本文对表面等离子体共振、生物膜... 详细信息

分子间相互作用的表征技术是阐明细胞生物学事件、了解疾病发生机制、辅助药物研发的有力手段。近年来,分子间相互作用的表征技术发展迅速,不断向着高灵敏度、高通量、极短时间、极低检测限的方向发展。本文对表面等离子体共振、生物膜干涉、背向散射干涉以及微量热泳动这4种常见的、基于光学检测的分子间相互作用表征技术的原理、特点及最新应用进展进行了综述与比较,为分子间相互作用表征技术的选择提供参考。

关键词：分子间相互作用表面等离子体共振生物膜干涉背向散射干涉微量热泳动

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靶向蛋白降解技术的开发之路

海军军医大学学报 2024年第6期45卷 671-679页

作者：王蔚盛春泉海军军医大学(第二军医大学)药学系药物化学教研室

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比，靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白，在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向... 详细信息

靶向蛋白降解是当前热门的化学敲除工具和新药研发策略。与传统小分子抑制剂相比，靶向蛋白降解技术利用机体固有的蛋白清除机制(如泛素-蛋白酶体系统或溶酶体途径)特异性降解致病目标蛋白，在降低药物毒性和不良反应、克服耐药及靶向“难成药”靶点等方面具有突出优势。本文结合笔者团队的相关研究，聚焦多种新兴的靶向蛋白降解技术，如蛋白水解靶向嵌合体、分子胶、溶酶体靶向嵌合体、自噬体绑定化合物、自噬靶向嵌合体等，分析靶向蛋白降解技术的应用前景和未来发展趋势。

关键词：靶向蛋白降解泛素-蛋白酶体系统溶酶体途径蛋白水解靶向嵌合体新药研发

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荧光光谱法的卤酸脱卤酶活性全细胞检测

光谱学与光谱分析 2024年第2期44卷 413-418页

作者：陈鹏陆峰赵云丽沈阳药科大学药学院辽宁沈阳110016 海军军医大学药学院上海200433

卤酸脱卤酶能够降解对环境具有危害性的卤代羧酸类化合物,并且其具有立体选择性,可以拆分出纯手性的卤代羧酸,在环境保护和化学合成领域具有潜在的应用价值。建立卤酸脱卤酶活性的分析方法具有重要意义。催化性能较好的卤酸脱卤酶DehE... 详细信息

卤酸脱卤酶能够降解对环境具有危害性的卤代羧酸类化合物,并且其具有立体选择性,可以拆分出纯手性的卤代羧酸,在环境保护和化学合成领域具有潜在的应用价值。建立卤酸脱卤酶活性的分析方法具有重要意义。催化性能较好的卤酸脱卤酶DehE在弱碱性范围内(pH 8.00~9.50)能催化2-氯丙酸发生脱卤反应产生氢离子,从而改变弱缓冲能力反应体系的pH,而某些物质的荧光强度受溶液pH影响较大。进行了荧光-pH指示剂的筛选,并以此建立了基于荧光光谱法的卤酸脱卤酶活性全细胞检测方法。结果表明:筛选出的荧光-pH指示剂2-萘酚-6,8-二磺酸二钾能够灵敏地反映弱碱性范围内(pH 8.00~9.50)的pH变化。所建方法在20 mmol·L^(-1)的4-羟乙基哌嗪乙磺酸、pH 8.50、45℃、45 mmol·L^(-1)的2-氯丙酸条件下检测效果最好,并且能避免假阳性结果的出现。当被检测的菌液OD600=2.0时,15 min即可出现50%的荧光变化。采用HPLC验证了方法的专属性。该方法能够快速、简单、灵敏地在全细胞水平上检测卤酸脱卤酶活性。当微生物含有卤酸脱卤酶的活性与DehE相当时,所建立的方法对该微生物检测限为菌液OD600=0.3,具备对含有卤酸脱卤酶的微生物原位筛查分析潜力。

关键词：荧光光谱法卤酸脱卤酶酶活性检测正交试验设计全细胞检测

基于状态转移队列模型的战时伤员伤情演变规律研究

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海军军医大学学报 2024年第1期45卷 113-117页

作者：韩丹严文韬秦超海军军医大学(第二军医大学)药学系军队药材保障论证中心上海200433 海军军医大学(第二军医大学)卫生勤务学系卫生勤务学教研室上海200433

目的探讨状态转移队列模型在战时伤员伤情演变研究中的应用,以预测不同阶段伤员状态及数量,评估不同救治方案的救治效果。方法以常见海战伤为例,采用专家访谈法获取伤员伤后不同时间节点、不同救治方案下转归概率数据,建立包括死亡、待... 详细信息

目的探讨状态转移队列模型在战时伤员伤情演变研究中的应用,以预测不同阶段伤员状态及数量,评估不同救治方案的救治效果。方法以常见海战伤为例,采用专家访谈法获取伤员伤后不同时间节点、不同救治方案下转归概率数据,建立包括死亡、待后送和归队3种状态下的状态转移队列模型,预测不同救治方案下的伤员伤情演变及转归。结果在假定有100名伤员被击中并处于受伤待后送的初始状态下,比较分析舰艇编队救护所医疗队的7种救治方案,结果显示方案4(伤员在受伤后10 min内接受初级急救、1 h内接受高级急救、3 h内接受早期救治)死亡人数最少(21.4人),归队人数最多(53.8人),救治效果最为显著。结论状态转移队列模型在战时伤员伤情演变规律研究中具有潜在的应用价值,可为制定卫勤保障方案、调控保障行动提供有效的决策支持,但仍需进一步完善。

关键词：状态转移队列模型海战伤伤情演变救治方案

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万古霉素治疗药物监测的热点与进展

海军军医大学学报 2024年第2期45卷 135-144页

作者：范淑盼丁楠陈美琪王卓海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院药学部上海200433

治疗药物监测是维持万古霉素疗效和预防不良反应的重要手段,并有助于制定个体化的给药剂量方案。随着中国和美国指南关于治疗药物监测指标的更新,以24 h药-时曲线下面积(AUC_(24 h))引导的治疗药物监测逐渐成为热点。与谷浓度引导的治... 详细信息

治疗药物监测是维持万古霉素疗效和预防不良反应的重要手段,并有助于制定个体化的给药剂量方案。随着中国和美国指南关于治疗药物监测指标的更新,以24 h药-时曲线下面积(AUC_(24 h))引导的治疗药物监测逐渐成为热点。与谷浓度引导的治疗药物监测相比,AUC_(24 h)引导的治疗药物监测能够降低万古霉素引起的急性肾损伤的发生率。临床上可以通过贝叶斯法和线性药代动力学方法来实施AUC_(24 h)引导的治疗药物监测,这2种方法均可以实现AUC_(24 h)的预测,达到早期干预的目的。各医疗机构有必要根据机构实际情况选择合适的监测方法。

关键词：万古霉素治疗药物监测药-时曲线下面积谷浓度

黄腐酚对高尿酸血症大鼠血尿酸水平及骨代谢的调控作用

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海军军医大学学报 2024年第3期45卷 260-267页

作者：韩健勇夏天爽蒋益萍范围晴李琨赵志新辛海量海军军医大学(第二军医大学)药学系生药学教研室上海200433 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药学部上海200437 海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院虹口院区药剂科上海200081

目的考察黄腐酚(XAN)对高尿酸血症(HUA)大鼠的降血尿酸(UA)及调控骨代谢活性作用。方法将48只雄性Wistar大鼠随机分为6组(n=8):空白组,模型组,别嘌醇(ALLO)组,黄腐酚低剂量(XAN-L)组、中剂量(XAN-M)组、高剂量(XAN-H)组。采用氧嗪酸钾(2... 详细信息

目的考察黄腐酚(XAN)对高尿酸血症(HUA)大鼠的降血尿酸(UA)及调控骨代谢活性作用。方法将48只雄性Wistar大鼠随机分为6组(n=8):空白组,模型组,别嘌醇(ALLO)组,黄腐酚低剂量(XAN-L)组、中剂量(XAN-M)组、高剂量(XAN-H)组。采用氧嗪酸钾(200 mg·kg^(-1)·d^(-1))与次黄嘌呤(250 mg·kg^(-1)·d^(-1))联用法建立HUA模型。造模2 h后,各药物组分别给予相应药物混悬液(ALLO 20 mg·kg^(-1)·d^(-1),XAN5 mg·kg^(-1)·d^(-1),XAN 15 mg·kg^(-1)·d^(-1),XAN 45 mg·kg^(-1)·d^(-1)),灌胃干预14 d。分别于第3、7、10、14天进行眼眶取血,检测血清中UA、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)水平及黄嘌呤氧化酶(XOD)活性。实验结束测定碱性磷酸酶(ALP)活性,以及骨代谢相关蛋白Runt相关转录因子2(Runx2)、组织蛋白酶K(CTSK)、核因子κB受体活化因子配体(RANKL)和护骨因子(OPG)水平,并对RANKL/OPG比值进行分析。结果与空白组相比,第3、7、10、14天模型组大鼠血清UA水平升高(均P<0.01),表明大鼠HUA模型成功构建。与模型组相比,XAN-M、XAN-H可有效降低急、慢性HUA大鼠血清UA水平(均P<0.01)、抑制XOD活性(均P<0.01)、改善肾功能指标CRE(均P<0.01)和BUN(均P<0.05)。XAN-L虽未明显降低急性HUA大鼠的血清UA水平,但可有效降低XOD活性(P<0.01),并改善其肾功能指标CRE(P<0.01)和BUN(P<0.05);而对于慢性HUA大鼠,其能够有效降低血清UA水平(均P<0.01),却无明显肾保护作用。各剂量组XAN还可不同程度增强HUA大鼠的ALP活性(均P<0.01)、上调Runx2表达(XAN-L组除外,均P<0.01)、下调CTSK的表达(均P<0.01)、抑制RANKL分泌(均P<0.01)、促进OPG的表达(仅XAN-H组,P<0.01)、纠正RANKL/OPG的比值(均P<0.05)。结论XAN具有降低HUA大鼠血UA水平的作用,这可能与其抑制XOD活性以减少UA生成及保护肾功能以加强UA排泄有关;XAN还具有促进骨形成、抑制骨破坏,有效调控骨代谢的作用,这可能与其通过RANKL/OPG信号通路抑制破骨细胞分化有关。

关键词：啤酒花黄腐酚高尿酸血症尿酸骨代谢

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单细胞转录组测序在黑色素瘤中的研究进展

海军军医大学学报 2024年第2期45卷 155-160页

作者：陈珂欣熊俊薛春雨海军军医大学(第二军医大学)第一附属医院整形外科上海200433 海军军医大学(第二军医大学)基础医学院组织胚胎学教研室上海200433

黑色素瘤是皮肤癌中致死性最高的一种恶性肿瘤,其发生、发展机制复杂,具有高度侵袭性、转移性和致死性,患者预后差。因此,加强该病基础研究尤为重要。单细胞转录组测序作为近年来快速发展的新技术,以其特有的优势如探索细胞亚群的异质... 详细信息

黑色素瘤是皮肤癌中致死性最高的一种恶性肿瘤,其发生、发展机制复杂,具有高度侵袭性、转移性和致死性,患者预后差。因此,加强该病基础研究尤为重要。单细胞转录组测序作为近年来快速发展的新技术,以其特有的优势如探索细胞亚群的异质性、鉴定稀有细胞、使用生物信息算法揭示不同组织细胞的分化轨迹等,极大地推动了黑色素瘤的基础与临床研究发展。本文就黑色素瘤单细胞转录组测序研究中肿瘤异质性和肿瘤免疫方面的进展进行综述。

关键词：黑色素瘤单细胞测序免疫治疗肿瘤异质性

采用流式细胞分选术区分中枢神经系统内小胶质细胞和浸润巨噬细胞

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海军军医大学学报 2024年第4期45卷 448-453页

作者：周锦涛俞仲望曹莉海军军医大学(第二军医大学)基础医学院神经生物学教研室上海200433

目的建立通过流式细胞分选术区分中枢神经系统内小胶质细胞和浸润巨噬细胞的方法。方法用成年C57BL/6小鼠建立双侧颈总动脉狭窄模型,分别采用集落刺激因子1受体抑制剂PLX5622或氯膦酸盐脂质体处理。将分离、匀浆、重悬后的小鼠脑和脊髓... 详细信息

目的建立通过流式细胞分选术区分中枢神经系统内小胶质细胞和浸润巨噬细胞的方法。方法用成年C57BL/6小鼠建立双侧颈总动脉狭窄模型,分别采用集落刺激因子1受体抑制剂PLX5622或氯膦酸盐脂质体处理。将分离、匀浆、重悬后的小鼠脑和脊髓组织进行Percoll密度梯度离心,得到单核细胞悬液。采用CD45、CD11b和淋巴细胞抗原6家族成员C(Ly6C)抗体进行流式分选,获得小胶质细胞(CD11b^(+)CD45^(low)Ly6C^(-)细胞)和浸润巨噬细胞(CD11b^(+)CD45^(high)Ly6C^(+)细胞),并验证PLX5622和氯膦酸盐脂质体2种给药范式获得的处理效果。结果通过CD45、CD11b和Ly6C抗体可以有效区分中枢神经系统中小胶质细胞和浸润巨噬细胞。与对照组比较,PLX5622处理后小胶质细胞数量减少(P=0.001),而氯膦酸盐脂质体处理后浸润巨噬细胞数量减少(P<0.001)。结论所建立的流式细胞分选方法可有效区分中枢神经系统中小胶质细胞和浸润巨噬细胞,PLX5622和氯膦酸盐脂质体2种给药范式可分别选择性清除中枢神经系统内的小胶质细胞和浸润巨噬细胞。

关键词：小胶质细胞浸润巨噬细胞流式细胞分选术双侧颈总动脉狭窄 PLX5622 氯膦酸盐脂质体

金纳米颗粒表面催化发夹组装无酶信号放大快速荧光法检测微RNA-721

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海军军医大学学报 2024年第6期45卷 717-724页

作者：刘英奚潇雨封加栋陆峰上海理工大学健康科学与工程学院上海200093 海军军医大学(第二军医大学)药学系药物分析学教研室上海200433

目的构建一种自催化发夹组装无酶信号放大的靶标快速荧光法,用于检测靶标miRNA。方法首先在金纳米颗粒(AuNP)表面修饰5-羧基荧光素(FAM)标记的DNA发夹探针H1,形成探针AuNP-H1,H1的荧光被AuNP猝灭。加入靶标miRNA会导致AuNP上的H1标记荧... 详细信息

目的构建一种自催化发夹组装无酶信号放大的靶标快速荧光法,用于检测靶标miRNA。方法首先在金纳米颗粒(AuNP)表面修饰5-羧基荧光素(FAM)标记的DNA发夹探针H1,形成探针AuNP-H1,H1的荧光被AuNP猝灭。加入靶标miRNA会导致AuNP上的H1标记荧光素远离AuNP而重新发射荧光,随后H1与DNA发夹探针H2发生循环自组装,靶标循环被利用,导致荧光信号放大。将探针AuNP-H1、探针H2及不同浓度的miRNA-721共反应后,在480 nm激发波长下测定体系的荧光强度。结果以急性心肌炎生物标志物miRNA-721为模型靶标,在优化的实验条件下使用20μL探针AuNP-H1、50μL 3μmol/L探针H2(退火缓冲液为20 mmol/L Tris-HCl、100 mmol/L NaCl、5 mmol/L MgCl_(2),pH 7.4)与50μL不同浓度(0.1~5μmol/L)的miRNA-721在30℃共反应20 min,发现在520 nm处的相对荧光强度变化值(ΔF=F-F_(0))与miRNA-721浓度(C)呈良好的线性关系,拟合线性方程为ΔF=29232×lgC-52435(R2=0.9910)。该荧光法检测限为1.23 nmol/L。在正常人血清中的加标回收率为92.71%~104.02%。一次完整的miRNA分析可以在20 min内完成。结论该方法可用于生物样品中miRNA-721的检测,为急性心肌炎的早期诊断提供了一种快速检测手段。

关键词：荧光无酶信号放大催化发夹组装微RNA-721 金纳米颗粒