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脾脏pDCs活化对小鼠心肌缺血再灌注损伤的影响

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中华麻醉学杂志 2024年第4期44卷 482-487页

作者：田小霞来丽娜刘款储佳钊温夏张艳王文宙长治医学院病理生理学教研室长治046000 长治医学院药理学教研室长治046000 长治医学院第一临床学院长治046000 长治医学院基础医学部长治046000

目的评价脾脏浆细胞样树突状细胞(pDCs)活化对小鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方法动物实验:SPF级健康雄性C57BL/6J小鼠36只,10周龄,体质量22~27 g,按照随机数字表法分为3组(n=12):假手术组(Sham组)、心肌缺血组(MI组)和心肌缺血再灌注... 详细信息

目的评价脾脏浆细胞样树突状细胞(pDCs)活化对小鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方法动物实验:SPF级健康雄性C57BL/6J小鼠36只,10周龄,体质量22~27 g,按照随机数字表法分为3组(n=12):假手术组(Sham组)、心肌缺血组(MI组)和心肌缺血再灌注组(MI/R组)。MI组阻断小鼠左冠状动脉前降支(LAD)40 min,MI/R组阻断LAD 40 min再灌注1 h,Sham组仅穿线不结扎。造模成功后,随机选取各组3只摘取心脏采用TTC-亚甲蓝双染色法测定心肌梗死面积,随机选取各组3只摘取心脏采用HE染色法观察心肌组织病理学结果,其余各组6只先采集腹主动脉血样,采用ELISA法检测血浆干扰素α(IFN-α)浓度,再摘取心脏后收集小鼠心脏灌洗液(CP)。细胞实验:SPF级健康雄性C57BL/6J小鼠12只,10周龄,体质量22~27 g,采用免疫磁珠法分离脾脏pDCs(阳性细胞比例>85%),采用随机数字表法分为Sham组CP刺激pDCs组(pDCs+CP-Sham组)、MI组CP刺激pDCs组(pDCs+CP-MI组)、MI/R组CP刺激pDCs组(pDCs+CP-MI/R组)和PBS刺激pDCs组(pDCs+PBS组),分别采用Sham组、MI组、MI/R组小鼠CP和PBS刺激8 h。采用流式细胞术检测各组pDCs表面CD45、共刺激分子CD80、CD86和主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)分子的表达,采用ELISA法检测各组细胞培养上清液IFN-α的浓度。结果动物实验:与Sham组和MI组比较,MI/R组小鼠心肌梗死体积百分比升高,血浆IFN-α浓度增加(P0.05)。细胞实验:与pDCs+CP-Sham组比较,pDCs+CP-MI组CD80、CD86和MHCⅡ分子表达上调(P0.05);与pDCs+CP-MI/R组比较,pDCs+CP-MI组上述指标表达上调(P0.05)。结论小鼠心肌缺血再灌注损伤的机制可能与心肌缺血后脾脏pDCs受刺激活化产生IFN-α有关。

关键词：树突状细胞心肌再灌注损伤炎症干扰素α

双链RNA通过激活PKR/eIF2α通路抑制恶性胶质瘤生长和迁移

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复旦学报（医学版） 2024年第3期51卷 295-305页

作者：燕群卞莎莎束敏峰复旦大学基础医学院药理学系上海200032

目的研究放疗模拟剂博来霉素(Zeocin)诱导的双链RNA(double-stranded RNA,dsRNA)对PKR(double-stranded RNA-dependent protein kinase)通路激活和RNA m6A相关酶的影响,从而探索其抑制恶性胶质瘤生长和迁移的分子机制。方法通过划痕实验、平板克隆形成实验、CCK8实验检测Zeocin处理后的恶性胶质瘤细胞生长和迁移情况;通过Western blot和RT-qPCR实验检测甲基修饰酶的mRNA表达水平;使用J2抗体检测Zeocin处理胶质瘤细胞后细胞内dsRNA的产生水平;利用Western blot实验检测相关甲基修饰酶的表达水平、双链RNA依赖的蛋白激酶R(double-stranded RNA-dependent protein kinase,PKR)及真核生物起始因子2α(eukaryotic initiating factor 2α,eIF2α)的磷酸化水平。结果放疗模拟剂Zeocin显著抑制恶性胶质瘤细胞的生长和迁移;Zeocin处理恶性胶质瘤细胞可产生内源的双链RNA增多;随着Zeocin浓度的增加,磷酸化的PKR与eIF2α水平均显著上升;Zeocin可以剂量依赖性下调胶质瘤细胞内总m6A水平;Zeocin可以选择性下调甲基化酶METTL14的蛋白水平;Zeocin对m6A相关酶的mRNA水平无影响。结论Zeocin可能通过下调恶性胶质瘤细胞中RNA的m6A水平,产生较多的dsRNA,进而激活PKR/eIF2α免疫调节通路,最终导致肿瘤生长抑制。

关键词：胶质瘤 m6A甲基化 RNA修饰双链RNA PKR

IL-17信号通路在高原低氧诱导小鼠脾脏炎症反应的作用机制

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四川大学学报（医学版） 2024年第1期55卷 118-124页

作者：永胜郭玉静陈晓晨许玉珍胡英青海大学医学院基础医学部免疫学教研室西宁810016

目的探究高原低氧环境诱导小鼠脾脏组织炎症反应发生的作用机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为平原常氧组和高原低氧组,每组5只。其中,平原常氧组饲养于海拔400 m(氧浓度19.88%)常氧浓度环境,高原低氧组小鼠置于海拔4200 m(氧浓度14.23%)... 详细信息

目的探究高原低氧环境诱导小鼠脾脏组织炎症反应发生的作用机制。方法将C57BL/6小鼠随机分为平原常氧组和高原低氧组,每组5只。其中,平原常氧组饲养于海拔400 m(氧浓度19.88%)常氧浓度环境,高原低氧组小鼠置于海拔4200 m(氧浓度14.23%)高原环境,构建高原低氧动物模型。第30天取脾脏组织检测脾脏指数,HE染色观察小鼠脾脏组织病理学改变,实时荧光定量PCR(RT-qPCR)和Western blot检测小鼠脾脏组织白细胞介素(IL)-6、IL-12、IL-1β的mRNA和蛋白表达量;使用RNA测序(RNA-sequencing,RNA-seq)技术进行高通量转录组学测序,将差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs)进行KEGG富集分析,对关键通路中的DEGs进行RT-qPCR验证。结果与平原常氧组相比,高原低氧环境下,小鼠脾脏指数降低(P理学改变;高原低氧组小鼠脾脏组织IL-6、IL-12、IL-1β的mRNA和蛋白表达量均上调(P一致。结论高原低氧环境可通过激活IL-17信号通路,促进下游炎症因子释放,诱导小鼠脾脏组织炎症反应发生。

关键词：高原低氧转录组学 IL-17信号通路脾脏组织炎症 RNA测序生物信息学

慢性不完全睡眠剥夺对小鼠卵巢储备功能的影响

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中华生殖与避孕杂志 2024年第6期44卷 574-578页

作者：潘烨栋周晟王严慧张杨常柳燕杨素荣复旦大学基础医学院药理学系上海200032

目的探讨慢性不完全睡眠剥夺(sleep deprivation,SD)对小鼠卵巢储备功能的影响及其可能作用机制。方法16只SPF级7~8周龄雌性C57BL/6小鼠,适应性饲养1周后,简单随机化分为对照组和SD组,每组8只,其中SD组小鼠每天7∶00~10∶00采用剥夺杆... 详细信息

目的探讨慢性不完全睡眠剥夺(sleep deprivation,SD)对小鼠卵巢储备功能的影响及其可能作用机制。方法16只SPF级7~8周龄雌性C57BL/6小鼠,适应性饲养1周后,简单随机化分为对照组和SD组,每组8只,其中SD组小鼠每天7∶00~10∶00采用剥夺杆进行慢性不完全SD,共计40 d。在实验开始前与结束前的9 d内每天进行阴道脱落细胞涂片检查,记录动情周期。于第40天通过酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)试剂盒检测血清雌二醇、孕酮、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)和褪黑素(melatonin,MT)水平。取卵巢,计算卵巢指数,并通过切片苏木精-伊红染色计数原始卵泡数量。免疫组织化学方法检测灌注取脑后小鼠视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)脑区神经元c-Fos表达情况。结果相比于对照组,SD组小鼠动情周期出现紊乱趋势。SD组小鼠雌二醇[(20.19±3.67)ng/L]、孕酮[(2.88±0.53)μg/L]、FSH[(13.42±2.36)U/L]水平明显低于对照组小鼠[(24.66±2.15)ng/L,P=0.010;(3.43±0.49)μg/L,P=0.049;(17.01±1.49)U/L,P=0.003]。SD组小鼠LH和MT水平低于对照组小鼠,但差异均无统计学意义(均P>0.05)。SD组小鼠卵巢原始卵泡数量与对照组小鼠相比,差异无统计学意义(P>0.05),但是SD组卵母细胞形态不佳,颗粒细胞排列紊乱,闭锁卵泡数量减少,卵巢纤维化明显。免疫组织化学染色观察到SD组小鼠SCN区神经元c-Fos蛋白表达上调。结论连续40 d每天进行3 h SD后小鼠卵巢储备功能受损,可能与SCN过度激活有关。

关键词：睡眠剥夺卵巢储备功能动情周期

顺铂诱导肾损伤模型在C57BL/6小鼠J和N亚型中的差异性研究

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中国药理学通报 2024年第4期40卷 792-797页

作者：王婵邱会琴唐亚婷朱方媛范彦英杨彩红山西医科大学基础医学院药理学教研室山西太原030001

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1))... 详细信息

目的探讨C57BL/6 J和N亚型小鼠在顺铂诱导肾损伤模型中的易感性差异,为选择药物肾损伤模型提供理论依据。方法雄性C57BL/6小鼠J和N两种亚型,各随机分为正常组(Control)、模型组(cisplatin,CDDP)。模型组腹腔注射顺铂(3.33 mg·kg^(-1)),隔天给药,持续2周,记录小鼠体重变化、存活率;检测Scr、BUN和β2-MG评价肾功能;HE、Masson和PAS染色法观察肾皮质病理改变。IL-6、IL-1β和IL-18等炎症因子检测顺铂导致的肾脏炎症反应。结果与Control组相比,CDDP组两种亚系小鼠Scr、BUN和β2-MG均明显升高;组织学结果显示肾小管损伤,胶原纤维化和糖原沉积均增加;IL-6、IL-1β和IL-18炎症因子含量和肾皮质蛋白表达均明显升高。C57BL/6N与C57BL/6J系小鼠比较,C57BL/6N系小鼠肾功能指标Scr和BUN均值明显偏高(P<0.01),组织学评分各病理损伤较C57BL/6J亚系小鼠明显偏高,反映纤维化的Masson染色差异具有统计学意义(P<0.01);IL-6、IL-1β和IL-18均值明显偏高,但差异无统计学意义。结论C57BL/6 J和N亚型小鼠均可使用顺铂诱导成功肾损伤模型,相比于C57BL/6J小鼠,C57BL/6N亚系小鼠在肾功能、组织学以及炎症因子等方面损伤明显,提示C57BL/6N亚系小鼠更适于作为药物或者其他肾功能损伤模型的建立。

关键词：顺铂亚急性肾损伤 C57BL/6亚系炎症因子 IL-6 IL-1β IL-18

牡荆素调控Epac1/Rap1通路介导H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤的保护作用机制

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中国临床药理学与治疗学 2024年第10期 1091-1099页

作者：甘琴王鑫杨换花董六一合肥职业技术学院基础医学教研室安徽医科大学基础医学院药理学教研室

目的：研究Epac/Rap1信号通路在H9c2细胞缺氧复氧损伤中的作用，并探明牡荆素（vitexin,VT）调控Epac/Rap1信号通路保护心肌细胞缺氧复氧损伤的作用机制。方法：采用氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation,OGD）构建H9c2心肌细胞缺氧复... 详细信息

目的：研究Epac/Rap1信号通路在H9c2细胞缺氧复氧损伤中的作用，并探明牡荆素（vitexin,VT）调控Epac/Rap1信号通路保护心肌细胞缺氧复氧损伤的作用机制。方法：采用氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation,OGD）构建H9c2心肌细胞缺氧复氧损伤模型。实验随机分为7组：正常对照组、OGD组、OGD+VT组、OGD+Epac1激动剂（8-CPT）+VT组、OGD+Epac1抑制剂（ESI-09）+VT组、OGD+8-CPT+VT+PKA抑制剂（H-89）组、OGD+ESI-09+VT+H-89组。MTT检测细胞活力；LDH检测细胞损伤；Western blot检测H9c2细胞中Epac1及其下游Rap1-GTP、CaMK II和ERK蛋白的表达量；免疫荧光检测H9c2心肌细胞中Epac1和Rap1蛋白的表达；PCR实时荧光定量检测H9c2心肌细胞中Rap1和Epac1的m RNA表达；钙离子荧光探针（Fluo-3 AM）检测细胞内[Ca2+]i含量；Co-IP检测细胞中Epac1与Rap1的相互作用。结果：与正常对照组相比，OGD组H9c2心肌细胞在缺氧5 h复氧1 h后，LDH释放量显著升高，心肌细胞细胞活力显著降低，Epac1蛋白表达显著升高，Rap1活化，Rap1-GTP上调。VT(10μmol/L)可显著抑制OGD后H9c2心肌细胞Epac1的激活，继而抑制其下游Rap1活性形式Rap1-GTP的表达，另外CaMK II蛋白表达下调，但ERK磷酸化增加，同时减轻心肌细胞内钙超载；8-CPT可抵消VT的作用，ESI-09与VT联合处理后具有协同作用；H-89对心肌细胞Epac1及其下游相关蛋白表达无影响。结论：缺氧复氧可介导心肌细胞Epac1/Rap1信号通路激活，VT通过抑制Epac1/Rap1信号通路，下调CaMK Ⅱ蛋白表达，促进ERK磷酸化，对心肌细胞缺氧复氧损伤起保护作用。

关键词：牡荆素 Epac1 Rap1 缺氧复氧损伤

曲古抑菌素A通过靶向HDAC4改善老龄自发性高血压大鼠心肌缺血模型的作用机制

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中国老年学杂志 2024年第19期 4810-4815页

作者：郭云辉张楠楠刘鑫姜广坤王璐刘明贵州中医药大学基础医学院药理学教研室

目的探讨曲古抑菌素(TS)A通过靶向组蛋白去乙酰化酶(HDAC)4改善老龄自发性高血压(SHR)大鼠心肌缺血模型的作用机制。方法将SHR大鼠随机分为假手术组、模型组、TSA组和TSA+HDAC4组，每组10只，正常WKY大鼠10只为空白组。除空白组和假... 详细信息

目的探讨曲古抑菌素(TS)A通过靶向组蛋白去乙酰化酶(HDAC)4改善老龄自发性高血压(SHR)大鼠心肌缺血模型的作用机制。方法将SHR大鼠随机分为假手术组、模型组、TSA组和TSA+HDAC4组，每组10只，正常WKY大鼠10只为空白组。除空白组和假手术组外，采用冠状动脉结扎法建立老龄SHR大鼠心肌缺血模型，TSA组于造模前腹腔注射TSA,TSA+HDAC4组腹腔注射TSA+尾静脉注射慢病毒进行HDAC4过表达。采用超声心动图测定各组大鼠左心室短轴缩短率(LVFS)、射血分数(EF)、左室舒张末压(LVEDP)、每搏输出量(SV)、左心室质量指数(LVMI)及舒张期和收缩期左室后壁厚度(LVPWTd、LVPWTs);脱氧核苷酸末端转移酶介导的dUTP缺口末端标记(TUNEL)染色检测大鼠心肌细胞凋亡率；免疫组化法检测心肌组织B细胞淋巴瘤(Bcl)-2相关X蛋白(Bax)、Bcl-2、自噬相关蛋白(Atg)5和Atg7表达；免疫荧光法检测心肌组织活性氧(ROS)表达；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测心肌组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平；实时荧光定量-聚合酶链反应(qRT-PCR)法检测心肌组织HDAC4、白细胞介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6、心房钠尿肽(ANP)和Ⅰ型血管紧张素Ⅱ受体(AT1-R)基因表达；Western印迹检测心肌组织HDAC4蛋白表达。结果与模型组相比，TSA组LVFS、EF、SV明显升高，LVEDP明显降低(P<0.05)。与模型组相比，TSA组心肌组织中HDAC4、TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA和ROS水平显著降低，SOD和GSH-PX水平显著升高(P<0.05);与TSA组比较，TSA+HDAC4组TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA和ROS水平显著升高，SOD和GSH-PX水平显著降低(P<0.05)。与模型组相比，TSA组LVPWT、LVMI、血压值及ANP和AT1-R水平显著降低(P<0.05);与TSA组比较，TSA+HDAC4组上述指标则显著升高(P<0.05)。与模型组相比，TSA组心肌组织中Bax、Atg5、Atg7表达水平及心肌细胞凋亡率显著降低，Bcl-2表达水平显著升高(P<0.05);与TSA组比较，TSA+HDAC4组Bax、Atg5、Atg7表达水平及心肌细胞凋亡率则显著升高，Bcl-2表达水平显著降低(均P<0.05)。结论 TSA能够有效改善老龄SHR大鼠心肌缺血模型的心肌组织形态和心功能指标，其作用机制可能与抑制HDAC4表达从而缓解心肌组织炎症反应和氧化应激、减轻心肌肥厚、抑制心肌细胞凋亡和自噬有关。

关键词：曲古抑菌素A 细胞凋亡细胞自噬心肌缺血自发性高血压组蛋白去乙酰化酶4

基于脂质组学分析揭示高原低氧对小鼠脾组织磷脂代谢的调控机制

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第9期40卷 1289-1299页

作者：王昕郭玉静王嘉阳汪晓筠胡英青海大学医学院基础医学部免疫学教研室西宁810016

脾是机体最大的淋巴器官,参与病原体清除和抗体产生的免疫反应过程,并参与代谢平衡调节。高原低氧环境可影响脾组织脂质代谢,但影响脂质代谢的关键机制仍不清楚。我们旨在使用脂质组学分析方法研究高原低氧对小鼠脾组织脂质代谢的影响。... 详细信息

脾是机体最大的淋巴器官,参与病原体清除和抗体产生的免疫反应过程,并参与代谢平衡调节。高原低氧环境可影响脾组织脂质代谢,但影响脂质代谢的关键机制仍不清楚。我们旨在使用脂质组学分析方法研究高原低氧对小鼠脾组织脂质代谢的影响。将C57BL/6小鼠分别置于海拔4200 m(高原低氧组,HST组)和400 m(平原常氧组,PSC组),30 d取脾组织。使用超高效液相色谱-Orbitrap质谱系统进行脂质组学分析。30 d时在高原低氧环境下,小鼠脾指数降低,并出现白髓减少,生发中心扩大,边缘模糊,静脉充血等病理学改变。脂质组学分析结果显示,共鉴定到41种脂质亚类和2473种脂质分子,甘油三酯(triacylglycerides,TGs)和磷脂酰胆碱(phosphatidylcholines,PCs)为脂质分子鉴别到最多的2种。使用单变量和多变量分析,鉴定到44个差异脂质分子,它们主要集中于磷脂代谢。随后,对磷脂代谢途径中的关键酶进行RT-qPCR检测,发现其mRNA表达量均有差异(P<0.05)。提示高原低氧环境主要影响小鼠脾组织磷脂代谢,并通过减少PC和磷脂酸(phosphatidic acid,PA)含量,促进其转化为磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine,PE)和心磷脂(cardiolipin,CL)并通过CDP-乙醇胺(CDP-Ethanolamine,CDP-Etn)途径促进PE生成。该研究为高原低氧环境下脾组织中磷脂代谢异常提供新的实验依据。

关键词：低氧脾脂质组学磷脂酰乙醇胺心磷脂

硫代乙酰胺诱导的小鼠肝内胆管癌模型特点研究

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中国药理学通报 2024年第5期40卷 992-998页

作者：张玉梅琼沈玉先安徽医科大学基础医学院药理学教研室生物药物研究所安徽合肥230032

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对... 详细信息

目的建立硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)诱导的小鼠肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)模型并探讨该模型的特点及形成机制,为ICC的病理机制和治疗药物的研究提供实验基础。方法C57BL/6J小鼠分为正常对照组和TAA组,正常对照组小鼠饮用灭菌水,模型组小鼠饮用600 mg·L^(-1)的TAA溶液,连续饮用32周。眼球取血,检测血清中ALT、AST、DBIL和TBIL的水平;观察两组小鼠肝脏形态;HE、天狼猩红、Masson和普鲁士蓝染色观察肝脏组织病理改变;免疫组化检测CK7、CK19、Ki67、CD68、TNF-α和α-SMA的表达水平;RT-qPCR和Western blot检测ICC相关标志物mRNA和蛋白的水平;免疫荧光双标记检测肝脏组织中HNF4α+CK19+双阳性细胞。结果与正常对照组比较,TAA组小鼠肝脏表面呈细颗粒状、质硬,肝内呈肿块性病变;病理检查结果显示,肝组织有炎症细胞浸润,肿瘤细胞排列成管状,肝组织有明显的纤维化;血清中ALT、AST、DBIL和TBIL水平升高;肝脏组织中ICC标志物CK7、CK19及细胞增殖标志物Ki67表达上调;免疫细胞标志分子CD68和TNF-α表达增多,肝星状细胞活化标志物α-SMA的阳性染色增多;肝组织中出现HNF4α+CK19+双表型细胞。结论TAA可用于诱导小鼠ICC模型,该模型具有炎症免疫细胞浸润、纤维化及ICC分子标志物增高等特点,这与人类的ICC非常相似,可用于评价内源性分子和外源性药物对ICC作用的研究。

关键词：硫代乙酰胺肝内胆管癌小鼠模型肝纤维化炎症

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